乳腺癌辅助化疗方案的思考.ppt

对乳腺癌辅助化疗方案的思考 问题1 CMF是否已过时 CEF和CMF的比较 MA 5研究 NCICCTGMA 5研究 研究人群 n 710 随机化 C75mg m2口服第1 14天E60mg m2静注第1 8天每4周 6F500mg m2静注第1 8天 C100mg m2口服第1 14天M40mg m2静注第1 8天每4周 6F600mg m2静注第1 8天 预防性应用抗生素 Levine M N etal JClinOncol 23 5166 51702005 二组患者特征 Levine M N etal JClinOncol 23 5166 51702005 所有患者均为N 约40 的患者N 大于4个 Levine M N etal JClinOncol 23 5166 51702005 10年Relapse FreeSurvival HR 1 31 95 CI 1 06to1 61 stratifiedlog rank P 007 stratifiedWilcoxon P 005 Levine M N etal JClinOncol 23 5166 51702005 10年OverallSurvival HR 1 18 95 CI 0 94to1 49 stratifiedlog rank P 085 stratifiedWilcoxon P 047 DFS和OS的分层分析 Levine M N etal JClinOncol 23 5166 51702005 HER2 neu基因分析 HER2过表达患者的RFS和OS较差 KathleenI Pritchardetal NEnglJMed2006 354 2103 11 HER2 neu基因分析 对于HER2过表达患者 CEF组的RFS和OS显著优于CMF组 KathleenI Pritchardetal NEnglJMed2006 354 2103 11 HER2 neu基因分析 无HER2过表达患者 CEF组的RFS和OS与CMF组无显著差异 KathleenI Pritchardetal NEnglJMed2006 354 2103 11 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 86 212 1 06 201 1 22 202 1 42 200 1 56 201 1 81 200 1 97 185 FavoursCEF FavoursCMF P 0 0422 GunnarsdottirK etal forDBCG SABCS2006 TOP2A TOP2Ageneratio Differencein10 yearDFS TOP2A基因分析 AnthracyclineEfficacybyTOP2AgeneStatus CEFvs CMFinMA 5 Adjustedforage nodestatus ERstatus surgicalprocedure tumorsize HER2statusTestforinteraction p 0 09forDFS p 0 041forOS O Weiley etalforNCICASCO2006 血液学不良反应 CEFCMF3 4级血液学不良反应 n 351 n 359 嗜中性粒细胞减少94 1 60 4 发烧 中性白细胞减少 8 5 1 1 血小板减少症9 4 3 7 未使用集落刺激因子 Levine M N etal JClinOncol 23 5166 51702005 CEF组的血液学不良反应高于CMF组 非血液学不良反应 CEFCMF3 4级非血液学不良反应 n 351 n 359 恶心13 4 3 1 呕吐11 4 4 1 腹泻0 9 2 2 胃炎12 3 1 9 脱发42 2 6 7 未使用5 羟色胺拮抗剂 Levine M N etal JClinOncol 23 5166 51702005 CEF组的非血液学不良反应高于CMF组 迟发性不良反应 CEF 120CMF迟发性不良反应 n 351 n 359 CHF4 1 1 1 0 3 AML4 1 1 1 0 3 ALL1 0 3 0 0 Levine M N etal JClinOncol 23 5166 51702005 CEF组的心脏不良反应和继发性肿瘤高于CMF组 EC和CMF的比较 比利时研究 比利时的III期临床研究 研究人群 n 777 E100mg m2静注第1天每3周 8C830mg m2静注第1天 C100mg m2口服第1 14天M40mg m2静注第1 8天每4周 6F600mg m2静注第1 8天 MartineJPiccart etal JournalofClinicalOncology Vol19 No12 June15 2001 pp3103 3110 E60mg m2静注第1天每3周 8C500mg m2静注第1天 三组患者特征 MartineJPiccart etal JournalofClinicalOncology Vol19 No12 June15 2001 pp3103 3110 所有患者均为N 约40 的患者N 大于4个 患者完成治疗情况 大部分患者完成预定疗程数 高剂量EC组完成全部8个疗程的人数略少于低剂量EC组 MartineJPiccart etal JournalofClinicalOncology Vol19 No12 June15 2001 pp3103 3110 研究结果 中位随访4年的EFS和OS 高剂量EC组的EFS和OS与CMF组没有显著差异 MartineJPiccart etal JournalofClinicalOncology Vol19 No12 June15 2001 pp3103 3110 研究结果 中位随访4年的EFS和OS 高剂量EC组的EFS和OS显著优于低剂量EC组 证实了表柔比星的剂量效应关系 MartineJPiccart etal JournalofClinicalOncology Vol19 No12 June15 2001 pp3103 3110 中位随访4年 不良反应 MartineJPiccart etal JournalofClinicalOncology Vol19 No12 June15 2001 pp3103 3110 EC组的呕吐 脱发和心脏不良反应高于CMF组 总结 对于HER2 TOP2A过表达患者 CEF显著优于CMF 而对于无HER2 TOP2A过表达患者 两者无显著差异 EC与CMF无显著差异 问题2 AC方案是否已淘汰 AC和AC T的比较 CALGB9344 10年随访结果 DanielF Hayes etal NEnglJMed2007 357 1496 506 对于HER2 的患者AC T的DFS和OS优于AC 而对于HER2阴性的患者两者没有显著性差异 CALGB9344 10年随访结果 DanielF Hayes etal NEnglJMed2007 357 1496 506 对于ER 的患者AC T的DFS和OS优于AC 而对于ER 的患者两者没有显著性差异 总结 对于HER2 患者 AC T显著优于AC 而对于HER2 患者 两者无显著性差异 对于ER 患者 AC T显著优于AC 而对于ER 患者 两者无显著性差异 问题3 密集方案是否优于常规方案 密集剂量AC T和常规AC T的比较 CALGB9741 密集剂量AC T 2周vs3周 DFSbyDoseDensity Q2vsQ3 11 30 2005 q2wk q3wk Disease freesurvival Q2n 988Events 230p 0 012Q3n 984Events 278 2周密集AC T方案的DFS优于常规3周AC T方案 OSbyDoseDensity Q2vsQ3 11 30 2005 q2wk q3wk Overallsurvival Q2n 988Events 168p 0 049Q3n 984Events 202 2周密集AC T方案的OS优于常规3周AC T方案 DFSbyERstatus dosedensity ExploratoryAnalysis 11 30 2005 Disease freesurvival ER q3wk ER q3wk ER q2wk ER q2wk ER Q2n 636Events 126ER Q2n 336Events 99ER Q3n 639Events 133ER Q3n 327Events 127 p 0 014 对于ER 患者 2周密集AC T方案的DFS与常规3周AC T方案无差异 OSbyERstatus dosedensity ExploratoryAnalysis 11 30 2005 ER q3wk ER q3wk ER q2wk Overallsurvival ER q2wk ER Q2n 636Events 81ER Q2n 336Events 83ER Q3n 639Events 92ER Q3n 327Events 105 p NS p 0 039 对于ER 患者 2周密集AC T方案的OS与常规3周AC T方案无差异 密集剂量ECvsCEF 密集剂量EC 随机化 C75mg m2口服第1 14天E60mg m2静注第1 8天每4周 6F500mg m2静注第1 8天 E120mg m2静注第1天每2周 6C830mg m2静注第1天 n 448 P Therasse etal JournalofClinicalOncology Vol21 No5 March1 2003 pp843 850 集落刺激因子支持 患者特征 95 的患者N 小于3个 患者完成治疗情况 大部分患者完成6个周期疗程 剂量密集EC组完成6个疗程的人数略多于CEF组 MartineJPiccart etal JournalofClinicalOncology Vol19 No12 June15 2001 pp3103 3110 研究结果 随访5年PFS 95 CI 26 to46 log rankP 0 68 研究结果 随访5年OS 95 CI 45 to58 log rankP 0 94 不良反应 密集剂量EC方案的恶心和呕吐高于CEF方案 密集剂量EC组在使用了集落刺激因子的情况下 粒细胞降低和粒细胞减少性发热少于CEF 但对血小板和血红蛋白的影响仍然高于CEF CEF 密集剂量EC T和常规AC T的比较 MA 21 MA21研究方案 分层 淋巴结阳性的个数 0 1 3 4 10 10 外科手术 局部VS全乳切除术 ER 阳性VS阴性 加抗生素预防 加集落刺激因子和EPO支持 ECF AC T EC T C 75mg m21 14天口服 E 60mg m21 8天静注 F 500mg m21 8天静注 E 120mg m2每2周静注 C 830mg m2每2周静注 序贯T 175mg m2每3周静注 A 60mg m2每3周静注 C 600mg m2每3周静注 序贯T 175mg m2每3周静注 每4周 结果 2000 12 2005 4 共有2104为患者入选中位随访30 4个月 三组患者特征 三组患者特征 约3 4的患者为N 结果 无复发生存率RFS CEF701451125EC T701441101AC T702405113 结果 不同方案RFS比较 不同方案RFS比较 测试类型风险率 95 可信区间 P值ER阳性病例EC T到CEF1 06 0 65 1 72 0 79AC T到CEF1 27 0 80 2 01 0 29AC T到EC T1 20 0 76 1 90 0 39ER阴性病例EC T到CEF0 78 0 50 1 20 0 23AC T到CEF1 67 1 15 2 42 0 007AC T到EC T2 15 1 44 3 21 0 0002 对于ER 患者 虽然CEF和密集剂量EC T略好 但无统计学差异 对于ER 患者 CEF和密集剂量EC T显著优于常规AC T 而CEF和密集剂量EC T没有显著性差异 无论激素受体状况如何 毒副反应 CEF和剂量密集EC T的发热性中性粒细胞较少高于常规AC T由于CEF组和剂量密集EC T组的表柔比星累积剂量都达到720mg m2 其心脏毒性要高于使用了较低阿霉素剂量 阿霉素累积剂量为240mg m2 的常规AC T方案 但是表柔比星仍然显示出较低的心脏毒性CEF和剂量密集EC T组的急性血栓高于常规AC T 毒副反应 类似的 由于CEF组和剂量密集EC T组的表柔比星累积剂量较高 其继发性白血病要高于使用了较低阿霉素剂量的常规AC T方案 含紫杉醇的方案都表现出较高的神经毒性 总结 对于ER 患者 密集剂量AC T优于常规剂量AC T 而对于ER 患者 密集剂量AC T和常规剂量AC T无显著差异 对于ER 患者 密集剂量EC T和常规CEF显著优于常规AC T 而对于ER 患者 三组无显著性差异 密集剂量EC与常规CEF无显著差异 密集剂量EC T与常规CEF无显著差异 问题4 联合还是序贯 密集剂量AC T 2周vs3周 DFSbySequentialvsConcurrentRx11 30 2005 Seq Con Disease freesurvival Conn 996Events 252p 0 65Seqn 976Events 256 OSbySequentialvsConcurrentRx11 30 2005 Seq Con Overallsurvival Conn 996Events 181p 0 496Seqn 976Events 189 表柔比星联合或序贯紫杉醇或多西紫杉醇治疗淋巴结阳性乳腺癌 III期临床研究 DeutschM Lambert FallsR DeschC ZhouK PerezE AbstractsNo 2103 SABCS 背景 比较表柔比星与紫杉类药物联合或序贯的疗效和安全性 方案设计 ET n 307 EC T n 309 由医生决定选择T 紫杉醇 或D 多西紫杉醇 E75mg m2T175mg m2orD75mg m23W E90mg m2C600mg m2序贯T175mg m2orD75mg m23W 治疗情况 共入组617例 ET组307例 EC T组309例ET组231例采用多西紫杉醇治疗 68例用紫杉醇治疗EC T组211例采用多西紫杉醇治疗 77例采用紫杉醇治疗中位随访时间30个月 研究结果 无病生存率DFS 无论使用紫杉醇还是多西紫杉醇 表柔比星和紫杉类联合和序贯方案的DFS无显著差异 研究结果 总生存率OS 无论使用紫杉醇还是多西紫杉醇 表柔比星和紫杉类联合和序贯方案的OS无显著差异 不良反应 联合方案的骨髓毒性要高于序贯方案 多西紫杉醇组的骨髓毒性要高于紫杉醇组 心脏毒性 在紫杉醇组有1例出现LVEF 45 2例的LVEF降低超过15 但在经过3个月随访后均恢复正常在多西紫杉醇组有2例LVEF 45 8例LVEF降低超过15 但在经过6 9个月随访后均恢复正常 似乎多西紫杉醇组的心脏毒性高于紫杉醇组 总结 联合和序贯方案的疗效无显著差异序贯方案的不良反应低于联合方案 问题5 蒽环 紫杉醇方案是否优于蒽环方案 AC和AC T的比较 CALGB9344 10年随访结果 DanielF Hayes etal NEnglJMed2007 357 1496 506 对于HER2 的患者AC T优于AC 而对于HER2 的患者两者没有显著性差异 CALGB9344 10年随访结果 DanielF Hayes etal NEnglJMed2007 357 1496 506 对于ER 的患者AC T优于AC 而对于ER 的患者两者没有显著性差异 Docetaxel75mg m2Doxorubicin50mg m2Cyclophosphamide500mg m2 5 FU500mg m2Doxorubicin50mg m2Cyclophosphamide500mg m2 R Every3weeksx6cycles BCIRG001 BCIRG001 TAC和FAC MiguelMartin etal NEnglJMed2005 352 2302 13 BCIRG001 TAC和FAC MiguelMartin etal NEnglJMed2005 352 2302 13 TAC方案对于N 1 3个和HER2 的患者显示出更好的疗效 对N 大于4个的患者 两者没有显著性差异 P 0 17 BCIRG001 不良反应 TAC的骨髓抑制要显著高于FAC PACS01 SURGERY R 6FEC100Fluorouracil500mg m d1Epirubicin100mg m d1Cyclophosphamide500mg m d16cyclesevery21days 3FEC100 3Docetaxel3cyclesofFEC100every21daysfollowedby3cyclesofDocetaxel100mg m d1every21days Radiotherapydeliveredwithin4weeksafterthelastchemotherapycycle Tamoxifen20mg dayfor5yearsprescribedinhormone receptorpositivepost menopausalwomenafterchemotherapy 对于N 大于4个的患者 FEC D与FEC无显著差异 对于年龄小于50岁的患者 FEC D与FEC无显著差异 MA 21结果 不同方案RFS比较 密集剂量EC T和CEF没有显著性差异 总结 对于HER2 患者 AC T优于AC 而对于HER2 患者 两者无显著差异 对于ER 的患者 AC T优于AC 而对于ER 患者 两者无显著差异 对于N 1 3个的患者 TAC优于FAC 而对于N 大于4个的患者 两者无显著差异 对于N 1 3个的患者 FEC D优于FEC 而对于N 大于4个的患者 两者无显著差异 密集剂量EC T与CEF没有显著差异 问题6 表柔比星的合适剂量 比利时的III期临床研究 研究人群 n 777 E100mg m2静注第1天每3周 8C830mg m2静注第1天 C100mg m2口服第1 14天M40mg m2静注第1 8天每4周 6F600mg m2静注第1 8天 MartineJPiccart etal JournalofClinicalOncology Vol19 No12 June15 2001 pp3103 3110 E60mg m2静注第1天每3周 8C500mg m2静注第1天 比利时研究 中位随访4年的EFS和OS 高剂量EC组的EFS和OS显著优于低剂量EC组 证实了表柔比星的剂量效应关系 MartineJPiccart etal JournalofClinicalOncology Vol19 No12 June15 2001 pp3103 3110 F500mg m2IVE50mg m2IV每3周x6疗程 C500mg m2IV F500mg m2IVE100mg m2IV每3周x6疗程 C500mg m2IV FASG05研究 禁止预防性使用集落刺激因子和抗生素 研究人群 n 565 随机化 2 JacquesBonneterre HenriRoch etal EpirubicinIncreasesLong TermSurvivalinAdjuvantChemotherapyofPatientsWithPoor Prognosis Node Positive EarlyBreastCancer 10 YearFollow UpResultsoftheFrenchAdjuvantStudyGroup05RandomizedTrial JClinOncol 2005Apr20 23 12 2686 93 2 JacquesBonneterre HenriRoch etal EpirubicinIncreasesLong TermSurvivalinAdjuvantChemotherapyofPatientsWithPoor Prognosis Node Positive EarlyBreastCancer 10 YearFollow UpResultsoftheFrenchAdjuvantStudyGroup05RandomizedTrial JClinOncol 2005Apr20 23 12 2686 93 FASG05研究 两组患者特征2 80 的患者N 大于4个 FASG05研究10年随访结果 2 JacquesBonneterre HenriRoch etal EpirubicinIncreasesLong TermSurvivalinAdjuvantChemotherapyofPatientsWithPoor Prognosis Node Positive EarlyBreastCancer 10 YearFollow UpResultsoftheFrenchAdjuvantStudyGroup05RandomizedTrial JClinOncol 2005Apr20 23 12 2686 93 FEC100的DFS显著优于FEC50 2 JacquesBonneterre HenriRoch etal EpirubicinIncreasesLong TermSurvivalinAdjuvantChemotherapyofPatientsWithPoor Prognosis Node Positive EarlyBreastCancer 10 YearFollow UpResultsoftheFrenchAdjuvantStudyGroup05RandomizedTrial JClinOncol 2005Apr20 23 12 2686 93 FASG05研究10年随访结果 FEC100的OS显著优于FEC50 FASG05研究 不良反应 血液学嗜中性白细胞减少症 25 211 1发热或感染3 40贫血0 80血小板减少症00非学液学脱发78 820 1恶心 呕吐 34 723 3胃炎3 80 禁止使用集落刺激因子或5 羟色胺拮抗剂 病人百分比 FEC 100FEC 503 4