白介素―22与特应性皮炎的研究进展[权威资料]

白介素 22 与特应性皮炎的研究进展 本文档格式为 WORD,感谢你的阅读。 【摘 要】特应性皮炎（ AD）是一种遗传和环境因素共同作用造成的慢性、瘙痒性、炎症性皮肤疾病。病因尚不清楚，研究发现 AD 患者皮肤中白介素 -22（ IL-22）水平明显增高。 IL-22 是一类由 Th17 和 Th22 细胞为主的免疫细胞分泌产生。 IL-22 与相关受体结合后能激活传导通路中的信号转导因子，通过与靶基因 DNA 结合区域相结合而实现相应的生物学效应，参与 AD 的发病。本文就 IL-22 及其相关细胞因子在AD 的发病机制及治疗中起的作用作一综述，并为其提供新的治疗策略。 【关键词】白介素 -22；特应性皮炎；细胞因子 0 引言 特应性皮炎（ AD）是一种遗传和环境因素共同作用造成的慢性、瘙痒性、炎症性皮肤疾病。 AD 的发病机制是多因素的，包括遗传、环境、免疫、皮肤屏障以及精神心理等因素。人类 IL-22 由 179 个氨基酸构成，属于 IL-10 家族。 IL-22 的作用具有组织选择性，上皮细胞是其公认的靶细胞，而在皮肤上皮中的作用主要体现在对角质形成细胞的作用，该作用具有两面性 。 IL-22 通过结合 IL-22 受体，激活信号转导和转录因子 3（ STAT3）途径，诱导上皮细胞产生炎症因子发挥效应。研究发现无论 AD 的急性或慢性皮损中均有 IL-22 升高，急性皮损中升高较显著 1。本文就 IL-22 的研究及其与AD 的关系展开综述。 1 IL-22 与其受体 IL-22 最早由 Dumoutier 等 2命名为 IL-10 相关的 T细胞衍生可诱导因子，由 IL-9 诱导小鼠 T 淋巴细胞瘤产生，其 22%的氨基酸序列与 IL10 同源。在人类体细胞中检测出该因子，因而命名为 IL-22。 IL-22 通 过由 IL-22R 和 IL-10R两条链组成的异源双体受体复合物发挥其作用。 IL-10R 也是IL-10、 IL-26、 IL-28 和 IL-29 等受体的亚基，广泛表达于淋巴细胞和其他组织。 IL-22R 主要表达在皮肤、消化道、呼吸道等上皮组织。特别是在角质形成细胞、胰腺高表达。 IL-22与其受体结合导致 Janus 激酶（ JAK）和 STAT 活化，尤其是要通过激活 STAT3 发挥作用 3。 IL-22 受体结合后可迅速诱导 Jakl、 Tyk2 活化，导致 STATl、 STAT3、 STAT5 的酪氨酸残基发生磷酸化。此外， IL-22 也可以 活化 MAPK 的 3 条主要通路： MEK-ERKRSK ， JNK/SAPK， p38 激酶途径。 2 IL-22 的细胞来源 IL-22 最初认为由 Th1 细胞分泌，随之 Th17 细胞的发现，认为 Th17 细胞是分泌 IL-22 的主要细胞 4。 Th17 细胞是一种 CD4+T 效应细胞，活化后产生 IL-17A、 IL-17F 和 IL-22。然而 Th17 细胞在人体内分泌 IL-17 和 IL-22 不能同时进行 5。最近发现了能够特异性表达 IL-22 的 Th22 细胞 6。Th22 细胞的表型为 CCR6+CCR4+CCRl0+， 其关键转录因子是芳香烃受体（ aryt hydrocarbonreceptor， AHR），主要分泌IL-22，而不产生 IFN- 、 IL-4 和 IL-17，因此独立于 Thl、Th2 和 Thl7 细胞亚群 6。 IL-6 和 TNF 可以诱导人初始 CD4+T细胞向 Th22 细胞的分化，而 INF- 、 TGF- 抑制 Th22 的分化。除此之外， CD8+ T 细胞、 T 细胞、 NKT 细胞和 LTi细胞在 IL-23 的作用下也能分泌 IL-227。 3 IL-22 与皮肤功能 IL-22 在皮肤中的作用具有两面性，主要体现在对角质形成细胞的作用，既可以是保护性的，也可以是有害性的。具体表现为： IL-22 诱导角质形成细胞产生调节防御机制的细胞因子、补体因子及趋化因子，并产生抗微生物肽，如 -防御素、 S100A7 和 S100A8 等，形成机体抵御微生物入侵的第一道化学屏障。 IL-22 应用于小鼠，增强皮肤 S100A9 及 MMPl 的表达，结果表明 IL-22 参与调节皮肤组织的固有免疫，防止皮肤感染。 其次 IL-22 影响角质形成细胞的转录并下调终末期角质形成细胞分化基因，使分化相关蛋白如外皮蛋白、热休克蛋白、中间丝相关蛋白等表达减少，抑制分化；上调组织修复相关基因的表达，提高上皮细胞增殖和迁移的能力8。 IL-22 促进角质形成细胞增殖，抑制分化，这种作用可在伤口愈合重塑及固有防御机制中发挥作用。但另一方面，在体内过度表达的 IL-22 可以诱导小鼠皮肤显著增生和炎症反应。因此在特应性皮炎和银屑病患者皮损中发现 IL-22 的水平显著升高 9， 10。 4 IL-22 在 AD 中的作用与机制 4.1 AD 患者的 IL-22 水平 Nograles 等 11首次证实 IL-22 在 AD 的发病中起着重要作用。他们发现慢性 AD 患者的皮损 IL-22 水平甚至要比银屑病患者的水平高。同时也发现血液中分泌 IL-22 的 CD4+T细胞和 CD8+T 细胞水平要比银屑病的病人要高。与银屑病不同， AD 的皮损区分泌 IL-22 的 CD4+T 细胞主要是 Th22 细胞，同时 IL-17 的水平要比银屑病低很多 12。此前也有报道发现在 AD 病人的急性期外周血和皮损区 Th17 细胞的水平是显著上升的 13。然而在慢性的 AD 病人皮损区却发现 Th22 和Tc22 细胞明显高于银屑病人。分泌 IL-22 的 CD8+T 细胞水平和特应性皮炎评分指数成正相关，这些 CD8+T 细胞主要是Tc22 细胞，此类细胞 不分泌 IFN- 、 IL-4 和 IL-1711。Szegedi 等 14发现在慢性 AD 患者的浸润 T 细胞主要是 Th22和 Tc22 细胞，而 Th17 细胞呈下降趋势。最新研究发现急性期的 AD 皮损区 IL-22 的水平显著升高 1。与皮损区高表达的 IL-22 水平一致， AD 患者的血清中 IL-22 的水平也比健康对照组的病人显著正高 15， 16。此外，血清中高水平的 IL-22 与反映 AD 严重程度的血清标记物 CCL17 成正相关 16。这些现象表明 IL-22 在 AD 中起着重要作用。 4.2 AD 患者中 Th22 细胞浸润 CCL17 是一类趋化因子，能特异性的结合到 Th2 细胞的CCR4 上，在 AD 皮损区大量聚集 Th2 细胞。 CCL27 是一类CCR10 的配体，在 AD 皮损区升高 10。 CCR4 和 CCR10 都表达在 Th22 细胞表明，所以 AD 皮损区高水平的 CCL17 和 CCL27能募集 Th22 细胞的浸润。朗格汉斯细胞（ LC）作为 T 细胞的抗原提呈细胞在 AD 的发病机理中起着关键性的作用 17。 LC能诱导 Th2 细胞、 Th22 和 Tc22 细胞的生成，因此在 AD 皮损区能看到大量的 LC 增殖 18。此外， LC 表面抗原 CD1a 在 AD皮损区上升 ，同时 CD1a 也是分泌 IL-22 的 Th22 细胞的常见表面抗原 19。这些现象也许可以解释 Th22 在 AD 皮损区增多的原因。 4.3 IL-22 与 AD 屏障功能 兜甲蛋白、丝聚合蛋白和内皮蛋白是人角质形成细胞分泌的一类构成屏障保护作用的蛋白。人角质形成细胞的体外实验表明在 IL-22 的作用下兜甲蛋白、丝聚合蛋白和内皮蛋白表达量下降 20。此外，丝聚合蛋白前体向成熟丝聚合蛋白转变需要一种诱导酶，然而 IL-22 可以抑制编码这种诱导酶基因的表达，从而抑制角质形成细胞的正常分化 20。AD 病人体 内 Th2 分泌细胞因子 IL-4 和 IL-13 与 Th22 分泌的IL-22 共同破坏表皮的屏障功能。有学者发现窄谱的紫外线 B（ NB-UVB）治疗慢性 AD，可以降低皮损区 IL-22 的水平，并恢复部分丝聚合蛋白量的表达 21。同时降低由 IL-22 诱导产生的抗菌肽：银屑素（ S100A7）和钙粒蛋白 A（ S100A8），进而改善临床症状和组织病理情况。此外，经过 NB-UVB 治疗后 IL-22 显著降低，同时 AD 病人的特应性皮炎评分指数也随之下降，这也进一步提示 IL-22 在 AD 发病机理的重要作用21。 5 IL-22 与 AD 治疗 细胞因子在炎症过程中起着重要作用，以细胞因子作为靶向逐渐成为一种治疗方向。 AD 作为 T 细胞介导的过敏性疾病，临床上缺乏特异性的治疗方案，细胞因子治疗成为一种新型的治疗手段。 Yasutomo 等 22证实 CP-690550 作为新型的 JAK 激酶抑制剂在大鼠 AD 模型上可以减轻慢性皮炎的表皮增生程度，降低皮损区 IFN- 、 TNF- 和 IL-22 的水平。也有临床实验表明 ILV-094 作为一种新型的 IL-22 的特异性中和抗体，在银屑病和风湿性关节炎的一期和二期临床试验中获得明显的疗效，现在也正应用于 AD 的一期临床试验。中和 IL-22 的患者能迅速控制疾病的进展，改善病人的症状，提高病人的生存质量 23。最新研究表明环孢素能够降低 IL-22 及其诱导的抗菌肽的水平，明显逆转 AD 患者的皮肤病理学表现 24。 IL-22 已经证实是 AD 的炎性诱导因子，但是 IL-22 的细胞因子治疗尚不能取代传统治疗，未来针对这方面的药物研究仍具有光明的前景。 6 结论 综上所述， IL-22 主要由 Th17 和 Th22 细胞为主的免疫细胞产生，与表达 IL-22 受体的角质形成细胞结合，在免疫细胞和角质形成细胞间起桥梁作 用， IL-22 诱导促炎因子基因的表达，抑制上皮细胞分化和促进角质形成细胞的迁移，在AD 的免疫发病机制中发挥重要作用。对于 IL-22 在 AD 治疗中作用的研究目前仍在不断深入，但由于受细胞因子机体复杂内环境及特有的网络效应的影响使得目前对 IL-22 治疗 AD的准确机制仍需进一步探索。 【参考文献】 1Gittler JK， Shemer A， Suarez-Farinas M， et al.Progressive activation of t（ h） 2/t（ h） 22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis J.The Journal of allergy and clinical immunology，2012， 130（ 6）： 1344-1354. 2Dumoutier L， Louahed J， Renauld JC.Cloning and characterization of il-10-related t cell-derived inducible factor （ il-tif）， a novel cytokine structurally related to il-10 and inducible by il-9 J.Journal of immunology， 2000， 164（ 4）： 1814-1819. 3Yang X， Zheng SG.Interleukin-22： A likely target for treatment of autoimmune diseases J.Autoimmunity reviews， 2014， 13（ 6）： 615-620. 4Zenewicz LA， Flavell RA. Recent advances in il-22 biology J. International immunology， 2011， 23（ 3）： 159-163. 5Rutz S， Ouyang W.Regulation of interleukin-10 and interleukin-22 expression in t helper cells J.Current opinion in immunology， 2011， 23（ 5）：605-612. 6Trifari S， Kaplan CD， Tran EH， et al. Identification of a human helper t cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from t（ h） -17， t（ h） 1 and t（ h） 2 cells J.Nature immunology， 2009， 10（ 8）： 864-871. 7Witte E， Witte K， Warszawska K， et al. Interleukin-22： A cytokine produced by t， nk and nkt cell subsets， with importance in the innate immune defense and tissue protection J.Cytokine growth factor reviews， 2010， 21（ 5）： 365-379. 8Sabat R， Ouyang W， Wolk K. Therapeutic opportunities of the il-22-il-22r1 system J. Nature reviews Drug discovery， 2014， 13（ 1）： 21-38. 9Hao JQ.Targeting interleukin-22 in psoriasis J.Inflammation， 2014， 37（ 1）： 94-99. 10Fujita H.The role of il-22 and th22 cells in human skin diseases J. Journal of dermatological science， 2013， 72（ 1）： 3-8. 11Nograles KE， Zaba LC， Shemer A， et al.Il-22-producing “t22” t cells account for upregulated il-22 in atopic dermatitis despite reduced il-17-producing th17 t cells J.The Journal of allergy and clinical immunology， 2009， 123（ 6）： 1244-1252 e1242. 12Guttman-Yassky E， Lowes MA， Fuentes-Duculan J， et al. Low expression of the il-23/th17 pathway in atopic dermatitis compared to psoriasis J.Journal of immunology， 2008， 181（ 10）： 7420-7427. 13Koga C， Kabashima K， Shiraishi N， et al. Possible pathogenic role of th17 cells for atopic dermatitis J.The Journal of investigative dermatology， 2008， 128（ 11）： 2625-2630. 14Szegedi K， Kremer AE， Kezic S， et al. Increased frequencies of il-31-producing t cells are found in chronic atopic dermatitis skin J. Experimental dermatology， 2012， 21（ 6）： 431-436. 15Kanda N， Watanabe S.Increased serum human beta-defensin-2 levels in atopic dermatitis： Relationship to il-22 and oncostatin m J. Immunobiology， 2012， 217（ 4）： 436-445. 16Hayashida S， Uchi H， Takeuchi S， et al. Significant correlation of serum il-22 levels with ccl17 levels in atopic dermatitis J.Journal of dermatological science， 2011， 61（ 1）： 78-79. 17Dubrac S， Schmuth M， Ebner S.Atopic dermatitis： The role of langerhans cells in disease pathogenesis J.Immunology and cell biology， 2010，88（ 4）： 400-409. 18Chorro L， Sarde A， Li M， et al. Langerhans cell （ lc） proliferation mediates neonatal development， homeostasis， and inflammation-associated expansion of the epidermal lc network J.The Journal of experimental medicine， 2009， 206（ 13）： 3089-3100. 19Fujita H， Shemer A， Suarez-Farinas M， et al.Lesional dendritic cells in patients with chronic atopic dermatitis and psoriasis exhibit parallel ability to activate t-cell subsets J.The Journal of allergy and clinical immunology， 2011， 128（ 3）： 574-582 e571-512. 20Gutowska-Owsiak D， Schaupp AL， Salimi M， et al.Interleukin-22 downregulates filaggrin expression and affects expression of profilaggrin processing enzymes J.The British journal of dermatology， 2011， 165（ 3）： 492-498. 21Tintle S， Shemer A， Suarez-Farinas M， et al. Reversal of atopic dermatitis with narrow-band uvb phototherapy and biomarkers for therapeutic response J.The Journal of allergy and clinical immunology， 2011， 128（ 3）： 583-593 e581-584. 22Fujii Y， Sengoku T.Effects of the janus kinase inhibitor cp-690550 （ tofacitinib） in a rat m