（化学工程专业论文）魔芋葡甘聚糖黄原胶共混多糖作为释药载体的研究.pdf

摘要 本文以魔芋葡甘聚糖( k g m ) 黄原胶( x g ) 共混多糖作为释药载体，以西咪替丁为 模型药物，制备了共混多糖凝胶骨架片、包芯片与共混多糖膜，并进行了体外药物 释放研究；利用粘度计、傅立叶红外光谱、圆二色谱、x 射线衍射、x 射线小角散 射、原子力显微镜等对于共混多糖的结构与相互作用机制进行了分析；建立了共混 膜酶解过程模式图与关联米氏方程的药物释放模型。实验结果如下： 本文制备了以k g m 与x g 的共混多糖作为释药载体的亲水性凝胶骨架片，对 片剂的制备条件与体外释药的研究表明，在共混多糖中k g m 与x g 的比例不同， 在片剂的制各过程中对于混合及制粒效果的影响不同，并且在体外释药过程中亲水 性凝胶骨架片的药物释放能力也不同。k g m 与x g 比例为3 ：7 的共混多糖作为凝胶 骨架片的药物释放载体，缓释效果相对较好，亲水性凝胶骨架片药物释放符合零级 释放的要求。 以k g m 与x g 的共混多糖作为包衣材料的结肠定位压制包芯片进行的体外释 药考察表明，k g m 可以被大鼠盲肠内的细菌产生的酶所降解，并且其降解能力与 0 2 2 0 u m l o 的p 甘露聚糖酶溶液降解k g m 的能力相近。对以k g m 与x g 的共混 多糖作为包衣材料的结肠定位压制包芯片进行的体外释药考察表明，由于强烈的协 同作用，共混多糖在一定程度上提高了凝胶的强度，抗水性等，并保持了k g m 的 酶响应性特点；其中使用0 4 0 9 包衣的k g m 7 0 体系，在体外释放实验的前5 h 内药 物泄漏低于6 ，药物溶出实验进行2 4 h 时药物释放可以达到5 0 以上，是一种比 较理想的结肠定位剂型设计，可以达到结肠定位给药的要求。使用不同的药物释放 方程对实验数据进行拟合，结果表明药物的释放主要是以溶蚀方式进行的。 本文制备了多糖共混膜，考察了不同比例的多糖共混膜的溶胀行为；并且采用 自制装置与药典标准的溶出仪配合，考察了在不同浓度酶降解条件下的药物通过多 糖共混膜的扩散行为。实验结果表明，多糖共混膜在一定离子强度下的中性溶液中 溶胀度较小，而在去离子水以及p h 较低的溶液中溶胀度较高；不同组成的多糖共 混膜，其对药物释放的影响不同，释放介质中酶的加入会对体系中药物释放起到加 速的作用，并且酶的浓度越高，加速作用越大；在释放体系中，膜中k g m 含量不 同，膜对酶的响应性也不同，k g m 含量较高的体系，其对于酶的响应性越好。 利用粘度计、傅立叶红外光谱、圆二色谱、x 射线衍射、x 射线小角散射、原 子力显微镜等对于共混多糖的结构与相互作用机制进行了考察与分析。利用粘度计 对多糖之间协同作用进行了考察，粘度测试结果表明，在k g m ：x g = 3 ：7 时，k g m 与x g 分子间的相互作用较强，两者分子间形成的物理交联点较多，从而此时共混 多糖表现出较差的流动性和较高的粘度；此外，各种比例共混多糖溶液都显示出假 塑性流体的性质；f t - i r 实验结果表明，在共混多糖中，k g m 分子与x g 分子之间 以氢键发生相互作用；圆二色谱图说明由于k g m 与x g 之间存在强烈的相互作用， 共混多糖分子链呈现一种有序的结构状态；使用x 射线衍射和小角x 射线散射考察 了k g m 、x g 与共混多糖的聚集态结构，结果表明，k g m 为无定形结构，x g 结 构中有少量结晶结构存在，且这部分x g 有序结构主要参与了与k g m 的相互作用 区域的形成；通过原子力显微镜对共混多糖的观察说明，共混多糖以一定的规律形 成了三维网络结构；根据实验结果建立了两种多糖在分子间相互作用的模式图，即： 相互作用网络主要通过x g 进行联结，k g m 与x g 相互作用在网格点上，同时网格 间有部分游离的k g m 与x g 。 研究了在酶解条件下药物通过多糖共混膜的释放行为，建立了在酶解条件下多 糖共混膜的释药模式图；结合生物酶解过程的米氏方程，建立了基于生物酶解k g m 为零级过程的药物释放动力学模型；通过与分子链剪切为一级过程的动力学方程比 较，本文建立的模型实验数据拟合相关系数相对较高，且模型中各参数的物理意义 明确，与酶解过程特性参数的关联性很好，这对于酶解过程中药物释放行为的研究 具有重要的指导意义。 关键词：魔芋葡甘聚糖( k g m ) ；黄原胶( x g ) ；共混多糖；协同作用；药物控制 释放；结肠定位：药物释放模型； a b s t r a c t k o n j a cg l u c o m a n n a n ( k g m ) ，a w a t e r - s o l u b l ea n dh i g h m o l e c u l a rw e i g h tp o l y s a c c h a r i d e t h a ti st h em a i nc o n t e n to fa m o r p h o p h a l l u sk o n j a cp l a n t x a n t h a ng u m ( x g ) i sk n o w nt o h a v eag r e a t e rd r u gr e l e a s er e t a r d i n gp r o p e r t ya n ds y n e r g i s t i c a l l ye n h a n c e sg e lp r o p e r t i e s a st h es t r o n gs y n e r g i s t i ci n t e r a c t i o nb e t w e e nk g ma n dx g ，t h em i x t u r eo fk g ma n d x gw a se m p l o y e di ne x t e n d - r e l e a s em a t r i xt a b l e t sa n dc o m p r e s s i o nc o a t e dc o l o nd r u g d e l i v e r yt a b l e t s c i m e t i d i n ew a su s e da sm o d e ld r u gi nt h es t u d i e s t h ed r u gr e l e a s e b e h a v i o ro ft a b l e t sw a si n v e s t i g a t e di nd i s s o l u t i o ns t u d i e s f i l m so fp o l y s a c c h a r i d e s m i x t u r ew e r em a d ea n dt h es w o l l e na b i l i t i e so ft h e mw e r ei n v e s t i g a t e d t h ed i f f u s i o n b e h a v i o ro fd r u gr e l e a s ef r o mt h ef i l m sw a ss t u d i e di nt h ed i s s o l u t i o nc o n d i t i o n so f d i f f e r e n te n z y m ec o n c e n t r a t i o n t h es t r u c t u r e sa n dp e r f o r m a n c e so fk g m ，x ga n dt h e m i x t u r eo ft h e mw e r ei n v e s t i g a t e db yv i s c o s i t ym e t e r , s t a t i cl a s e rl i g h ts c a t t e r i n g ( s l s ) ， f o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e d s p e c t r o s c o p y ( f t - i r ) ，c i r c u l a rd i c h r o i s m ( c d ) ，x - r a y d i f f r a c t i o n ( x r d ) a n ds m a l l - a n g l ex r a ys c a t t e r ( s a x s ) t h ed r u gr e l e a s ek i n e t i c s m o d e lt h a tr e l a t e de n z y m a t i cd e g r a d a t i o np r o c e s sa n dd r u gr e l e a s ep r o f i l e sw a sf o u n d e d t h ep r e p a r a t i o np r o c e s sa n dt h ed r u gr e l e a s eb e h a v i o ro ft h em a t r i xt a b l e t sw e r e r e s e a r c h e d i tc o u l db ef o u n dt h a td i f f e r e n tr a t i o no fk g ma n dx gm a yl e a dd i f f e r e n t e f f e c tt ot a b l e tp r e p a r a t i o na n dd r u gr e l e a s ep r o f i l e i tw a ss h o w nt h a tt h es y n e r g i s t i c i n t e r a c t i o nb e t w e e nk g ma n dx gw o u l dt a k ee f f e c to nt h ed r u gd i f f u s i o nt h a tc o u l d r e t a r dd r u gr e l e a s ef r o mt a b l e t se f f e c t i v e l y t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t sd e m o n s t r a t e dt h a t t h ep o l y s a c c h a r i d e sm i x t u r eo fk g ma n dx gh a dag o o dp o t e n t i a la p p l i c a t i o nf o r c o n t r o l l e dd r u gd e l i v e r ys y s t e m c o l o n - s p e c i f i cc o m p r e s s i o nc o a t e dt a b l e t sw e r ep r e p a r e dw i t hp o l y s a c c h a r i d e sm i x t u r e s a sc o a t 0 2 2 0 u m l 1i b - m a n n a n a s es o l u t i o ni nm i m i cc o l o nm e d i aw a sd e t e r m i n e db y c o m p a r i n gt h eh y d r o l y t i ca b i l i t yo fm i m i cc o l o ns o l u t i o nw i t ht h a to f4 w vr a tc e c a l c o n t e n tm e d i a i tw a ss h o w nt h a tt h es y n e r g i s t i ci n t e r a c t i o nb e t w e e nk g ma n dx ga n d t h eh y d r o l y s i so fc o a tm a t e r i a lb yi b - m a n n a n a s e t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t sd e m o n s t r a t e d t h a tt h ep o l y s a c c h a r i d e sm i x t u r eo fk g ma n dx ga sc o m p r e s s i o nc o a th a dag o o d p o t e n t i a la p p l i c a t i o nf o rc o l o nd r u gd e l i v e r ys y s t e m 。 i tw a sf o u n dt h a tt h ed i f f e r e n td i f f u s i o np r o f i l e so fd r u gw e r ei n d u c t e db yd i f f e r e n t p r o p o r t i o no fk g ma n dx gi nt h ep o l y s a c c l ：1 a l r i d e sm i x t u r ef i l m s t h er e s u l t ss h o w nt h a t t h ee n z y m ei nt h ed i s s o l u t i o nm e d i al e da c c e l e r a t ea c t i o nt od r u gr e l e a s e t h ev i s c o s i t yo ft h ep o l y s a c c h a r i d e sm i x t u r es o l u t i o n sw e r em e a s u r e du n d e rd i f f e r e n t s h e a rr a t e s t h em o l e c u l a rw e i g h t so ft h ep o l y s a c c h a r i d e sw e r em e a s u r e db ys t a t i cl a s e r l i g h ts c a t t e r i n g t h es y n e r g i s t i ci n t e r a c t i o n sb e t w e e np o l y s a c c h a r i d e sw e r eo b s e r v e db y f o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ( f t - i r ) a n dc i r c u l a rd i c h r o i s m ( c d ) x r a y d i f f r a c t i o n ( x r d ) a n ds m a l l a n g l ex r a ys c a t t e r ( s a x s ) w e r eu t i l i z e dt oc h a r a c t e r i z et h e s t r u c t u r e so ft h ep o l y s a c c h a r i d e sa n dt h em i x t u r e s m o r p h o l o g i e so ft h e mw e r es c a n n e d b ya t o m i cf o r c em i c r o s c o p y ( a f m ) a n dt h ei m a g eo ft h ep o l y s a c c h a r i d e ss h o w nt h a t t h r e e d i m e n s i o nn e t w o r k sw e r ef o r m e di nt h em i x t u r e sw i t hs o m ec e r t a i nr u l e s a c c o r d i n gt h ed r u gr e l e a s eb e h a v i o rf r o mf i l m so fp o l y s a c c h a r i d e sm i x t u r e si nd i f f e r e n t e n z y m a t i ca c t i v i t ys o l u t i o n s t h ed r u gr e l e a s ek i n e t i c sm o d e lw a sf o u n d e db a s e do nt h e m i c h a e l i s m e n t e ne q u a t i o n t h em o d e ls h o w sag o o dc o r r e l a t i o nw i t ht h ee x p e r i m e n t a l r e s u l t s ，w h i c hc o u l dj u s t i f yc o n s i d e r i n gi tf o ro t h e rb i o d e g r a d a b l er e l e a s es y s t e m k e yw o r d s ：k o n j a cg l u c o m a n n a n ，x a n t h a ng u m ，p o l y s a c c h a r i d e sm i x t u r e s ， s y n e r g i s t i ci n t e r a c t i o n ，d r u gc o n t r o l l e dr e l e a s e ，c o l o n - s p e c i f i cd r u gd e l i v e r y , d r u g r e l e a s ek i n e t i c sm o d e l 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 虢纷崎南期： 学位论文版权使用授权书 年月专日 本学位论文作者完全了解苤鲞基鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权鑫洼盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名毙z 淬 签字日期：幻年，月牟日签字日期：加年，月上f 日 o ， 导师签名： 签字嗍习年月q 7 日 前言 前言 魔芋葡甘聚糖( k o n j a cg l u c o m a n n a n ，简称k g m ) ，是天南星科中魔芋 ( a m o r p h o p h a l l u sk o n j a c ) 块茎所富含的储备性多糖。魔芋是一种常见的天然产物，国 内外对它的研究历史非常悠久。我国是魔芋原产地之一，广大地区均有栽培，产量 以长江流域为多。研究表明，魔芋是一种能大量合成葡甘聚糖的植物，其含量占干 基的5 0 左右。作为一种可再生天然资源，魔芋葡甘聚糖来源充足，具有多种独特 的理化性质，在食品、医药、化工、纺织、石油钻探等工业中均有很好的应用价值。 黄原胶( x a n t h a ng u m ，简称x g ) ，又名汉生胶，是由野油菜黄单胞杆菌 ( x a n t h o m n a sc a m p e s t r i s ，n r r l b 1 4 5 9 ) 以碳水化合物为主要原料经发酵工程生产的 一种作用广泛的微生物胞外多糖。它具有独特的流变性，良好的水溶性、对热及酸 碱的稳定性、与多种盐类有很好的兼容性，作为增稠剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂， 可广泛应用于食品、石油、医药等2 0 多个行业，是目前世界上生产规模最大且用途 极为广泛的微生物多糖。 魔芋葡甘聚糖与黄原胶共混后，两者之间会产生强烈的协同作用，进而形成强 度很大的凝胶。由于这个独特的性质，两者共混产物可以具有魔芋葡甘聚糖的酶解 响应性，同时又具有两种多糖不具有的高强度和低溶胀的特性，因而可以大大地扩 展其应用领域。 口服缓、控释制剂及结肠定位制剂一直是药剂学领域研究的热点，多糖是一种 被广泛应用于其中的辅料。魔芋葡甘聚糖作为一种天然多糖，作为缓、控释制剂的 药物辅料具有很多合成材料不能比拟的优点，但由于魔芋葡甘聚糖在水中溶解性好， 溶胀倍数大，其抗水性和强度较差，在水中浸泡片刻即溶胀崩解，所以作为亲水性 凝胶骨架药物释放系统的载体，魔芋葡甘聚糖需要提高其自身的强度和抗水性，这 就需要对魔芋葡甘聚糖进行改性以及进行药剂上的改良。本文采用黄原胶等与魔芋 葡甘聚糖进行共混，使其更加适合作为亲水性凝胶骨架药物释放载体的要求。为此， 本文以魔芋葡甘聚糖黄原胶、魔芋葡甘聚糖羧甲基淀粉共混体系作为骨架片剂缓 控释材料，以水或淀粉浆作为粘合剂，以硬脂酸镁和滑石粉作为润滑剂和助流剂， 以西咪替丁为模型药物，湿法造粒制备骨架片剂，进行药物体外释放研究。 口服结肠定位给药系统( o r a lc o l o n s p e c i f i cd r u gd e l i v e r ys y s t e m ，o c d d s ) 在短短 的1 0 多年里已经发展形成了p h 依赖型、时滞依赖型、压力控制型、细菌触发响应 型等口服结肠定位释药系统。本文采用魔芋葡甘聚糖与黄原胶的共混多糖材料作为 结肠定位包芯片的触发材料，制备了结肠定位压制包芯片。细菌触发响应型结肠定 前言 位释药系统( b a c t e r i a l l yt r i g g e r e dc o l o n s p e c i f i cd r u gd e l i v e r ys y s t e m ，b c d d s ) 能避免 其它释药系统的不确定性，因为大量细菌集中分布在结肠，其产生的独特的多种酶， 可作为理想的定位释药的触发机制。魔芋葡甘聚糖作为一种天然多糖，同样具有其 他天然多糖的特点，可被结肠内的细菌产生的酶所降解，因此，可以作为结肠定位 给药系统的释药载体。但是单独使用魔芋葡甘聚糖存在遇水膨胀过快等缺点，会导 致药物的提前释放。本文利用魔芋葡甘聚糖与黄原胶的协同作用，将魔芋葡甘聚糖 与黄原胶的共混多糖作为结肠定位释药系统的酶响应载体，制备结肠定位包芯片， 并进行体外释药研究，并探讨其药物释放规律。 为了进一步研究酶降解下多糖对于药物释放的影响，本文制备多糖共混制备膜 材料。考察魔芋葡甘聚糖与黄原胶共混多糖膜对酶的响应性以及控制药物释放的性 能。由于药物从膜内降解与片剂缓释包衣的原理类似，所以，研究药物的过膜释放 对于材料在片剂包衣的应用有一定的指导意义。为此，本文使用自制装置，结合药 典方法，考察在酶降解条件下，药物通过多糖共混膜的药物释放行为，对其释放机 理进行研究。 在黄原胶与魔芋葡甘聚糖形成的共混多糖中，两种多糖以一定的相互作用混合： 在一起，从而具有了与单纯组分不同的结构与性质。为了更加深入的研究魔芋葡甘 聚糖与黄原胶之间的协同作用，本文将使用傅立叶红外光谱、圆二色谱、x 射线衍 射、x 射线小角散射、原子力显微镜等方法对于共混多糖的结构与性能进行考察。 为了进一步研究在酶解过程中药物通过生物可降解体系的释放行为规律，本文 将建立关联米氏方程的生物酶解药物释放模型，以期对同类体系的药物释放规律及 后续的研究工作进行总结和指导。 综上所述，本研究是对魔芋葡甘聚糖与黄原胶之间的协同作用及其应用进行的 系统研究。其研究结果对于研究多糖在药物制剂领域的应用、多糖间相互作用以及 指导生物降解型药物释放体系的释药行为都具有重要的意义。 第一章综述了口服缓、控释及结肠定位制剂的研究进展，多糖在缓、控释领域的 应用，以及魔芋葡甘聚糖、黄原胶的基本性质、应用及相关研究情况。 第二章进行了以魔芋葡甘聚糖和黄原胶共混多糖作为缓、控释载体的亲水性凝胶 骨架片的制备及药物释放研究。通过对其制备及药物释放过程的考察，表明共混 多糖作为缓、控释载体有一定的应用价值。 第三章研究了魔芋葡甘聚糖和黄原胶共混多糖作为包衣材料结肠定位包芯片的 制备及药物释放研究。通过研究在含p 甘露聚糖酶的模拟结肠液中的药物释放 行为，考察了药物释放的影响因素。实验结果表明。共混多糖仍然具有魔芋葡甘 聚糖的酶解响应性，是一种理想的结肠定位载体。 第四章研究了药物通过魔芋葡甘聚糖和黄原胶共混膜的药物释放行为。利用自制 2 前言 装置，考察了不同组成的多糖共混膜在不同酶活的释放介质中的药物释放行为。 第五章通过粘度法、静态光散射、傅立叶红外光谱、圆二色光谱、x 射线衍射和 小角x 射线散射等在不同尺度考察了共混多糖的协同作用；采用原子力显微镜 观察了共混多糖的微观结构。研究表明，在共混多糖中，魔芋葡甘聚糖分子与黄 原胶分子之间以氢键发生相互作用；主要以无定形结构为主；共混多糖按照一定 的规律形成了三维网络结构。 第六章研究了在酶解作用下药物通过生物可降解体系的释放行为规律，通过将酶 解过程的米氏方程与通过多糖共混膜的药物扩散相关联，建立了基于生物酶解过 程的药物释放动力学模型，并与文献模型进行了比较。 第七章归纳了本文结论并提出了进一步研究的设想。 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 口服药物缓、控释与结肠定位释药技术进展 1 1 1 口服缓释、控释制剂 缓释、控释制剂与普通制剂相比，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数 减少。由于设计要求，药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，可避 免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围( 治疗窗) 之内以维 持疗效。缓释、控释制剂也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或者牙用、 透皮或皮下、肌内注射及皮下植入，使药物缓慢释放吸收，避免门肝系统的“首过效 应”的制剂【i 】。由于缓释、控释制剂具有给药次数少、血药浓度波动小、胃肠道刺激 反应轻、疗效持久、安全等优点，七十年代以来取得很大突破，+ 上市的药物品种和 制剂类型逐渐增多。 根据中华人民共和国药典的定义，缓释制剂( s u s t a i n e dr e l e a s ep r e p a r a t i o n ，s r p ) 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较， 给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者 的顺应性的制剂。 控释制剂( c o n t r o lr e l e a s ep r e p a r a t i o n ，c r p ) ，又称控释给药系统( c o n t r o lr e l e a s e d r u gd e l i v e r ys y s t e m ，c r d d s ) 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒 速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率 比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性 的制剂【2 】。其中药物释放主要是一级速度过程。中华人民共和国药典规定，控释 制剂指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持有 效浓度范围的过程，一般来说药物在预定时间内以零级或接近零级速度释放。与其 相应的普通制剂相比，每2 4 h 用药次数应从3 4 次减少至1 2 次。 1 1 1 1 缓释、控释制剂的特点【3 】 一减少给药次数 对半衰期短而需要频繁给药的药物，可以减少其给药次数，提高病人的顺应性。 特别适合需要长期给药的慢性疾病患者，如心血管疾病、哮喘等患者。 二使血药浓度平稳 4 第一章文献综述 避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数窄的药物，根 据关系式t t l 2 1 n ( t i ) l n ( 2 ) ，其中t l 为治疗指数( t h e r a p e u t i ci n d e x ) ，t l 陀为药物的半 衰期，t 为给药间隔时间。若药物h 2 = 3 h ，t i = 2 ，用普通制剂要求每3 h 给药一次， 一天要服8 次才能避免血药浓度过高或过低，这显然是不现实的，若制成缓释或控 释制剂，每1 2 h 服1 次，也能保证药物的安全性与有效性。 三可减少用药的总剂量 减少总剂量而得到与普通制剂同样或更优的治疗效果，因此可用最小剂量达到 最大药效。 虽然缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合，如剂量很大( 大于 l g ) 、半衰期很短( 小于l h ) 、半衰期很长( 大于2 4 h ) 、不能在小肠下端有效吸收的药 物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。对于口服缓释制剂，一般要求在整个 消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素b 2 ，制成口服缓 释制剂的效果不佳。对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。 1 1 1 2 缓释、控释制剂的类型 缓释、控释制剂除可供口服外，还有注射和经皮等多种给药途径。缓释控制制 剂的类型有【4 】： ( 1 ) 骨架片。 ( 2 ) 包衣片。 ( 3 ) 缓释或控释颗粒( 或微囊) 压制片。 ( 4 ) 缓释或控释胶囊( 内含小丸、颗粒或小片) 。 ( 5 ) 渗透泵控释片。 ( 6 ) 透皮给药系统。 ( 7 ) 避孕给药系统、植入剂、眼用控释膜剂。 其中，口服给药是最自然、简单、方便和安全的给药方式，是治疗和预防疾病 过程中应用最广泛的给药途径之一。要使药物发挥其治疗作用，必须将药物输送到 体内作用部位，最常用的方法是将药物制成适合于口服给药的制剂( 如片剂、胶囊、 丸剂等) 。这种通过口服将药物输送到体内并释放药物的制剂在现代科技文献中统称 为口服释药系统( o r a ld r u gd e l i v e r ys y s t e m ) ，传统药剂学中则称为口服制剂。前者在 概念上不仅包括剂型，还包括制药技术。近年来，随着药用高分子材料的广泛应用 及给药系统( d r u gd e l i v e r ys y s t e m ，d d s ) 研究的深入，口服缓、控释制剂( o r a ls u s t a i n e d o rc o n t r o l l e dr e l e a s ed o s a g ef o r m s ) 日益增多。该类制剂与传统制剂相比，具有功效大， 选择性强和安全性好等特点。且由于其研究开发周期短，经济风险小，技术含量高， 利润丰厚而为制药工业界所看重，是目前应用和开发最活跃的系统。 第一章文献综述 1 1 1 3 缓释、控释的原理与方法 控释制剂类型很多，制备工艺复杂，控释原理各不相同，但组成通常包括以下 四部分： ( 1 ) 药物贮库部分是贮存药物的部位，贮存稳定形式的所需数量的药物，一般 库内药物量应大于释药总量，这些超过的药物作为化学位能，为药物向外释放提供 动力。 ( 2 ) 控释部分其作用是使药物以预定的恒速释放，如半渗透膜等。 ( 3 ) 能源部分供给药物能量，足以使药物分子从贮库中释放出来。 ( 4 ) 传递孔道药物分子通过孔道而释出，同时兼有控速作用。 药物采用疏水或脂质类载体材料，制成的固体分散体均具有缓释作用，此时， 载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，称为骨架型。 此外，缓释、控释制剂也可以是药物贮库型，即在膜内贮存药物，药物通过膜缓慢 释放。骨架型和药物贮库型的释放机制不相同。 缓释、控释制剂的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换等1 5 1 。 ( 一) 溶出原理 由于药物的释放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。 根据n o y e s w h i m e y 溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速率， 可使药物缓慢释放，达到长效作用的目的。 ( 二) 扩散原理 药物释放以扩散作用为主有以下几种情况： 水不溶性膜材包衣的制剂； 包衣膜中含有部分水溶性聚合物。 ( 三) 溶蚀与扩散、溶出结合 严格的讲，释药系统不可能只取决于溶出或者扩散，实际上，主要的释药机制 往往大大超过其它过程，以致可以归类于溶出控制型和扩散控制型。生物溶蚀型给 药系统的释药特性则很复杂。 ( 四) 渗透压原理 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂 更为优越。 ( 五) 离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团， 药物可结合于树脂上，当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将 药物游离释放出来。 6 第一章文献综述 1 1 1 4 缓、控释制剂的区别 国内外缓释、控释制剂名称不统一，有时也不严格区分，国内缓释制剂一般用 s u s t a i n e dr e l e a s ep r e p a r a t i o n ，控释制剂一般用c o n t r o l l e dr e l e a s ep r e p a r a t i o n ，国外常 用名有e x t e n d e dr e l e a s ep r e p a r a t i o n 、p r o l o n g e da & i o np r e p a r a t i o n 、r e p e a t - a c t i o n p r e p a r a t i o n 、r e t a r dp r e p a r a t i o n 、s u s t a i n e d r e l e a s ep r e p a r a t i o n 等。 为了区别s r p 和c r d d s ，通常将符合一级速率和h i g u c h i 方程释药的制剂定 义为缓释制剂，从维持长时间释药达到长效的角度来看，s r p 与c r d d s 有相同之 处，亦有不同之处，见表1 1 1 6 。 表1 1s r p 与c r d d s 的比较 t a b l el 1c o m p a r a t i o no fs r pa n dc r d d s s r pc r d d s 释药速率不稳定，释药过程服从一级速率或 h i g u c h i 方程 主要是延缓释放，不考虑使难溶药物释放加快 对血药浓度和有效持续时间要求不严，可谓普 通制剂到c r d d s 的过渡产品 延迟效应 包括的剂型广，多为溶( 蚀) 解和不溶解的骨架 制剂 释药速率恒定符合零级动力学方程，多符合 f i c k 定律 控制药物释放系统，包括使难溶药物释放加快， 如渗透泵片 严格控制血药浓度和有效持续时间，属精密给 药系统，即血药浓度受给药系统控制。而释药 虽然恒速，但释放量超过体内吸收，即血药浓 度受吸收过程控制者不属于c r d d s ，如有些 透皮吸收制剂，血药浓度受角质层控制 突破效应 多为膜控释和渗透压控释系统 1 1 i 5 口服缓释、控释制剂的研究进展 国外在2 0 世纪5 0 年代开始研制口服缓释、控释制剂，7 0 年代被医学界认可， 上市的药物品种逐渐增多。1 9 8 4 年，在英国药品市场上就有8 0 多种药物的口服缓 释制剂。目前国外上市的口服缓释、控释制剂药物品种共约2 0 0 余种，不同规格的 商品共计有4 0 0 种以上【7 j 。 口服缓释及控释制剂是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，由于开发 周期短、需要投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等越来越被 制药工业所看重。国内缓释、控释制剂也在不断增加，1 9 9 0 年版中华人民共和国 药典仅收录了茶碱等两种控释片，但2 0 0 0 年版以及近几年经国家食品药品管理局 批准的口服缓释及控释制剂已有3 0 多种。 第一章文献综述 目前，设计和制造口服缓、控释给药系统主要应用高分子材料，如乙基纤维素 ( e c ) 、羟丙甲基纤维素( h p m c ) 、聚丙烯酸树酯系列、生物粘附材料卡波姆( c a r b o p 0 1 ) 系列等【8 1 。脱乙酰壳聚糖和糖蛋白等也有应用，包合物控释的应用亦日益增多。其 释药机制有扩散、化学反应和溶剂或其它理化因素的激活。其中扩散控释系统包括 贮库型( 膜控) 和基质型( 骨架控释) 两种；化学控释系统包括生物降解和生物溶蚀系统 及药物从聚合物分子链上的化学清除；溶剂激活包括膨胀控释和渗透控释系统及磁 控作用等。 口服缓释、控释制剂由于服用方便，可减少用药次数、疗效持久，安全可靠而 备受人们的青睐。我国近年来在缓释、控释方面也发展迅速，开发和批准的缓、控 释制剂逐渐增多，但目前上市的品种还不多，已上市的品种竞争力不强。此外，随 着缓控释制剂开发的日益增多，同一药物的控释、缓释品种相互重复的现象也日益 突出。国产缓、控释辅料品种少，质量标准不严格，因此仍应借鉴国外先进技术， 加强该类制剂的研究工作，同时应加强有关辅料的研究与开发。 1 1 2 口服结肠定位释药系统 口服结肠定位释药系统( o c d d s ) 亦称为口服结肠迟释制剂( o r a lc o l o n d e l a y e d r e l e a s ep r e p a r a t i o n s ) ，是一种利用物理或化学手段使药物口服后在胃肠道上 端不释放药物而达到人体回盲部或结肠后开始释放药物的给药方法，该方法可使药 物在结肠发挥局部或全身治疗效果一j 。 1 1 2 1 结肠的解剖学及生理学特点 结肠由回盲瓣起止于直肠，介于盲肠与直肠之间，长约1 3 m 。根据位置，可将 结肠分为升结肠( 长15 - 2 0 c m ) 、横结肠( 长4 0 5 0 c m ) 、降结肠( 长2 5 3 0 c m ) 和乙状结肠 ( 长1 5 - 5 0 c m ) 1 四个部分1 1 0 1 。结肠有四个主要功能【1 1 】：a 为结肠内微生物提供了适宜 的环境；b 存贮代谢产物；c 以一定的时间排泄出代谢产物；d 吸收腔道内容物中 的水分，使产物代谢固化为粪便，并吸收和代谢k + 和碳酸氢盐。在正常的生理状态 下，结肠内的p h 值高于胃和小肠内的p h 值，且结肠各区段内的p h 值也略有不同。 有研究表明，回肠的末端p h 值最高为7 5 4 - 0 5 ，而进入结肠后p h 值降为6 4 士0 6 ， 到了中段结肠p h 值为6 6 + 0 8 ，末端结肠的p h 值达到7 0 + 0 7 t 1 2 j 。 结肠壁的组织结构由里及外由粘膜层、粘膜下层、肌层和外膜等四层组成。粘 膜层由上皮、固有层和粘膜肌层三层构成。粘膜上皮为单层柱状细胞，由粒状吸收 细胞、环状细胞和少量内分泌细胞构成。固有层为结缔组织，内含丰富的血管，淋 巴管和一些淋巴小结，此外还含有大量的胸腺。粘膜肌层为一薄层连续的平滑肌， 将粘膜固有层与粘膜下层分隔开。粘膜下层为疏松的结缔组织，其中有许多较粗的 第一章文献综述 血管和淋巴管。肌层由大量的平滑肌构成，分内环肌和外纵肌。外膜( 浆膜或纤维膜) 由疏松结缔组织及外表面的间皮构成，结缔组织内有丰富的血管、淋巴管和脂肪细 胞。 图1 1 人胃肠结构图 f i g u r e l - 1t h es t r u c t u r eo f t h eh u m a n s g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t 结肠的另一个显著特征是存在大量的菌群。人体胃肠道内存在大量不同类型和 含量的各种细菌。胃内细菌很少。多为格兰氏阳性菌和厌氧菌。近端小肠细菌类型 和数量与胃内相似。延小肠向回肠末端延伸，细苗数量不断增加，当通过回盲瓣即 达到结肠后，细菌数量急增，由l0 2 1 0 3c f u m l 急增至1 0 “- 1 0 1 2 c f u ，m l ，其中以厌 氧菌为主，约有3 0 0 4 0 0 种1 1 3 , 1 4 , 1 5 1 0 细菌可占固体总量的2 0 “r 3 0 ，具有重要功能 和代谢活力。其中无芽胞厌氧菌、杆菌占9 9 以上厌氧菌在人体内具有为宿主节 省能量的作用，即通过其发酵作用，使未消化的食物转化为短链脂肪酸，而被结肠 吸收利用。结肠细菌还可利用食物残渣合成维生素的功能，例如可台成维生素b 1 、 b ：、b 6 、b mk 、叶酸和泛酸等。这些细菌还能产生各种酶，例如：p 葡萄苷酸酶、 b 一葡萄昔酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶m 脱羟酶、胆周醇脱氢酶等致 癌物质。这些苗类中最常见的是酵母菌这种苗类的特点是其生长过程中需要碳水 化合物f 糖1 作为能源。因此它们能合成许多使碳水化合物发酵必须的酶。其中两类 最基本的酶是多糖酶和糖苷酶，多糖酶可将多糖的主链分解，使多糖变成低聚糖， 糖苷酶则将多糖的侧链水解，另外也将低聚糖的主链进一步分解。发酵是消化食物 过程中不可缺少的个生物过程，大肠内的发酵过程是由许多厌氧菌参与，经过一 系列复杂的生物降解，将碳水化合物和蛋白质分解。发酵后的产物是氢、短链脂肪 第一章文献综述 酸、醋酸、丙酸、丁酸和气体，如氢气、二氧化碳和甲烷等，使结肠近端p h 值降 低，抑制了蛋白水解酶的活性，较小肠处活性约低2 0 6 0 倍。至降结肠及直肠等处， 由于p h 值升高，蛋白水解酶的活性明显增强，故一般认为升结肠处为蛋白多肽类 药物的最佳给药部位。盲肠是大肠内产生发酵作用的主要场所，因此也是细菌活动 的主要场所。短链脂肪酸的吸收能刺激钠和水的吸收，丁酸可以对核酸的吸收起调 节作用，并有益于大肠粘膜的健康。结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物 质。但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其吸收功能，一些药物也可通过 被动扩散而吸收。在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴组织为口服大分 子药物特别是多肽蛋白类药物