钙磷调节对CKDMBD的作用福PPT课件.ppt

钙磷调节对CKD-MBD的作用,临床推广代表：龚成,费森尤斯卡比FreseniusKabiBusinessOverview,2019/12/15,1,CKD-MBD的定义,2005年KDIGO矿物质代谢及其骨病国际研讨会明确提出：,KidneyInternational(2009)76(Suppl113),S3-S8.,全球提高肾脏病预后组织(KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes,KDIGO),2,内容,CKD-MBD患者钙磷代谢异常发生机制和危害我国CKD-MBD患者钙磷代谢异常控制现状CKD-MBD患者钙磷代谢异常的处理措施福斯利诺（碳酸镧）在控制CKD-MBD患者钙磷代谢异常中的作用,3,维持钙磷平衡的器官胃肠道,在甲状旁腺激素（PTH）和活性维生素D作用下，胃肠道从食物中吸收钙磷肾脏对维生素D的活化促进了食物中钙和磷经肠道的吸收,4,MariebEN,HoehnK.HumanAnatomyandPhysiology,7thed.SanFrancisco:PearsonBenjaminCummings;2007.,4,维持钙磷平衡的器官骨,人体内大部分的钙和磷以磷酸钙的形式存储于骨组织。对于钙磷调节的作用在于帮助“缓冲”或者说维持血钙水平波动在很窄的范围。当血钙水平下降时，骨释放钙和磷进入血；而当血钙水平升高时，它又从血液吸收钙磷。,5,TortoraGJ,DerrindsonBH.PrinciplesofAnatomyandPhysiology,12thed.Asia:Wiley;JohnWiley2009.Chapter6.p175196.,5,维持钙磷平衡的器官-甲状旁腺,甲状旁腺激素（PTH）有三个靶器官，通过它们调节钙磷平衡,6,PTH的三个靶器官及其对各个靶器官的作用,在肾脏中，刺激钙重吸收并抑制磷重吸收刺激肾脏产生骨化三醇，后者增加肠道对钙磷的吸收刺激骨的重吸收并从骨中释放钙和磷,6,维持钙磷平衡的器官肾脏,肾脏能在信号（如PTH）变化时增加钙的重吸收入血。通过这一途径，应机体需要，尿排出的钙减少，而留在体内的钙增多肾脏也可以通过减少磷的重吸收入血而增加磷的排泄1,7,钙和磷呈负相关钙储存和磷排泄总相辅相成,MariebEN,HoehnK.HumanAnatomyandPhysiology,7thed.SanFrancisco:PearsonBenjaminCummings;2007.,肾脏在钙磷调节中的作用,7,肾脏也参与维生素D的活化,为使维生素D发挥效应，需要由胆钙化醇（皮肤内的一种无活性维生素）转化为活性形式（称为骨化三醇，维生素D3）。这一过程发生在肾脏，并在反馈环中通过释放PTH而启动。,8,MariebEN,HoehnK.HumanAnatomyandPhysiology,7thed.SanFrancisco:PearsonBenjaminCummings;2007.,维生素D的活化,8,体内钙磷代谢的平衡机制,9,促进骨中钙和磷释放入血,甲状旁腺激素(PTH),维生素D,血清中磷浓度升高或钙浓度降低,排出磷，重吸收钙,钙和磷经胃肠道吸收入血,钙磷沉积于骨,通过PTH和活性维生素D的相互作用使钙和磷处于动态平衡状态,1.GoodmanWG.MedClinNorthAm2005;89:631-647.2.LevineMA.EndocrDev2003;6:14-33.3.MoeS,etal.KidneyInt2006;69:1945-1953.,活化,抑制,促进,刺激PTH分泌,经肾调节,将维生素D转化成1，25-二羟维生素D3促进钙磷吸收,正常肾脏,9,体内钙磷代谢的失衡机制,10,促进骨中钙和磷释放入血,甲状旁腺激素(PTH),维生素D,血清磷浓度持续升高，钙浓度降低,排磷减少钙的重吸收减少,钙磷吸收减少,骨中钙和磷释放入血,1.GoodmanWG.MedClinNorthAm2005;89:631-647.2.LevineMA.EndocrDev2003;6:14-33.3.MoeS,etal.KidneyInt2006;69:1945-1953.,活化减少,抑制减少,无应答或应答减少,持续刺激PTH分泌,肾调节功能降低,1，25-二羟维生素D3生成减少,肾功能损伤,10,11,CKD-MBD临床危害,NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2003;42(suppl3):S1-S201.BlockGA,etal.JAmSocNephrol.2004;15:2208-2218.KestenbaumB,etal.EurJClinInvest.2007;37:607-622.GoodmanWG,etal.AmJKidneyDis.2004;43:572-579.MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.,钙、磷、PTH或维生素D代谢异常,生化异常,钙化,血管或其它软组织钙化,肾性骨营养不良,骨转化、矿化、骨容量、骨线性生长或骨强度异常,骨痛骨折甲状旁腺增生甲状旁腺切除,心血管事件增加住院率增加死亡率增加,预后,CKD患者钙磷代谢异常普遍存在,与CKD3期比较，aP0.01与CKD4期比较，bP0.01,姜鸿,徐志宏,张凌,等。慢性肾脏病35期透析前患者矿物质及骨代谢紊乱的调查分析.中国血液净化杂志,2012,11(7):360-364,研究设计：该研究比较155名CKD3-5期透析前患者的血钙、血磷、全段甲状旁腺素及碱性磷酸酶的水平，评估继发性甲状旁腺功能亢进症的发生率，并对各项指标进行相关性分析,ab,ab,a,a,ab,12,随着CKD的进展，钙磷代谢异常逐渐加重,*,*,*,*,*,*与肌酐清除率50-100ml/m组相比，P0.05*与肌酐清除率10-79ml/m组相比，P10mg/dl时，全因死亡和心血管死亡风险分别为1.16（P0.0001）和1.24（P0.05）,TentoriF,etal.AmJKidneyDis.2008;52(3):519-30.,15,高血磷导致死亡风险增高（DOPPSIII研究）,2008年DOPPS研究显示，血清磷水平在6.17.0mg/dl和7.0mg/dl时，患者死亡率分别升高5.3%（P=0.04）和4.3%（P=0.02），血清磷在1.161.61mmol/L（3.6-5.0mg/dl）时死亡风险最低,TentoriF,etal.AmJKidneyDis.2008;52(3):519-30.,16,17,血磷升高对CKD患者危害严重,血磷水平每升高1mg/dl，CDK患者死亡风险升高18%,17,PalmerSC,etal.JAMA.2011;305(11):1119-1127.,内容,CKD-MBD患者钙磷代谢异常发生机制和危害我国CKD-MBD患者钙磷代谢异常控制现状CKD-MBD患者钙磷代谢异常的处理措施福斯利诺（碳酸镧）在控制CKD-MBD患者钙磷代谢异常中的作用,18,我国CKD非透析患者钙、磷、PTH达标率低（单中心研究）,CKD非透析患者中，各项生化指标达标率*45%-61%。,取503例CKD3期以上的非透析（n=114）和透析患者（n=349），通过问卷的形式，结合实验室检查了解患者对矿物质和骨代谢紊乱的知晓率、治疗率和控制率,*K/DOQI指南推荐，血钙：CKD3-5D期：2.132.5mmolL(8.510mgd1)。(2)血磷：CKD35D期：0.81-1.45mmolL(2.5-4.5mgd1)。(3)PTH：CKD3-5期：适当的范围不明确；CKD5D期：正常上限的2-9倍范围。,非透析患者各项生化指标达标率（n=114）,颜佳毅,等。中华肾脏病杂志,2012,28(1):10-15,19,我国血透患者钙磷、PTH达标率低（单中心研究）,血透患者中，各项生化指标达标率为31%-63.7%，所有生化指标达标率*只有17.7。,该研究纳入113例进行血透的慢性肾衰患者，检测肾性骨病指标，并与美国肾脏病基金会慢性透析患者骨代谢和骨病控制指南(K/DOQI）进行比较，以观测其达标水平。,*K/DOQI指南推荐，CKD5期患者生化指标目标值为：血钙2.10-2.37mmol/l，血磷1.13-1.78mmol/l，钙磷乘积55mg2/dl2，iPTH150-300pg/ml,各项生化指标达标率（n=113）,鞠小妍,等。中国血液净化,2010,9(4):193-197,20,我国CKD患者钙磷达标率与国外差距大，需给予更多关注（多中心研究）,我国血透患者血钙、血磷和iPTH达标率显著低于国外（P值均5.5mg/dl）比例分别为57.4%和47.4%，需更多关注,Kongetal.BMCNephrology2012,13:116,*,*,*,*与DOPPS3和DOPPS4相比，P800pg/ml)，并且有顽固的高钙血症和(或)高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。,27,28,磷结合剂的分类,磷结合剂通过结合摄入到胃肠道中的磷，阻止磷吸收入血。常用的5大类磷结合剂包括：,28,29,含钙磷结合剂,29,常用含钙磷结合剂包括：碳酸钙、醋酸钙1含钙磷结合剂优缺点1-10：,1.Phosex1000mgTablets.SummaryofProductCharacteristics.VitalinePharmaceuticals;2.Calcichew500mgChewableTablets.SummaryofProductCharacteristics.Shire;3.SlatopolskyE,etal.NEnglJMed1986;315:157161;4.SchaeferK,etal.NephrolDialTransplant1991;6:170175;5.SperschneiderH,etal.NephrolDialTransplant1993;8:530534;6.Calcichew(Shire).BritishNationalFormulary58cited11Jan2010;7.Phosex.BritishNationalFormulary58cited11Jan2010;8.MallucheHH,etal.NephrolDialTransplant2004;19(Suppl.1):i913;9.ChertowGM,etal.KidneyInt2002;62:245252.10.HutchisonAJ,etal.NephronClinPract2005;100:c819;11.KDIGOCKD-MBDWorkgroup,KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130.,30,含铝磷结合剂,常用含铝磷结合剂包括：氢氧化铝、碳酸铝1含铝磷结合剂优缺点1-4：,30,1.BiswasCK,etal.BMJ1982;284:776778;2.SmithDR,etal.AmJHospPharm1978;35:5861;3.Alu-Cap(3M).BritishNationalFormulary58cited11Jan2010;4.SavicaV,etal.NephrolDialTransplant2006;21(8):2065-2068.,31,树脂类磷结合剂,31,常用树脂类磷结合剂包括：碳酸司维拉姆、盐酸司维拉姆1树脂类磷结合剂优缺点1-9：,1.ChertowGM,etal.KidneyInt2002;62:245252;2.BleyerAJ,etal.AmJKidneyDis1999;33:694701;3.ShaheenFA,etal.SaudiMedJ2004;25:785791;4.Renagel800mgfilmcoatedtablets.SummaryofProductCharacteristics.Genzyme;5.PloneMA,etal.ClinPharmacokinet2002;41:517523;6.EuropeanMedicinesAgency.CHMPAssessmentReportForRenvela2009:155;7.SlatopolskyEA,etal.KidneyInt1999;55:299307;8.QunibiWY,etal.KidneyInt2004;65:19141926;9.Renagel(Genzyme).BritishNationalFormulary58cited11Jan2010.,32,选择最接近理想的磷结合剂,理想的磷结合剂应具备以下特点：磷结合效力高（使用剂量低）降磷速度快系统吸收率低（最好不吸收）无毒性；易服用（保持依从性）价格合理,HutchisonJA,etal.BioMedSciXXVIII/1.2007;215-224,33,含镧磷结合剂,33,常用含镧磷结合剂包括：福斯利诺（碳酸镧）1福斯利诺优缺点1-6：,1.Fosrenol250mg,500mg,750mg72(4):252258.,34,福斯利诺(碳酸镧)新一代不含钙的降磷药物,镧元素：分子量139道尔顿。广泛存在于自然界和食物中，正常人每日可经食物摄入微量的镧1镧离子(La3+)与磷酸根离子(PO43-)特异性高度亲和,形成高度不溶的磷酸镧2其化学基础是La3+的离子结合，这种结合对氧供体配基有极高的亲和性，特别是磷酸根离子3,34,1.CrookerBA,etal.JNutr.1982;112(7):1353-1361.2.CetinerZS,etal.ChemGeol.2005;217:147-169.3.EvansCH（1990）BiochemistryoftheLanthanidesChapter2.,35,碳酸镧在胃肠道药物作用特点,AutissierV,etal.JPharmSci2007;96:28182827;FallingborgJ,etal.AlimentPharmacolTher1989;3:605613;SheikhMS,etal.JClinInvest1989;83:6673;RosenbaumDP,etal.NephrolDialTransplant1997;12:961964.,镧在胃肠道3-7pH范围内都可有效结合磷，利于减少饮食磷的吸收,36,磷结合剂磷结合力的评估方法,代谢研究在食入含磷标准餐后，服用或不服用磷结合剂的情况下，分别测量直肠流出液的磷含量尿磷排泄研究在食入含磷标准餐后，服用或不服用磷结合剂的情况下，分别测量尿磷含量磷结合能力的比较基于标准活性成分计量已发表的研究多为在健康志愿者中的研究可不受CKD及其治疗等生理因素干扰的评估磷的吸收（用于计算磷结合力1,1.MartinPetal.AmJKidneyDis2011;57:7006,比较相同剂量磷结合剂的磷结合能力尿磷排泄研究,DammentSJ,etal.RenFail.2011;33(2):217-224.,将切除5/6肾脏大鼠分别给予1000mg/kg/天碳酸镧、氢氧化铝、碳酸钙、盐酸司维拉姆或安慰剂灌胃(每组10只)，试验为期6周，分别在术前和给药后0周、2周、4周、6周分别收集24小时尿量，分析对比尿磷减少量。,96.7%,71.7%,40.7%,碳酸镧更快、更大程度地减少尿磷含量,37,38,38,比较碳酸钙和醋酸钙结合剂的磷结合能力代谢研究数据,磷结合量=随餐服用磷结合剂后直肠流出液磷含量-随餐服用安慰剂后直肠流出液磷含量,a1000mg钙元素,AdaptedfromSheikhMSetal.JClinInvest1989;83:6673;,N=10,醋酸钙：含25%元素钙(169mg元素钙/667mg/片)碳酸钙：含40%元素钙(200mg元素钙/500mg/片),6片667mg,5片500mg,39,AdaptedfromMartinPetal.AmJKidneyDis2011;57:7006,磷结合量=随餐服用磷结合剂后直肠流出液磷含量-随餐服用安慰剂后直肠流出液磷含量,比较碳酸镧和碳酸司维拉姆的磷结合能力代谢研究数据,a1000mg镧元素,N=18,在健康志愿者中进行的研究显示：碳酸镧磷结合量远远高于碳酸司维拉姆,2片500mg,3片800mg,40,福斯利诺磷结合力最强的降磷药,与其他磷结合剂相比，福斯利诺磷结合力最强,DaugirdasJT,etal.SeminDial.2011;21:41-49.,该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。,41,磷结合力与片剂负荷的关系：,1.AdaptedfromSheikhMSetal.JClinInvest1989;83:6673;2.AdaptedfromMartinPetal.AmJKidneyDis2011;57:7006,Calciumacetate：Contains25%elementalCa2+(169mgelementalCa2+per667mgcap)Calciumcarbonate：Contains40%elementalCa2+(200mgelementalCa2+per500mgCaCO3)Lanthanumcarbonate：Contains500elementallanthanumper500mgwafer,-FromKDIGO:table19,研究数据：1000mg醋酸钙钙元素（相当于6片667mg药物），结合磷177.2mg11000mg碳酸钙钙元素（相当于5片500mg药物），结合磷116.8mg11000mg碳酸镧镧元素（相当于2片500mg药物），结合磷135.1mg22400mg碳酸司维拉姆(相当于3片800mg的药物)，结合磷63.2mg2,以此推算（供参考）：,42,这项研究中比较了各种磷结合剂的磷结合能力。将每克碳酸钙的磷结合系数设为1.0，以其为参照，比较每克其他磷结合剂的相对磷结合系数。结果显示：醋酸钙的相对磷结合系数为1.0，氢氧化铝为1.5，碳酸铝为1.9，（碳酸或盐酸）司维拉姆为0.75，碳酸镧为