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第二节肾脏毒性及安全性评价,一、肾毒性反应及机制二、中药对肾脏的毒性及评价,1,第二节肾脏毒性及安全性评价,一、肾毒性反应及机制(一)药物导致肾损害的原因和毒性作用机制（二）肾毒性类型及特点二、中药对肾脏的毒性及评价(一)常见引起肾脏毒性的中药(二)肾毒性评价方法,2,(一)肾损害的原因和毒性作用机制,1.肾毒性与肾脏组织学和生理特点有关2.药物引起肾毒性的作用机制,3,肾脏内部的结构,肾实质肾盂皮质，髓质锥体肾小球肾小盏曲小管肾大盏,4,肾脏生理功能,(1)分泌尿液血流量占全身的1/41/5，肾小球滤过原尿，肾小管再吸收、滤过(2)调节体内水和渗透压近曲小管（等渗性），吸收Na+及分泌H+gluan肾小管髓袢水（15）NaCl（25）远曲及集合小管低渗NaCl（不透）水(3)调节电解质浓度肾小管钠钾、钙、镁、碳酸氢、氯及磷酸离子,5,肾脏生理功能,(4)调节酸碱平衡：肾对酸碱平衡的调节包括：排泄H+，重新合成HCO3-，主要在远端肾单位完成；排出酸性阴离子，如SO42-、PO43-等；重吸收滤过的HCO3-。(5)内分泌功能：肾素(renin)、促红素(EPO)、Gs、活性VitD。,6,内分泌功能,可分泌不少激素并销毁许多多肽类激素。肾脏分泌的内分泌激素主要有血管活性激素和肾素、前列腺素、激肽类物质，参加肾内外血管舒缩的调节；又能生成1，25-二羟维生素D3及红细胞生成素。肾脏是通过排泄代谢废物，调节体液，分泌内分泌激素，以维持体内内环境稳定，使新陈代谢正常进行返回,7,1.肾脏组织学和生理特点,1)肾脏血流量接近心每搏输出量的l4，是接受循环血流灌注最多的脏器，因而通过肾脏的药物量也相对较多。2)肾脏具有极为丰富的毛细血管，容易发生抗原抗体复合物沉积，产生免疫复合物型肾炎。3)近端小管细胞对多种药物有分泌和重吸收作用,8,1.肾脏组织学和生理特点,4)肾髓质的逆流倍增机制使髓质和乳头部药物浓度显著增高，使一些药物容易造成肾乳头坏死。5)肾小管在酸化过程中的PH改变，可影响某些药物的溶解度，导致其在肾内沉积，损害肾小管。6)肾脏浓缩尿液，使肾小管内溶液中药物浓度增高，与小管上皮细胞表面接触造成损伤。7)当药物排泄时，肾脏多种酶的活性被抑制或灭活。,9,2.药物引起肾毒性的作用机制,(1)药物对细胞的直接作用是指某些肾毒物，特别是金属毒物对细胞膜、某些细胞器或某些酶等的直接作用，这种作用与药物浓度和剂量相关。(2)与谷胱甘肽(glutathione，Gsh)的结合作用可以与某些外源性药物在肝、肾组织中结合，从而对细胞内其他含琉基的药物起到保护作用，当GsH耗竭尽时才出现毒性反应。另一方面某些外源性化学物质与GSH结合后被活化而生成具有肾脏毒性的GsHs-结合物，引起线粒体功能丧失而导致细胞毒性和细胞死亡。,10,药物引起肾毒性的作用机制,(3)共价结合一些肾脏毒性药物能与组织蛋白相互作用，推测这些反应是共价结合并使肾组织发生坏死，如四氯化碳对肾的损害是由于它能与肾脏蛋白产生共价结合所致。(4)免疫性因素免疫机制在肾脏的毒性机制中起到重要作用。如青霉素类、利福平由于超敏反应引起的急性间质肾炎，以及抗体介导的免疫复合物肾炎和抗肾小球基膜肾炎。给大鼠重复皮下注射氯化汞可引起膜性肾小球肾炎，其机制可能是氯化汞与蛋白质结合或改变某一组织结构使其成为抗原，引起自身免疫复合性肾炎。,11,药物引起肾毒性的作用机制,(5)金属硫蛋白的作用某些金属进人体内后诱导金属硫蛋白(metallothonein，MT)生成增多，这实际是机体的一种保护作用。如小剂量的镉(Cd)给予动物，可增加随后急性中毒的LD50值随着镉剂量的增加，机体的耐受性也逐渐增强。但如果以后给予的镉剂量过大(或低浓度长期接触)，超出了肾脏中镉的临界浓度，肾脏中的MT不能全部结合成CdMT，这时由于游离镉的存在而表现出肾毒性。,12,肾毒性类型及特点,1.肾损伤类型及病理改变2肾脏对药物毒性损伤的易感性3肾毒性损伤后的适应,13,1.肾损伤类型及病理改变,(1)急性肾衰竭肾毒性损害最常见的表现是急性肾衰竭(ARF)，主要特征是肾小球滤过率(GFR)的突然减少从而导致氮质血症。药物引起急性中毒时，可以导致肾脏排泄功能突然破坏，在使用药物后72h之内出现少尿，甚至无尿造成氮质血症轻者有蛋白原、血尿、管型尿。如病变表现为肾小管坏死多发生在近曲小管，而肾小球变化轻微。ARF如经少尿期进人多尿期后可逐渐恢复。已经证实，含砷、汞等重金属的中药可致急性肾衰竭。,14,肾损伤类型及病理改变,GFB的下降有多种原因，包括许多肾前因素、肾后因素和肾脏因素导致的回渗、肾小球肾炎、肾小管肾炎等。肾前因素和肾后因素可导致GFR的下降如果某药物直接导致肾小管损害，则肾小管脱落物会导致肾小管的阻塞，使肾小管内压力升高，从而降低GFR。肾小管损害可能由于表皮细胞的死亡或脱落所致，导致肾小球滤过液的回渗和GFR的下降。如果某药物引发肾脏血流动力学的改变导致血管紧张，髓质缺氧的结果可导致肾小管损害和(或)灌注压和肾小球静水压的降低，最终导致肾小球超滤液和GFR的减少。结果，药物可能使肾小球功能崩溃，致肾小球超滤液和GFR的减少。,15,肾损伤类型及病理改变,(2)慢性肾衰竭肾功能的渐进性恶化会在接触多种化合物后出现如使用镇痛药、锂剂和环孢索等。慢性肾衰竭发展到最后，不单是肾功能原始损害的结果，而且是原始损害所激发的继发病理生理损害的结果。慢性肾脏疾病的发展过程，可能是随着肾单位的损失，肾小球压力和血流会适应性增加，从而增加单肾有效肾单位的GFR。慢性肾衰竭的其他可能病理机制包括生长启动子和抑制物、细胞外物质的沉着，活性氧、脂肪聚集和肾小管间隙损伤等。,16,氮质血症,氮质血症是一个生化名词，有广义和狭义的两方面概念。广义的概念是只要血中的尿素氮、非蛋白氮或肌酐超出正常范围，均可称为氮质血症。各种肾脏病迁延不愈，晚期可发生肾功能损害，这样血中氮质排泄障碍，遂蓄积于血液中，这是肾衰的结果。但是正常人在一个较短的时间里大量进食高蛋白食物，如过年过节或平时参加宴会过多，虽然肾功正常，但短时间内不能迅速地排出过多的氮质，则会出现一过性的氮质血症。另外肾病综合征水肿尿少的患者，也可出现一过性的氮质血症，当应用利尿剂后，尿量增加，血尿素氮亦会随之降为正常。狭义的概念是当肾脏病患者慢性肾功能不全阶段，血中尿素氮、肌酐均超过正常范围，这一时期称为氮质血症期，或称尿毒症前期。返回,17,肾损伤类型及病理改变,(3)位点选择性损害许多肾脏毒性药物对肾单位不连续片段或区段有初始作用近曲肾小管抗生素、抗肿瘤药物、卤化碳氢化合物、毒枝菌素和重金属肾小球免疫复合物髓拌和集合管氟离子间质和髓质镇痛药物慢性摄入,18,肾损伤类型及病理改变,选择性损害的发生原因不同区域血流量特异性差别药物的转运和富集表皮细胞的物理化学特征细胞或分子靶向性反应生物活性或解毒反应的平衡细胞能量代谢或(和)细胞的再生或修复机制,19,肾损伤类型及病理改变,（3）位点选择性损害1)肾小球损害：2)近曲肾小管损害：3)肾病综合征；4)慢性间质性肾炎：,20,肾损伤类型及病理改变,肾小球损害：中草药所致的肾损害主要在肾小管和间质，而对肾小球几乎没有损害肾小球是肾单位中接触药物的初始部位许多肾毒性物质会导致其结构损害。药物通过改变肾小球的大小和电荷选择功能，而改变了肾小球对蛋白质的通透性。两性霉素B和庆大霉素是具有这种损伤作用的典型药物,21,肾损伤类型及病理改变,近曲肾小管损害近曲小管由于主动吸收和分泌活动，是药物毒性所致肾脏损害的最常见作用部位，其部分原因是与外源性生物活性物质在此部位的富集有关。近曲肾小管具有多孔的表皮细胞，主要特征是高电阻，特别适合物质转运进入肾小管壁细胞内。更重要的是，肾小管对有机阴离子和阳离子、低分子质量蛋白质和多肽、GsH结合物和重金属的转运主要在此部位发生，因此导致药物在近曲肾小管内的富集和毒性。肾小管损伤主要表现为肾小管重吸收及分泌功能障碍，常出现高氨基酸尿、葡萄糖尿、高磷酸盐尿及代谢性酸中毒，浓缩功能减退,22,肾损伤类型及病理改变,肾病综合征是由多种肾小球疾病引起的，主要表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高胆固醇血症及全身浮肿，一般认为由药物引起的变态反应而导致肾小球病变。引起肾病综合征的有重金属汞、金和有机溶剂等。,23,肾损伤类型及病理改变,慢性间质性肾炎也称小管间质性肾炎，肾间质和肾小管在早期有炎症反应，后期则产生间质纤维化及肾小管萎缩。表现为蛋白尿不多，可有细胞管型、尿浓缩功能障碍、尿比重偏低、高血压和贫血等，若进一步发展可发生肾衰竭。慢性铅中毒、磺胺和含马兜铃酸的中药可导致间质性肾炎。返回,24,2.肾脏对药物毒性损伤的易感性,易感性主要与其独特的生理解剖特征有关。尽管肾脏只占总体重的0.5，它却占用了20一25的心排血量。系统循环的任何药物均被大量转运至肾脏，肾脏的尿浓缩功能也使得潜在的毒性物质在肾小管中得到浓缩。随着肾小球滤过液中的水和电解质的不断被重吸收肾小管液中的毒性物质即被浓缩，从而引发肾小管壁细胞对毒性物质的被动重吸收，因此，某些药物在血液中达不到毒性浓度，但在肾小管却可能达到。毒性物质不断被浓缩可导致某些相对不溶物质在肾小管内的沉淀，由于肾小管堵塞引发ARF。最后，肾脏对外源性抗生素的转运、富集和代谢也与肾脏对毒性损害的易感性有关。,25,3.肾毒性损伤后的适应,肾脏具有强大的代偿功能，微孔穿刺实验表明单侧肾切除术后，单肾的GFR可提高大约40一60，这种代偿的早期主要与肾小球的血流速度和肾小球水压有关。单肾GFR代偿的同时也伴随着同比例的近曲肾小管水和溶质重吸收增加，这样就维持了球管平衡和总体肾功能的正常。因此，药物毒性所致肾功能变化，只有在这种代偿机制被消耗殆尽时，明显的肾功能损害才可能表现出来。返回,26,常见引起肾脏毒性的中药,1，含马兜铃酸类中药引起的肾毒性2常见的引起肾毒性的中药(光慈菇：秋水仙碱；雷公藤：雷公藤甲、乙素；苍耳子：)返回,27,含马兜铃酸类中药引起的肾毒性,马兜铃酸系马兜铃科马兜铃同等植物中提取的硝基菲类化合物。马兜铃酸主要含马兜铃酸I(AAI)和马兜铃酸II(AAI)，分别占7724和2118。大鼠灌服马兜铃酸I和II，体内主要转化为马兜铃内酰胺I和马兜铃内酰胺III。关于马兜铃酸的毒性机制，存在多种假说，主要有细胞毒假说、肾缺血假说、免疫反应假说、AA-DNA加合物致病假说，这些假说中除细胞毒假说外，其他尚缺乏直接证据。,28,马兜铃酸肾损害机制,一般认为，马兜铃酸可能通过如下图径导致各种肾损害：短期内大剂量AA作用于肾小管上皮细胞可致该细胞坏死及凋亡.小剂量从作用于肾小管上皮细胞，可使该细胞变性及萎缩，出现肾小管功能障碍。小剂量AA反复作用于肾小管上皮细胞，也可激活该细胞甚至使其活化，活化的肾小管上皮细胞可释放TGF-9等因子，通过细胞间“串话”作用于肾间质成纤维细胞，使其激活分泌细胞外基质，导致肾间质纤维化，转分化成纤维细胞，还能直接分泌细胞外基质，加重肾间质纤维化。AA还能通过肾小管进入肾间质，直接刺激及激活间质成纤维细胞，分泌细胞外基质，导致肾间质成纤维化。返回,29,抗感染类药物肾损害机制,1.氨基糖苷类：含强极性集团碱性物质（1）氨基糖苷类在碱性环境中发挥作用，水溶性强、脂溶性低，不易穿透细胞膜；（2）2.,30,所有的氨基糖苷类药物都有一定的肾毒性，轻者可致蛋白尿、管型尿、继而尿中可出现红细胞，尿量减少或增多，严重者可出现氮质血症、肾功衰竭等。尿液变化可在用药后第36日发生，一般为可逆性的。肾毒性按由强到弱的顺序为：卡那霉素和西梭米星庆大霉素和丁胺卡那霉素妥布霉素链霉素。在用药期间应定期进行尿液检查，如有明显变化应及时停药。,31,容易发生肾脏损害的情况见于：氨基糖苷类的用量较大，疗程较长（10天以上者），严重毒血症患者，伴有脱水、酸中毒、低血钠等电解质紊乱者，同时应用全身麻醉药（如甲氧氟烷）或与万古霉素、多粘菌素等肾毒性药物合用者。目前认为氨基糖苷类抗生素易对肾脏产生毒性作用的原因包括：,32,（）肾脏血管丰富，因此肾内药物浓度较高。（）药物通过肾小管分泌或排泄，而且肾小管有再吸收机制，可造成药物在肾小管细胞内的浓度远高于其它器官和组织。（）肾脏内皮细胞表面积大，易成为抗原抗体复合物沉积的场所。,33,（）肾脏血管丰富，因此肾内药物浓度较高。（）药物通过肾小管分泌或排泄，而且肾小管有再吸收机制，可造成药物在肾小管细胞内的浓度远高于其它器官和组织。（）肾脏内皮细胞表面积大，易成为抗原抗体复合物沉积的场所。3变态反应链霉素偶可引起血管神经性水肿。青霉素与链霉素合用可引起发热、关节疼痛、荨麻疹、血管神经性水肿、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多及药热等。药热的,34,头孢哌酮类抗生素肾毒性,头孢哌酮是第3代头孢类抗生素，自1981年开始在国内应用以来，有关不良反应的报道逐渐增多，下面将其常见的不良反应作一综述。肾脏损害头孢菌素类最主要的不良反应是损害肾脏，儿童和老年人更为敏感，原有肾脏疾病患者与肾毒性药物合用时则损害更显著，甚至促使肾衰发生。头孢菌素类氢噻嗪环上含有的吡啶甲基与其肾毒性有关。头孢哌酮主要由肾脏和胆汁排泄，是其造成肾损害的又一原因。,35,(二)肾毒性评价方法,肾脏毒性评价的方法主要确定肾脏受损的解剖部位和毒性作用机制1形态学检查2肾功能试验3血液生化分析,36,(二)肾毒性评价方法,肾脏毒性评价的方法主要确定肾脏受损的解剖部位和毒性作用机制1形态学检查2肾功能试验3血液生化分析,37,肾毒性评价方法,形态学检查(1)大