（材料学专业论文）超细化对川芎药性的影响.pdf

武汉理t 大学硕士学位论文 摘要 长期以来，中药传统的加工方法使得中药服药量大且肌体吸收率低，很 难发挥其效能。研究表明，中药产生的药理效应不能唯一地归功于该药特有 的化学组成，还与药物的物理状态密切相关。当药物颗粒粒径小到一定程度 时，由于表面效应，药效可能会产生突发性改变，国内外学者已在毫微囊 ( n a n o c a p s u l e ) 、纳米粒( n a n o p a r t i c l e ) 、纳米脂质体( 1 i p o s o m c ) 等药物微粒 和纳粒的研制开发中做了大量研究。徐辉碧等将普通矿物中药雄黄和石决明 粉碎到纳米级，理化性质和疗效均发生了显著变化。但关于植物药机械超细 粉碎以及超细化对药物显微特征结构和药效的影响少有报道，而超细粉碎技 术与中药学的结合，是提高中药利用率和药效释放率的有效途径。 本实验选用m i c r o s 超细粉碎机设备，以纤维性植物川芎为代表性实 例，系统研究了中药超细粉碎的工艺过程、特点及影响超细粉碎效果的诸多 因素。m i c r o s 超细粉碎机主要通过多组高速自转的陶瓷粉碎环代替传统的 球状粉碎介质，粉碎环伴随主轴的旋转产生离心力，在径向间隙范围内移动， 一边挤压粉碎筒内壁面，一边沿粉碎筒内壁面转动，对原料粒子旌加较强的 压缩力、剪切力，以达到对原料粒子挤压碾碎和分散的目的。实验研究表明， 影响粉碎效果的因素除了粉碎系统本生的结构差异外，还有川芎原粉与水的 质量比( c ) 、主轴转速( r ) 以及粉碎时闻( t ) 等。得出最佳工艺条件：m l c r o s 粉碎过程中，川芎原粉与水的质量比c 值应控制在4 6 ；c 值过小降 低了粉碎效率，过大则使川芎分散性降低；主轴转速r = 1 2 0 0 一1 5 0 0r r a i n 时，在极限速率允许范围内可达到较好粉碎效果；粉碎时间t 3 0 m i n 时， 川芎粒度明显减小，超过4 0m i n 已无明显变化。 对超细粉碎前后川芎显微结构观察比较得出：由于在粉碎过程中，药材 受到强烈的正向挤压力和切向剪切力的作用，细胞壁被撕裂，大部分细胞已 破碎，除了极少量小粒径淀粉粒、油室以及被细小化的草酸钙结晶可显现出 外，其它各特征显微组织( 如导管、木纤维、木栓细胞) 均没有完整结构， 混合在一起不能分辨，只能观察到细胞碎片，且各种成分在粉碎的同时，均 匀混合，分散性较好。 武汉理工大学硕士学位论文 由于中药有效成分的溶出与药物在体内的生物利用度之间存在一定相 关性，考虑n ) i i 芎有效成分的多样性和复杂性，本实验选取代表性有效成分 阿魏酸体外溶出量的比较来说明m i c r o s 对川i 芎药物活性的影响。实验发 现，m i c r o s 超细粉碎后川芎中阿魏酸体外溶出量较川芎原粉提高3 6 ，4 。 另外，本实验还选取有效成分川芎嗪提取率的比较来说明超细化过程对川芎 药物活性的影响。研究表明，川芎嗪的提取率较川芎原粉中提高了3 2 2 。 综上所述，m i c r o s 粉碎新技术不仅可以全成分保留川芎中有效活性 物，而且可以使细胞破壁，粒径达到亚微米尺度，这两者相互作用，增加了 川芎有效成分的溶出量与提取率。另外，在传统的中药川芎提取工艺中，因 长时间高温加热和浓缩过程，有效成分大量损失。而m i c r o s 粉碎在常温 湿性环境下进行，对于川芎中受热易破坏和挥发的有效成分的损失可以降至 最低限度。显示了m i c r o s 超微粉碎技术作为一项高新技术在中药加工中 特有的优势。 关键词：m i c r o s ：中药川芎；显微结构；h p l c ；溶出量；提取率 武汉理】：大学硕士学位论文 a b s t r a c t i nt h i s s t u d y , w ep r e p a r e d n a n or h i z o m a c h u a n x i o n gb ys u p e r f i n e t e c h n o l o g y p h a r m a c o l o g i c a le f f e c to f c h i n e s et r a d i t i o nm e d i c i n ea r en o to n l y d u et ot h es p e c i a lc h e m i c a lc o m p o n e n t s ，b u ta l s oc l o s e l yc o n n e c t e dw i t ht h e p h y s i c a ls t a t e p h a r m a c o l o g i c a l e f f e c t m i g h tw e l lc h a n g ep a r o x y s m a l i t i s c r i t i c a lo fc o m b i n i n gn a n o t e c h n o l o g ya n dc h i n e s et r a d i t i o n a lm e d i c i n et o i m p r o v e t h eu t i l i z a t i o nr a t i oa n d r a p i dr e l e a s i n g u s i n g t h e s u p e r f i n e m i l l 一一m i c r o s 。at y p i c a lc h i n e s et r a d i t i o n a l m e d i c i n e - - - r h i z o m ac h u a n x i o n gi su l t r a f l n eg r i n d e d s om u c hf a c t o r ss u c ha s p r o c e s s i n g ，p r o p e r t i e s ，a n dt h eu l t r a f i n ee f f e c t a r es y s t e m a t i c a l l ys t u d i e d t h e m a i nb o d yo ft h em i c r o s c o m p r i s e so f ac a s i n g ，r e v o l v i n gm a i ns h a f ti nt h e c a s i n ga n ds e v e r a ls u b s h a f t si n t e r l o c k e dw i t ht h er o t a t i o no f t h em a i ns h a f t t h e r i n gm o v e sr a d i a l l y a sm u c ha st h ec l e a r a n c ea l l o w sb y b e i n gp r e s s e dt o w a r dt h e i n s i d ew a l lo ft h ec a s i n g a tt h i sm o m e n t ，t h er i n gr o t a t e si t s e l fa r o u n dt h e s u b - s h a f tb yt h ef r i c t i o nf o r c eo ft h ew a l ls u r f a c e t h i sm e a n st h a ta st h er i n g r e v o l v e si nt h ec a s i n gi ta l s or o t a t e s ，t h ep a r t i c l e sa r eh e l db e t w e e nt h er e v o l v i n g r i n g a n dw a l ls u r f a c ea r e s u b j e c t e d t o c o m p r e s s i n g f o r c ec r e a t e d b yt h e c e n t r i f u g a lf o r c eo f t h er i n ga n dt h ef r i c t i o nc r e a t e db yt h er o t a t i n gr i n g t h i s p r o c e s sg e n e r a t e sp u l - v e r i z a t i o na n dd i s p e r s i o no f t h ep a r t i c l e s t h er e s u l t ss h o w t h a tb e s i d e ss t r u c t u r e d i v e r s i t y o f g r i n d i n gm a c h i n e , t h e m a s s p e r c e n t c o n c e n t r a t i o nc ( ) ，r o t a t i o n a ls p e e dr ( r m i n ) ，t i m e t ( m i n ) a l lh a v es i g n i f i c a n t i n f l u e n c eo nt h ea v e r a g eg r a i nd i a m e t e rd ( r u n ) t h e o p t i m u mp r o c e s s i n gi s ：t h e m a s s p e r c e n tc o n c e n t r a t i o nc i sf r o m4 t o6 r o t a t i o n a ls p e e dri sf r o m1 2 0 0 t o1 5 0 0 r m i n ，t i m et 一 3 0 m i ni se n o u g h t h ei n t e g r a lo p t i c a lm i c r o s c o p e p h o t o so fc h u a n x i o n gc o n t a i na l li d e n t i f i e d m i c r o s c o p i ct i s s u e s o p t i c a lm i c r o s c o p ep h o t o so fc h u a n x i o n ga f t e ru l t m f i n e g r i n d i n gd e m o n s t r a t e st h a t c e l lw a l li sb r o k e na n dm o s tc e l l sa r eb m k e ni n t o p m c e se x c e p tt h a t af e wo fs m a l ls i z e ds t a r c hg r a i n g r e a s ec h a m b e ra n d c a l c i u mo x a l a t ec r y s t a la r cs t i l lc a nb e5 e e n t h er e a s o ni sm e d i c i n es u b j e c tt o 武汉理工大学硕士学位论文 f i e r c ef o r w a r de x t r u s i o na n dt a n g e n t i a ls h e a f i n gf o r c ed u r i n gt h ec o u r s eo f 鲥n d i n g c o m p a r i n gw i t hc o m m o np u l v e r i z e dp o w d e r , s u p e rf i n em i l lc a ng r i d c e l l su pt on e a r l yn a n o s i z e ，s oc e l l u l a ra c t i v ec o m p o n e n t sc a nc o n t a c td i s s o l v e n t e v e nc a r le n t e rd i s s o l v e n t c o m p l e t e l y i t c a nm i n i m i z et h el o s so fa c t i v e c o m p o n e n t s t h ed i s s o l u t i o n q u a n t i t i e s i nv i t r oo ff e r u l i ca c i dt h a to n eo fa c t i v e c o m p o n e n t so fr h i z o m ac h u a n x i o n gi si n c r e a s e db ym i c r o sp r o c e s s i n g t h e d i s s o l u t i o nq u a n t i t i e si nv i t r oo ff e r u l i ca c i db e f o r ea n da f t e ru l t r a f i n eg r i n d i n ga t t h es a m ec o m p l e xe x t e r n a lc o n d i t i o ni sc a l c u l a t e db ye x t e r n a lr e f e r e n c em e t h o d t h er e s u l t ss h o wt h a tt h ed i s s o l u t i o n q u a n t i t i e s o fs u p e rf i n e p o w d e ra f t e r u l t r a f i n eg r i n d i n gi sb y 3 6 4 h i g h e r t h a nt h a to f o r i g i n a l p o w d e r t h ee x t r a c t i o n q u a n t i t i e so f t m p ( t e t r a me t h y l p y r a z i n e ) b e f o r ea n d a f t e ru l t r a f i n e g r i n d i n ga tt h e s a n l ec o m p l e xe x t e r n a lc o n d i t i o na b ec a l c u l a t e db ye x t e r n a lr e f e r e n c em e t h o d t h er e s u l t ss h o wt h a tt h e q u a l i t y o ft m pf r o mc h u a n x i o n ga f t e ru l t r a f i n e g r i n d i n gi sb y3 2 2 h i g h e rt h a n t h a tt m pf r o m o r i g i n a lc h u a n x i o n g i nc o n c l u s i o n s ，u l t r a f i n er h i z o m a c h u a n x i o n gw a ss u c c e s s f u l l yp r e p a r e db y m i c r o si nt h i sp a p e r t h ei n f l u e n c e o f p r o c e s s i n gp a r a m e t e r so np h a b m i ce f f e c t ， t h ed i f f e r e n t p r o p e r t i e sb e t w e e n u l t r a f i n er h i z o m a c h u a r t x i o n ga n do r i g i n a l l yf i n e p o w d e rw e r es y s t e m a t i c a l l ys t u d i e db yo p t i c a l m i c r o s c o p e ，z e t ap o t e n t i a l a n a l y z e ra n dh i g h p e r f o r m a n c el i q u i d c h r o m a t o g r a p h y ( h p l c ) t h e r e s u l t s i l l u s t r a t e dt h a tt h ec e l l u l a rt i s s u eo f r h i z o m a c h u a b t x i o n gw e r eb r o k e ni n t op i e c e s a n dd i s p e r s e ds t a b l ya n dh o m o g e n e o u s l gi na d d i t i o n ，t h ed i s s o l u t i o nq u a n t i t i e s i nv i t r oo ff e r u l i ca c i da n dt h ee x t r a c t i o nq u a n t i t i e so ft m p w e r ea c c e l e r a t e db v m i c r o sp r o c e s s i n g l a s t ，t h ew o r kc o n d i t i o ni su n d e rc o m m o n t e m p e r a t u r et h a t c a l lm i n i m i z et h el o s so f a c t i v e c o m p o n e n t s k e yw o r d s ：m i c r o s ；r h i z o m a c h u a n x i o n g ；m i c r o s c o p e ；h p l c ：d i s s o l u t i o n q u a n t i t i e s ；e x t r a c t i o nq u a n t i t i e s 武汉理工大学硕士学位论文 前言 纳米技术是- - i 7 在0 卜1 0 0n m 空间尺度内操纵原子和分子，对材料进 行加工、制造出具有特定功能产品的高新技术。自1 9 8 1 年发明扫描隧道显 微镜以来，纳米技术在材料领域已经获得了广泛的应用，在纳米材料的制备 工艺、设备性能研究等许多方面取得了令人可喜的进展。逐渐形成了纳米材 料学、纳米电子学等。纳米技术亦逐渐向着生物医学领域渗透，包括临床诊 断用的纳米材料、保健品及日用化学纳米材料，其中药物载体以其缓释性、 一定的组织靶向性和特有的药理作用而日益受到科学界的关注。自1 9 9 8 年 起国内学者开始“纳米中药”的探索。 中药在我国有着几千年的悠久历史，其独特的药效在世界医学界占有举 足轻重的地位。但传统的加工方法使得中药服药量大且机体吸收率低，很难 充分发挥其效能且口感不好。其重要的原因之一就是产品剂型落后。目前中 药大部分为传统剂型，如汤剂、丸剂、冲剂、散剂等。近年来，已有部分中 药开始应用现代剂型如滴丸、缓释剂剂型等，但数量少，品种也比较单一， 还未形成规模，和国外及西药的新剂型相比，中药剂型面临着严重的不足。 另一方面，我国中药提取工艺及设备落后，大部分用水提取和醇提取两种工 艺，加热提取后其生物活性有效成分容易被破坏。而且长期以来，人们一般 认为药物的化学结构是决定药物疗效的唯一条件，因此，医学科学家主要集 中寻找由治疗疾病作用的新型化合物，而忽视了药物在药剂中的存在状态， 超细粉碎技术正好适应这一新的工艺要求，当药物颗粒粒径小到定程度 时，药效可能会产生突发性的改变。纳米技术与中药学的结合，是提高中药 有效利用率、药效快速释放等的关键所在。 机械法制备纳米粒有机械冲击法和气流粉碎法等，本实验采用m i c r o s 超细粉碎仪，对植物中药进行快速机械超细粉碎。m i c r o s 的原理及结构与 现有的搅拌型粉碎机截然不同，是一种新型高效的超细粉碎设备，国外已在 许多行业得到了广泛应用，并以它们特殊的工作原理和良好的超细粉碎效 果，在超细粉碎及相关领域已显示出其不可比拟的优越性，但在中药超细粉 武汉理工大学硕士学位论文 碎方面的应用还很少，缺乏深入系统的研究，本课题以植物中药川芎为实例， 对超细粉碎的工艺过程和特点进行了实验研究。 研究表明，药物的溶出速度与其生物利用度之间存在着密切关系，如果 药物在人体内的释放和溶出速度小于吸收速度，则药物的溶出过程即成为吸 收的限制步骤。对中药超细粉而言，颗粒的粒度以及微细化的适度程度等性 能对有效成分的溶出过程有重要影响。本实验开展了中药超细化前后有效成 分溶出量和溶出特性的比较，对中药超细粉的应用有着深远的理论和现实意 义。 本文正是围绕上述的问题展开实验和研究，通过现代制备技术对中药进 行超细化处理，分析了中药超细粉碎过程中操作参数对粉碎效果的影响：对 中药川芎代表性有效成分m i c r o s 前后的体外溶出量和提取率进行比较，从 实验数据验证了超细化过程对中药有效成分溶出的促进作用；另外结合合理 的测试手段。从微观结构上对照超细化前后的变化，并分析其变化机理。相 信本研究将对中药超细粉碎的工艺、中药显微组织结构及中药超细粉碎后有 效成分溶出理论起到积极的推动作用。 2 武汉理工大学硕十学位论文 1 1 引言 第一章绪论 长期以来，中药传统的加工方法使得中药服药量大且肌体吸收率低，很 难发挥其效能。研究表明 2 1 ，中药产生的药理效应不能唯一地归功于该药特 有的化学组成，还与药物的物理状态密切相关。当药物颗粒粒径小到一定程 度时，由于表面效应，药效可能会产生突发性改变，国内外学者已在毫微囊 3 1 ( r , _ a n o c a p s u l e ) 、纳米粒1 4 1 ( n a n o p a r t i c l e ) 、纳米脂质体嗍( 1 i p o s o m e l 等药物 微粒和纳粒的研制开发中做了大量研究。徐辉碧等将普通矿物中药雄黄 9 】和 石决明【2 粉碎到纳米级，理化性质和疗效均发生了显著变化。但关于植物药 机械超细粉碎以及超细化对药物显微特征结构和药效的影响少有报道，而细 粉碎技术与中药学的结合，是提高中药利用率和药效释放率的有效途径。因 此，本实验使用m i c r o s 湿式粉碎技术在中药川芎超细化方面进行了研究， 并分析了其对川芎显微组织和药性的影响。 1 。2 中药超细化概念的理解 中药现代化就是在继承和发扬我国中医药优势和特色的基础上，充分 利用现代科学技术的理论、方法和手段，借鉴国际认可的医药标准和规范， 研究、开发、管理和生产出以“现代化”和“高技术”为特征的“安全、高 效、稳定、可控”的现代中药产品 t o q 2 】。中药现代化是一个复杂而又艰巨的 系统工程，其内容十分丰富。既有理论问题，又有工程技术、标准、方法等 实践问题；既有医学问题，又有药学、农业科学等问题；还有资源保护，产 业化和可持续发展闯题等。中药超细化处理后的产品特点为三效；高效、速 效、长效；三小：剂量小、毒性小、副作用小；三便：便于储藏、便于携带、 便于服用等 。 1 3 国内外研究现状及进展 目前，国内已开始纳米技术在中药领域的应用，并取得一些初步的进展。 武汉理工大学硕士学位论文 单味普通中药牛黄，加工到纳米级的水平，其理化性质和疗效发生了惊 人的变化 1 5 - 1 6 】。华中科技大学徐碧辉教授等据此申请了纳米中药技术的国内 第一个专利。 世界上首项将纳米技术应用于中草药加工领域的纳米级中药微胶囊生 产技术，最近在西安国家高新技术产业开发区诞生并通过了产品技术鉴定。 这项技术主要是通过对植物生理活性成分和有效部位进行提取，并用超音速 干燥技术制成纳米级包囊，不仅可大大提高机体吸收率，还可将现有的复方 中药改造成纳米级粉体，进一步加工成水针剂、片剂、贴剂、干粉喷雾剂等 多种剂型。 中国地质大学的“纳米蒙脱石( 俗称膨润土) 的制备与应用”研究成果， 今年年初在武汉通过专家鉴定。两院院士常印佛、国家9 7 3 纳米材料和纳米 结构首席科学家张立德说：该技术“首创了药用纳米蒙脱石材料微波制备 法”，“对分散剂的稳定技术研究以及对药物的控释技术研究处于国际领先水 平”。专家介绍，用微波法制各的纳米蒙脱石材料，是一种性能优异的药物 控释载体。如果将其用于中药研究与开发，将会从根本上改变目前中药沿用 几千年的方式，使中药生产、储存、服用可能达到西药的标准。 国际上对用于生物医学目的的纳米结构分析和纳米材料制作非常关注， 纷纷设立了跨学科的研究机构，有很多大学建立了研究小组，并取得一定进 展。 新加坡研究人员目前正在利用纳米技术研制一种用来治疗癌症的药物， 这种药物将减少化疗带来的副作用，并对癌细胞实行“精确打击”以提高疗 效。这些药物微粒为多孔状结构，注入其中的药物分子可通过这种结构，达 到缓释长效的治疗作用。他们目前研制出的这种可生物降解微粒可以躲过 白细胞，直接到达用药部位。 德i 虱柏林沙里特临床医院的专家们，借助纳米微粒治疗癌症，在动物实 验中取得了较好的疗效。将纳米氧化铁微粒注入肿瘤内，并将患者置于可变 磁场中。受磁场影响，肿瘤内的纳米氧化铁微粒升温至4 5 4 7 ，使癌细 胞遭到毁灭，而不会伤及周围的正常组织 1 7 】。 近几年来，纳米技术在临床上的应用已取得明显的效果。例如数层纳米 粒子包裹的智能药物进入人体后，可主动搜索并攻击癌细胞或修复损伤组织 4 武汉理工大学硕士学位论文 1 8 】；在人工器官移植领域，只要在器官外面涂上纳米粒子，就可以预防器 官移植的排异反应；治疗消化道疾病的胃药如果制成纳米级，药效可提高数 倍；“纳米人工骨”作为一种全新的骨置换材料，将取代现有冰冷的金属和 脆弱的塑料等材质。使用纳米技术的新型医学诊断仪，只需检测少量的血液， 就能通过其中的蛋白质和d n a 诊断出各种疾病【l 】；使用纳米技术可以简便 安全地判断胎儿是否具有遗传缺陷，因为用纳米微粒 1 9 捌很容易在怀孕早期 就将孕妇血液中少量的胎儿细胞分离出来进行诊断。 1 ，4 纳米中药制备方法及分类 纳米中药的制备是研究纳米中药最基础的，也是最重要的问题。 将纳米技术引入中药的研究时，必须考虑中药组方的多样性、中药成分 的复杂性 2 1 - 2 2 】，例如：中药单昧药可分为矿物药、植物药、动物药和菌物药 等，中药的有效部位和有效成分又包括无机化合物和有机化合物、水溶性成 分和脂溶性成分等。因此，针对不同的药物，在进行纳米化时必须采用不同 的技术路线。纳米中药与中药新制剂关系十分密切，如何在中药理论的指导 下进行纳米中药新制剂的研究，将中药制成高效、速效、长效、剂量小、低 毒、服用方便的现代制剂，也是进行中药纳米化时必须考虑的问题 2 3 1 。 目前用于制备纳米中药的方法尚在探索之中，较为普遍的方法有喷雾干 燥法和高能球磨法。 1 4 1 喷雾干燥法 喷雾干燥法是通过喷雾方法使液体微粒化的方法。喷头的形状及喷射的 压力与所成微粒的粒径及粒度分布有很大关系。喷雾类型及液体性质等对喷 雾所成微粒行态都会产生影响。喷出的雾滴快速干燥后就可得到固体的药物 微粒【2 ”。例如将中药原药或抽提物喷雾干燥后可制得中药药粉，为保证药物 再制备时的稳定，使之易于服用和溶解，在药剂中常加赋形剂的助剂，以便更 精密地调节和控制粒经分布，提高药物的回收率和保持药效 2 卯。 武汉理工大学硕士学位论文 1 4 2 高能球磨法 将中药原料粉末置于高能球磨机罐中，使球粉比保持一定比例，罐内保持 真空或惰性气体气氛，控制高能球磨机的转速和时间，并通过温度控制( 控制 范围- 5 0 1 0 0 ) ，来完成中药的微粒化过程。温度可通过调节注入到 高能球磨机的双层外套液氮的量来控制口6 。2 7 。 1 4 3 制备方法分类 制备方法的选择主要取决于材料的性质、粒径的大小以及被包埋的药物 的性质和剂型的要求。表1 。1 2 8 1 列出几种制备方法。 表1 - 1 微米与纳米粒的制各方法 t a b l e1 - 1t h e p r e p a r a t i o no fm i c o p a r t i c l e sa n dn a n o p a r t i c l e s m e t h o d s e x a m p l e s p a c a ，p l a p a c a ，p m m a ，g e l o s e ，a l b u m m ， g l u f i n p a c a c h e m i s t r y m e i l i o d p h y s i c a l c h e m i s t r y m e t h o d s u r f a c e p o l y c o n d e n s a t i o n e m u l s i f y i n gp o l y m e r i z a t i o n m d i o c h e i i l i s 时 s o l v e n t e v a p o r a t i o n p h a s es e p a r a t i o n d o u b l ee m u l s i o n l i p o s o m e s ，p l a g a ，p o l y s t y r e n e p l a g a ，p l a ，g l u t i n p l a g a d h y s i c “ 8 p r a yd f y m g ， f l u i d i z e db e d f i b r i ne e l l u l o s e m e 也0 d 。l 。吣诅t l cp r e e i p i 协h o n g i n t m ，a l g i n a t e 一 2 1 竺! ! ! 塑些坐 在纳米微粒制备过程中，如何收集是一个关键问题，纳米微粒表面的活 性使他们很容易团聚在一起从而形成带有若干弱连界面的尺寸较大的团聚 体。这给纳米微粒的收集带来很大的困难。为了解决这一问题，常使纳米粒 子分散在溶液中进行收集。尺寸较大的粒子容易沉淀下来。当粒径达纳米级 武汉理上大学硕士学位论文 时，由于布朗运动等因素阻止它们沉淀而形成一种悬浮液( 水溶胶或有机溶 胶) 。这种分散物系又称作胶体物系，纳米微粒称为胶体。即使在这种情况 下，由于小微粒之间库仑力或范德瓦耳斯力团聚现象仍可能发生。团聚一旦 发生，通常用超声波将分散剂( 水或有机试剂) 中的团聚体打碎，其原理是 由于超声频振荡破坏了团聚体中小微粒之间的库仑力或范德瓦耳斯力，从而 使小颗粒分散于分散剂中，此外还有以下措旆 2 期： 加入反絮凝剂形成双电层反絮凝剂的选择可依纳米粒的性质、带电类 型来定，即：选择适当的电解质作为分散剂，使纳米粒子表面吸引异电离子 形成双电层，通过双电层之阃库仑排斥作用使粒子之间发生团聚的引力大大 降低，实现纳米微粒分散的目的。 加表面活性剂包裹微粒为了防止分散的纳米粒子团聚也可加入表面 活性剂，使其吸附在粒子表面，形成微胞状态，由于活性剂的存在而产生粒 子间的排斥力，使得离子间不能接触，从而防止团聚体的产生。如为了防止 磁性纳米微粒的团聚，需加入界面活性剂，例如油酸，使其包裹在磁性粒子 表面，造成粒子之间的排斥作用。 1 5 纳米技术在现代中药制剂应用的前景 1 5 1 靶向给药 虽然中药中的“使药”具有导向作用，但中药的有效成分、有效部位或 复方中药的提取物很难自动运送到人体的患病部位，只有利用特定的技术才 可能有效地将中药运送到患病部位发挥药效。应用脂质体、纳米颗粒、胶体 溶液、毫微乳等技术“”1 将中药的有效成分、有效部位或提取物直接运送到 人体的病患部位，这样不仅减少药物不良反应，还可以治疗以往只能通过手 术治疗的疾病。2 ”1 。例如：用亲脂型二元纳米协同界面包覆的中药成分将使 心脑血管疾病得到更加有效的治疗。因为这样的纳米中药将具有高出普通中 药数百万倍的物理活性( 治疗效果) ，可以畅通无阻地到达因脂肪堆积而造 成的血管栓塞和组织病变部位，并因亲和作用而与脂肪溶合，同时释放出治 疗的有效成分，从而使药物的靶向性提高数百万倍 7 武汉理工大学硕士学位论文 1 ，5 2 控释效果 中药的纳米制剂可改变药物的体内作用方式【3 “。例如：可以延长药物的 体内半衰期，解决因药物半衰期短而需每天重复给药多次的麻烦，并可解决 需长期乃至终身用药治疗的高血压、冠心病等疾病的用药问题。又如：可将 降糖类中药用对血糖敏感的高分子材料包裹成卜5 0 0 衄的颗粒，该颗粒进 入体内后，只有在血糖升高到一定程度后，才释放包裹于其中的中药，从而 可在提高药物生物有效性的同时，降低药物的毒副作用【3 “。 纳米控释系统中药物的释放机理可以是药物通过囊壁沥滤、渗透和扩散 出来，也可以是基质本身的溶蚀而使其中的药物释放出来【3 6 】。表1 - 2 按药 物释放体系进行分类1 3 ”。 表l - 2 药物释放体系分类 t a b l e1 - 2t h e c a t e g o r yo f t h em e d i c i n er e l e a s es y s t e m 1 5 3 改变给药途径 传统的中药制剂经过纳米化的转型，使原本只能注射的药物可以直接1 3 服而不破坏疗效，大大简化用药途径，使得中草药在临床中得到更为广泛和 有效的应用。如d a m g e 3 8 1 等人报道，含胰岛素的纳米胶囊能明显降低血糖 水平，作用可维持2 0 天，而且在同样实验条件下，口服游离的胰岛素并不 8 茎堡堡兰叁堂堡主兰垡丝奎 影响血糖水平。 1 5 4 增加中药的溶解性和溶出度 药物的吸收度常受到药物在吸收部位的溶出度所支配【4 0 】。如何提高难溶 性( 或不溶性) 中药的溶解度和溶出速度对于中药的临床应用极为重要。有 些中药不但不溶于水、甚至不溶于有机溶剂。从药物学来说，药物的溶出速 率与药物的颗粒比表面积成正比，而比表面积与粒径成反比。因此，药物的 粒径越细，则其比表面积越大，越有助于药物有效成分的溶出【4 “。药物有效 成分在胃肠道的溶解度明显增加，从而增加药物的生物利用度，并缩短药物 起效时间。使以前由于药物自身难溶所限制的临床应用得到改善。 1 ，5 5 改善中药纳米微粒表面的亲水亲油性 纳米颗粒可进行表面修饰改变一些中药制剂的亲水亲油性【4 2 1 ，从而可根 据不同用药目的将中药颗粒制成不同溶解性能、不同溶解程度的微粒，提高 中药的生物有效性、靶向性和疾病治疗的特异性。 1 5 6 降低药物的个体差异 纳米技术在药物制剂领域应用的重要标志之一是降低药物的个体差异。 目前临床上应用的中药制剂基本上都存在着一定的个体差异，几乎没有一个 中药制剂的临床有效率为1 0 0 ( 与个体差异有关) 。应用纳米技术将中药制 成毫微粒或进行表面修饰可降低其吸收方面的个体差异，提高药物对病群的 有效率【4 3 1 。 1 5 7 促进中药制剂的标准化和国际化 传统中药及其方剂在加工过程中，由于成分复杂、处理工序繁琐落后， 质量标准可控性差，难于达到国际市场的要求。而纳米技术在中药中的应用 为中药制备提供新技术、新工艺，这将使中药翻j c f u 的研究、开发和生产规范 化、标准化，利于中药制剂达到国际标准，迈向世界医药市场。 9 武汉理工大学硕士学位论文 1 6 中药川芎的特性 1 6 1 川芎药理特性 中药川穹，药理研究表明 删该药能扩张冠状动脉，血流量及心肌营养血 流量，使心肌供养量增加，促进心肌供氧和耗氧的平衡。并且易透过血脑屏 障，改善脑血液循环，使脑搏动容量增加，还具有活血化瘀、扩冠、抑制血 小板聚集、降压、扩张血管作用。实验研究还证明川穹嗪联合维生素b 。能 达到既促进视网膜神经细胞成活，又促进其突起生长的目的。更主要的是从 药物剂型考虑，在允许原药材粉入药的情况下，川穹的入药形式以超微粉为 好【4 5 1 。 1 6 2 川芎主要有效成分及理化特性m 1 1 6 2 1 挥发油成分 藁本内酯，主要存在与植物川芎的油室、油管中，大多数成油滴状存在。 颜色：大多为无色或淡黄色液体 形态：在常温下为透明液体 气味：挥发油具有特殊气味，大多数为香味 挥发性：可随水蒸气蒸馏 溶解性：为亲脂性物质，难溶于水，可溶于高浓度乙醇，易溶于乙醚等亲脂 性有机溶剂 氧化反应：长时间暴露在空气中或置于光线下，可逐渐发生氧化反应，使其 相对密度、黏度变大。失去原有的香味。因此，挥发油应置入棕 色瓶内，密塞，低温保存。 药理作用：藁苯内脂具有免疫抑制作用，可以解痉。 1 0 武汉理 大学硕士学位论文 h 2 c h 2 c h 3 藁苯内脂 1 6 2 2 川芎中有效成分川芎嗪 从分子结构可以看出具有手性碳原子因此具有旋光性。生物碱的生理活 性与其旋光性有关，通常左旋体的生理活性比右旋体强 碱性：川芎嗪具有碱性，能与酸结合成盐。 溶解性：属于亲脂性，难溶或不溶于水，易溶于亲脂性有机溶剂。生物 碱盐易溶于水。 药理作用：川芎嗪用于治疗缺血性心脑血管疾病及慢性心衰肾衰等。 四甲基吡嗪 武汉理工大学硕士学位论文 1 6 2 3 有机酸 阿魏酸属于芳香族有机酸，因此为亲脂性化合物，易溶于亲脂性有机溶 剂，难溶于水，均能溶于碱水，有较强的酸性，能与碳酸氢钠反应生成有机 酸盐。阿魏酸对a d p 诱导的血小板凝聚有抑制作用。 c h = ：= = c h c o o h 阿魏酸 1 7 论文选题意义和研究内容 纳米技术在医学和药学领域的渗透已经吸引了越来越多的注意，纳米 药物制剂如脂质体，长循环纳米粒和毫微囊等在缓释和控释方面表现出显 著效果中药在我国有着几千年的悠久历史，其独特的药效在世界医学晃占 有举足轻重的地位。但传统的加工方法和剂型使得中药服药量大，机体吸收 率低，而且质量标准难于控制，很难充分发挥其效能。另一方面，我国中药 提取工艺及设备落后，大部分用水提取和醇提取两种工艺，加热提取后其 生物活性有效成分容易被破坏。为了提高中药有效利用率和药效释放率， 纳米技术与中药学的结合是具有很强竞争力的 研究表明，中药产生的药理效应不能唯一地归功于该药特有的化学组 成，还与药物的物理状态密切相关。当颗粒尺寸进入纳米级( 1 l o o n i l l ) 时， 由于它的尺寸已接近光的波长，同时所具有的表面积大，因此呈现出许多新 奇的物理、化学和生物学特性目前国内徐辉碧等将普通矿物中药雄黄和石 决明在惰性气氛保护下球磨粉碎到纳米级，理化性质和疗效均发生了显著变 化。 武汉理1 二大学硕士学位论文 本研究利用超细粉碎仪m i c r o s 对植物中药进行快速机械超细粉碎， 因为m i c r o s 是一种粉碎原理及结构与一般搅拌型粉碎机( 转动球磨机震 动式球磨机行星式球磨机等) 截然不同的粉碎设备m i c r o s 主要通过多 组高速自转的陶瓷粉碎环代替传统的球状粉碎介质，粉碎环伴随主轴的旋 转产生离心力，在径向间隙范围内移动，一边挤压粉碎筒内壁面，一边沿 粉碎筒内壁面转动，对原料粒子施加较强的压缩力、剪切力，达到了对原 料粒子挤压碾碎和分散的目的，因此植物中药也可以得到充分有效的粉碎， 其粒径被细小化，细胞组织被打碎并均匀分散这些将对植物中药有效成分 的体外溶出有良好的促进作用。 武汉理工大学硕士学位论文 第二章中药川芎m i c r o s 超细化实验研究 2 1 引言 中药材的细胞尺度一般在1 0 一1 0 0 i t m 左右。经过细胞级粉碎工艺，粉 碎后得到的中药微粉可以达到3 0 0 目筛全通过( 3 0 0 目筛孔内径为4 7u m ) 。 在粉碎过程中，药材受到强烈的正向挤压力和切向剪切力的作用，细胞被挤 压、剪切，细胞壁被撕裂、断开，细胞被破碎成碎片或被压破【4 7 】。 中药细胞级粉碎的特点如下： ( 1 ) 提高生物利用度细胞破壁后，破壁细胞中的内容物可直接接触溶 剂，其有效成分可以直接进入溶剂被人体吸收，而在一般粉碎颗粒和饮片中 多数细胞是完整的，其粒子由数个、数十个甚至更多的细胞组成。细胞中的 有效成分的溶出需穿过数个甚或数十个细胞壁才能进入溶剂中，而后被人体 吸收。而且相当一部分细胞成分不可能穿过细胞壁进入溶剂，这一部分只能 白白扔掉。因此，细胞级微粉中药的有效成分释出量和释出速度，单位时间 内人体吸收药物有效成分的量都会比普通粉碎方法所获得的中药粉末高，其 释出的药物有效成分的种类也要比普通粉碎方法全。药物起效时间会显著缩 短，药对人体的作用更全面，作用强度更高。 药物进入人体后首先要经体内有益菌群的作用，由于细胞级微粉中药粒 子小，有益菌群的作用会更迅速、更强烈，经菌群作用的生成物的量值和浓 度会明显提高，这也有益于人体的吸收，提高吸收强度。 中药细胞碎片由于颗粒小，对肠壁的黏附作用加强，中药粒子在肠内停 留时间会增长，有利于药物吸收。 综上可以预计，细胞级微粉中药直接服用会明显使人体吸收的成分更全 面，吸收强度提高，吸收量增加，从而明显提高生物利用度。 ( 2 ) 复方粉碎中的匀化作用中药大部分是复方，复方由各药材组成， 细胞破壁后，细胞内的水分及油份迁出，使微粒子表面呈现出半湿润状态， 粒子和粒子之间会形成稳定的粒子团，每一个粒子团都包含相同比例的中药 成分。该粒子团的物理结构随组分中各成分的h l b 值( 亲水、亲油平衡值) 、 延展性、破碎性、含水( 油) 率、相对密度等不同组合和不同的相互作用而 武汉理1 大学硕士学位论文 不同。这种结构会使中药材有效成分均匀化，使得各种成分均匀地被人体吸 收，这可以增强药物的作用效果。 ( 3 ) 提高有效成分的工业提取率由于细胞破壁率