ANCA相关性小血管炎的神经系统损害件.pptx

1,肉芽肿性多血管炎（GPA）显微镜下多血管炎（MPA）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,2,蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasingprotein,BPI）弹性蛋白酶（Elastase）组织蛋白酶G（CathepsinG）天青杀素（Azurocidin）,3,髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）溶酶体（Lysozyme）乳铁蛋白（Lactoferria，LF）天青杀素（Azurocidin）,4,PR3-ANCA和MPO-ANCA只能在几种疾病检出，包括三种小血管炎和肾血管炎：特发性坏死性新月体肾小球肾炎。对于这些疾病，ANCA的敏感性波动于50%90%。一项大型多中心合作的欧洲实验总结。其结果强调大量原发性小血管炎的病人ANCA阴性，因此阴性结果无法排除高度可疑血管炎的病人。,5,90%GPA中PR3-ANCA（+）；50%-75%MPA中MPO-ANCA（+）40%-60%CSS中MPO-ANCA（+）。注：GuilpainP,ChanseaudY,TambyMC.Pathogenesisofprimarysystemicvasculitides(I)：ANCA-positivevasculitidesJ.PresseMed,2005,34(14):1013-1022,6,结缔组织病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表现出ANCA阳性，但大多是非MPO-ANCA,和非PR3ANCA。CTD出现的ANCA阳性和大多感染性疾病的ANCA阳性都是非PR3-ANCA和非MPO-ANCA。胆囊纤维化、心内膜炎感染、HIV感染，偶尔会出现ANCA阳性。这有特殊的临床意义，因为感染可以出现酷似血管炎的症状。,7,这些疾病的组织学特点都是小血管（如小静脉、毛细血管和小动脉）易受累,血管壁无免疫复合物沉积；它们合并的肾小球损伤（如灶性坏死、新月体形成、无或寡免疫球蛋白Ig沉积）相似；有时还有相似的临床表现，如肺肾综合征。最重要的是，它们都是ANCA阳性。,8,抗内皮细胞抗体(Antiendothelialcellantibodies,AECA)可见于肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、大动脉炎、川崎病，以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎.AECA的检出率约在59%87%之间，其中以川崎病的检出率最高。而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测出此抗体。免疫损伤机制主要有:抗内皮细胞抗体（AECA）和ANCA损伤内皮细胞。AECA通过补体介导或细胞毒性反应引起内皮细胞的损伤和溶解。AECA的水平还与疾病的活动性有关。,9,ANCAs通过交叉靶抗原与中性粒细胞表面的Fc受体结合；信号转导通路（p38MAPK）及TNFa、IL（1、6、17）等诱导中性粒细胞、补体系统激活、聚集、黏附，脱颗粒、呼吸氧爆发，释放氧自由基和蛋白水解酶、促进细胞调亡，炎症级连放大回路效应，启动免疫循环及血管内炎症反应；抗内皮细胞抗体（AECA）通过NF-KB、PI3K/Akt通路诱导内皮细胞活化，释放细胞因子与黏附分子，致内皮细胞损伤，产生坏死性小血管炎；CD4+T、B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、细胞凋亡调节机制的缺陷等在本病的发生发展中起着重要作用。注：VanTimmerenMM,ChenM,Heeringa.PathogenicroleofComple-mentactivationinanti-neutrophilcytoplasmicauto-antibody-sociatedvasculitisJ.Nephrology(Carlton).2009，14(1):16-25,10,GPA病理改变包括坏死、肉芽肿形成以及血管炎。镜下可见小动脉、小静脉血管炎,动脉或动脉周围,或血管(动脉或微动脉)外区有中性粒细胞浸润,在炎性血管的周围伴有细胞浸润形成的肉芽肿。MPA病理特征为小血管的节段性纤维样坏死,无坏死性肉芽肿性炎,在小动脉、微动脉、毛细血管和静脉壁上,有多核白细胞和单核细胞的浸润,可有血栓形成。Churg-Strauss综合征病理改变为:组织及血管壁大量的嗜酸性粒细胞浸润;血管周围的肉芽肿形成;节段性纤维素样坏死血管炎。其中嗜酸性粒细胞浸润以及坏死性血管炎缺乏特异性,典型的血管外的肉芽肿相对特异。,11,GPA坏死性肉芽肿性血管炎上下呼吸道和肾脏受损,MPA系统性、坏死性、非肉芽肿性、寡免疫复合物性小血管炎新月体肾小球肾炎和出血性肺泡炎,CSS嗜酸性粒细胞增多、炎性肉芽肿性血管炎累及呼吸道，以哮喘为突出表现,12,中枢神经系统脑神经脊髓颅神经（对）,周围神经外周神经颅神经（-对）,13,外周神经受累年长者多见多发性单神经炎多见由血管炎所致与肾脏受累相关ANCA滴度较高,颅神经颅神经均可受累，-对受累最常见主要由局部肉芽肿和（或）炎症所致,14,颅神经视神经嗅神经主要由肉芽肿，其次为血管炎导致视神经或视网膜缺血、失明,脑血管炎4%-10%颅内/蛛网膜下腔出血，一过性脑缺血或脑梗死临床表现多样，偏瘫、癫痫、意识丧失、痴呆、认知能力异常,CNS肉芽肿病变球后肿物：眼痛、眼球运动障碍、失明垂体受累：垂体增大、垂体功能（后叶）减退、高泌乳素血症慢性增生性硬脑脊膜炎：剧烈头痛、半数合并器质性脑病、癫痫、颅神经麻痹、偏瘫、截瘫,15,MRI：诊断血管炎的敏感性较高，但特异性不高，可见弥漫性硬脑膜增厚CSF：特异性不强，但可排除感染脑/脑膜活检：较困难，其中炎性肉芽肿多见，少数可见小血管炎血管造影：对小血管炎意义不大,16,GPA神经系统受损国外报道约22%54%有神经系统受累；北京协和（1991-2010）报道约51.2%有神经系统受累多脑神经损害最常见，肉芽肿浸润破坏延髓后鞍区和斜坡等颅底结构,可引起眶尖综合征、Tolosa-Hunt综合征或海绵窦综合征可引起多发性单神经病或多神经炎,神经活检可见坏死性肉芽肿性血管炎,神经纤维轴索变性等。可引起硬脑膜增生性炎症,MRI显示硬脑膜弥漫性增厚,增强有强化效应,可经脑膜活检证实。病变累及垂体可引起内分泌障碍、尿崩症等。,17,NS受累发生率：28-30%周围神经受累多见中枢神经系统受累：11%,18,神经受累发生率：70%-90%绝大多数为外周神经损伤，多发性单神经炎和多发性神经炎，部分患者等颅神经病变中枢神经系统受累：约10%-30%，包括中风、弥漫性脑缺血损伤、大脑皮质功能异常、脑出血、脑梗死等,19,GPA5年生存率达到74%,与死亡率相关的危险因素包括高龄和肾功能衰竭。神经系统损害与死亡率无关,但可遗留严重的神经系统残损MPA90%以上的患者在2年内死亡，死亡原因主要为呼吸衰竭和（或）肾功能衰竭，CSS未经治疗的患者大约有50%在血管炎形成后3个月内死亡,而使用糖皮质类固醇激素治疗的患者,平均生存时间为9年；死亡原因主要肺和消化道损伤，其次是CNS损害,20,诱导缓解目前公认激素加细胞毒药物较单用激素治疗效果好,临床试验也证实单用激素无效。环磷酰胺(CTX)加泼尼松:被视为标准诱导缓解方案氨甲喋呤加泼尼松:用于病情较轻,肾功能基本正常患者的诱导和维持治疗或出现CTX的毒副作用时酶酚酸酯(MMF,骁悉)为一种新型的免疫抑制剂；近期一项研究表明,MMF抑制血清ANCA的作用更强于CTX，但尚缺乏多中心,大样本,长期随访的临床试验进一步以评价其疗效。,21,生物制剂：Infliximab(英夫利西,类克)、一项ANCA相关性血管炎患者的开放性、多中心、前瞻性、临床试验显示患者诱导缓解率88%，并可减少激素使用剂量。然而21%的患者发生感染，而且20%的患者在第一年内发生复发。Rituximab(美罗华)：2010年7月新英格兰杂志报道一项多中心随机双盲对照研究，美罗华和环磷酰胺在对疾病缓解的方面效果相仿,而对于复发后再缓解方面,美罗华要优于环磷酰胺,两组在肾脏累及和肺泡出血中疗效相当。同样在不良事件发生率方面两组无显著差异。,22,静脉滴注免疫球蛋白疗法(IVIG):可作为辅助治疗。免疫吸附治疗应用特异性ANCA靶抗原结合到树脂上,用于吸附患者血清中的相应的ANCA，该疗法的疗效有待进一步观察。血浆置换:在AASV治疗中的作用尚有争议,对于同时合并抗GBM抗体阳性,急性肾衰竭需要透析以及致命性肺出血的患者,推荐使用血浆置换。,23,维持缓解传统的方法是在诱导缓解后,继续应用细胞毒药物维持治疗12个月,目前推荐使用低毒的氨甲喋呤或硫唑嘌呤。通常激素使用的时间为1年。对于已发展至依赖透析的肾衰竭患者,经23个月免疫抑制药物治疗没有恢复迹象时,应避免过度地治疗以减少死亡率。,24,复发的治疗据报道,口服CTX联合激素治疗的患者复发率在20%46%,复发的危险因素包括:单用激素,药物撤减太快,合