替格瑞洛分子及其早期研发课件.ppt

替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEII,替格瑞洛：分子及其早期研发,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEII,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板经过3个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.,ACS：急性冠脉综合征,在激活及血凝块形成过程中，血小板形态的改变,KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.,流动的圆盘状血小板,滚动的球状血小板,半球状血小板,血凝块形成,伸展的血小板,血小板激活，释放ADP,ADP：二磷酸腺苷,AngiolilloDJ4:411414,无活性代谢产物,活性代谢产物,细胞外,细胞内,StoreyRFCurrPharmDes2006;12:12551259,抗血小板治疗的靶点,GP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受体;TP,血栓素A2/前列腺素H2,P2Y12受体抑制剂:氯吡格雷,GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585;Plavixpackageinsert.Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010;PlavixSummaryofproductcharacteristicsParis,France:SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC;2010.,aIPA数据来自ONSET/OFFSET研究，该研究在稳定性冠心病人群中进行,S,N,O,Cl,OCH3,N,HS,COOH,O,Cl,OCH3,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,氯吡格雷的潜在局限性,药效学上中度的总体血小板抑制水平平均IPA55%人群中的应答存在高度变异性25-30%的患者血小板抑制水平非常低抗血小板作用起效缓慢急性期需要300-600mg的负荷剂量,1001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP诱导的血小板功能的抑制情况,HochholzerW.Circulation.2005;111:2560-4,5mol/LADP诱导的最大血小板聚集（%）,20mol/LADP诱导的P选择素表达抑制（%）,从负荷剂量至行导管介入治疗的时间（h）,氯吡格雷应答的变异性,AdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:9299.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172175.,遗传多态性可能导致氯吡格雷应答的变异性,对于P2Y12拮抗剂，我们还可以做什么?,提高IPA的水平?,减少变异性?,加快起效时间?,图例说明，无真实数据,氯吡格雷-tIPAmax=7.8小时1,1.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585.,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEII,直接P2Y12抑制剂的发现,ATP竞争性拮抗ADP诱导的聚集ATP不稳定，效力低寻找亲和力更高的，稳定的类似物取代腺嘌呤上第2位增加亲和力取代三磷酸根上,位上的亚甲基增加稳定性,VanGiezenetal.SemThrombHaemost.2005;31:195204.,半衰期短,CPTP,坎格雷洛（IV）ATP类似物,CPTP（环戊基三唑嘧啶）,AZD6140即替格瑞洛,替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP),替格瑞洛,直接起效的P2Y12受体抑制剂直接起效；无需代谢激活与氯吡格雷相比，对P2Y12受体的抑制效应更加快速起效第一个可逆性结合的口服ADP受体抑制剂给药期间体循环中活性成分持续存在与氯吡格雷相比，抗血小板作用更强、更为一致,vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:15561565,替格瑞洛与P2Y12受体的结合,AdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:11081111.,替格瑞洛:无需代谢激活以形成活性药物,氯吡格雷:前体药物;需要代谢激活以形成活性药物,CYP-依赖氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19,CYP-依赖氧化CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6,活性物质中间代谢产物前体药物,替格瑞洛,氯吡格雷,结合,P2Y12,替格瑞洛：无需肝脏代谢激活,血小板,替格瑞洛药代动力学参数,替格瑞洛中文说明书2012,临床药理学:替格瑞洛和氯吡格雷,GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:25772585.BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIXpackageinsert.Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEII,PLATO(n=18,624)4项2期研究(n=1380)DISPERSEDISPERSE2ONSET/OFFSETRESPOND41项临床药理学研究205项非临床研究,PEGASUS21,000例患者(正在进行中),替格瑞洛的临床研发,替格瑞洛的临床研发,ONSET/OFFSET在稳定性CAD*患者中进行的II期研究(n=123)与氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板作用起效更快、更强、更为一致未观察临床预后RESPOND在稳定性CAD*患者中进行的II期研究(n=98)在氯吡格雷应答者和无应答者中，替格瑞洛均可发挥更强抗血小板作用；替格瑞洛治疗可克服氯吡格雷无应答替格瑞洛有效降低HPR（高血小板反应性）,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者,2019/12/14,23,可编辑,ONSET/OFFSET:稳定性冠心病*患者的药效学,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,1.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:25772585.,血小板聚集抑制：起效,替格瑞洛(n=54),氯吡格雷(n=50),安慰剂(n=12),时间(小时),血小板聚集抑制（%）,*P10%,30%,50%,在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强(p0.05),ADP,二磷酸腺苷;LTA,透光率集合度测定.GurbelPA,etal.Circulation2010;121:11881199.,LTA法测量的血小板聚集较基线的绝对下降(20MADP),(n=21),(n=20),RESPOND:无应答者的治疗反应,*p0.0001,p235PRU，基于VerifyNowP2Y12分析50%PRI，基于VASP-P分析,RESPOND:在不同氯吡格雷应答状态下，替格瑞洛均有效降低患者血小板高反应性,100806040200,克服HPR的患者(%),LTA(20MADP),VerifyNow,VASP-P,所有检测证实，无论是氯吡格雷应答者还是无应答者替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反应性,氯吡格雷应答者,氯吡格雷无应答者,氯吡格雷应答者,氯吡格雷无应答者,100,100,100,94,76,61,66,53,氯吡格雷应答者,氯吡格雷无应答者,p值,0.01,0.002,0.05,0.0002,0.002,235的患者比例（%）,给药前0.5小时1小时2小时8小时24小时2周,0,20,40,60,80,100,给药后各组P2.5s的室性停搏发生率高于氯吡咯雷组，大多为无症状性的室性停搏(*p30秒），非持续性室性心动过速（NSVT）（4个心跳，时间2.5秒。,CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.,总结（1）,P2Y12仍是ACS患者重要的药理学靶点氯吡格雷拥有重要地位；但在IPA强度、一致性以及遗传相互作用方面存在局限性替格瑞洛是第一个直接作用的口服P2Y12受体拮抗剂，无需代谢激活新的化学类别与氯吡格雷相比，更快速发挥抗血小板作用抗血小板作用更强、更一致,总结（2）,DISPERSEI研究：最佳治疗剂量选择DISPERSEII研究：安全性，耐受性和初步疗效评估ONSET/OFFSET研究：替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用RESPOND研究：无论是氯吡格雷应答者还是无应答者，替格瑞洛均可发挥更强抗血小板作用,倍林达（替格瑞洛）简明处方资料,适应症本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg。用法用量口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180mg（90mg2片），此后每次1片（90mg），每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90mg（患者的下一个剂量）。本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。不良反应在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为6.0%；1个月后室性间歇的发生率为2.2%。禁忌对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者；有颅内出血病史者；中-重度肝脏损害患者；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。注意事项有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。在服用替格瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）需要谨慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。应避