肺癌脑转移治疗进展精品课件.ppt

NSCLC脑转移治疗进展：减与加,浙江省肿瘤医院内科范云2016-10-29北京,1,.,2019/11/1,NSCLC脑转移的发生率,中枢神经系统(CNS)是NSCLC的常见转移部位，在NSCLC初诊患者中，脑转移发生率在10%左右，患者疾病进程中约25-40%会发生脑转移EGFR突变肺腺癌患者更容易发生脑转移，有报道显示EGFR突变型与野生型患者脑转移发生率分别39.2%vs28.2%(p=0.038;HR1.4)EGFR突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者（9.4%vs1.7%，P0.001)TKI治疗后出现后脑转移的发生率更高主要原因：生存期延长(诊断更早、治疗效果更好)次要原因：药物的血脑屏障透过率,TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595JThoracOncol.2014;9(2):195-9.Lungcancer,2016Jun;96:101JThoracOncol.2016Jul22.pii:S1556-0864(16)30626-8.,2,.,2019/12/13,NSCLC脑转移的治疗观念逐渐在转变,1、脑转移的分类问题：有无症状是否有基因突变EGFR突变还是ALK+？TKI治疗前还是耐药后,2、局部治疗方式的选择：是否需要局部治疗？SRSvsSRS+WBRT？,3、药物治疗的发展：TKI的疗效与选择不同靶点的治疗差异,4、脑转移的综合治疗：局部治疗时机的选择新药的研发脑转移的预防？新的预后模型？,3,.,2019/12/13,NSCLC脑转移瘤局部治疗方式回顾,1.GasparL,etal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys37,745-751,1997。2.LeibelSATextbookofRadiationOncology,p293-323,1998.3.LiJ,etal.JClinOncol2007;25:1260-1266.4.AndrewsDW,etal.Lancet2004;363(9422):1665-1672.,4,.,2019/12/13,QUARTZ研究：III期随机对照研究全脑放疗（WBRT）vsDXM+支持治疗,2007-2014年，538例不适合手术或SRS的NSCLC脑转移患者随机入组,OS,生活质量,QALY,Lancet2016;388:200414,5,.,2019/12/13,QUARTZ研究的亚组分析,年龄,Lancet2016;388:200414,年龄较轻,PS70,颅外控制,预后评分良好,6,.,2019/12/13,SRS比较SRS+WBRT治疗NSCLC脑转移的随机对照研究,SRS+WBRT对比SRS，随机研究结果：提高颅内病灶的局部控制率未改善总生存,7,.,2019/12/13,N0574研究：比较SRS与SRS+WBRT,JAMAJuly26,2016Volume316,Number4,神经心理测验量表：HVLT霍普金斯语词学习测验TMT连线测验，COWA词汇联想测验(语言流畅能力）,对于1-3个脑转移患者（肺癌占比72%vs65%）：判断治疗3个月后SRS组患者的认知障碍是否少于SRS+WBRT组,SRS+WBRT的认知功能恶化更多，并持续到6个月77.8%vs.97.9%P=0.032,8,.,2019/12/13,N0574研究：比较SRS与SRS+WBRT,3、6和12个月的颅内病灶复发率(P.001)SRS+WBRT：6.3%、11.6%、15.0%SRS单独治疗：24.7%、35.3%、49.5%,中位生存时间：SRS+WBRTvsSRS7.4vs10.4个月（P=0.92）,JAMAJuly26,2016Volume316,Number4,9,.,2019/12/13,NCCTGN0574研究：结论,JAMAJuly26,2016Volume316,Number4,对于1-3个脑部转移灶患者：SRS+WBRT不改善生存，SRS+WBRT导致患者3个月时的认知功能下降，影响生活质量对这些患者，单纯SRS是可行的治疗方法SRS单独应用可能是一种可行的治疗策略,10,.,2019/12/13,SRSvsSRS+WBRT,辅助WBRT的“利”提高颅脑病灶局控率，由70%到90%减少新发脑转移灶发生率，从50%到30%,辅助WBRT的“弊”没有延长总生存影响认知功能,脑转移患者众多，全美每年约有40万初诊脑转移患者SRS可有效治疗脑转移；但新的转移灶发生率高并且相当比例的经治转移灶会出现明显进展,11,.,2019/12/13,NSCLC脑转移局部治疗策略的选择,“谁”影响了患者认知功能，“WBRT”还是“肿瘤复发”？不同的病情及个体有不同的选择清晰理解WBRT的作用和风险(尤其是认知功能)，成为决定治疗决策时的重要因素SRSvsSRS+WBRT？SRSvsWBRT？手术后患者：SRSvs观察？SRSvsWBRT？,利,弊,12,.,2019/12/13,NSCLC脑转移手术后放疗研究,NSCLC脑转移手术后，比较SRS与观察组（N=131）SRS组与观察组的6个月的局控率分别为84%vs57%（P=0.011）SRS组与观察组的OS均为17个月（P=0.37）手术后SRS提高局控率，未改善OS,NSCLC脑转移手术后，比较WBRT与SRS（N=194）无认知功能下降的生存：WBRT组与SRS组分别为2.8vs3.2个月（P0.0001，HR2.0）6个月认知功能下降：WBRT组与SRS组分别为85.7%vs53.8%（P=0.0006）6个月颅脑病灶局控率，WBRT组与SRS组分别为90%vs74%（P0.0001),2016ESMO,13,.,2019/12/13,血脑屏障与脑转移化疗,脑转移瘤化疗的整体疗效差单药化疗客观缓解率不到10%，中位OS4.5-7.7月联合化疗客观缓解率约30%，中位OS4-8月脑转移瘤化疗效果不佳的原因绝大部分的化疗药物在脑脊液中均不能达到有效的药物浓度肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关福莫司汀、替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障，对肺癌、乳腺癌脑转移不敏感,NatRevCancer.2011;11(5):352-63,脑转移瘤化疗的有效性取决于肿瘤本身对化疗的敏感程度,14,.,2019/12/13,EGFR-TKI在脑脊液中的浓度,1.YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092;2.AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515;3.MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469;4.TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955;5.TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363;3.JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20;6.WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract7608.7.FanYun.CancerChemotherPharmacol(2015)76:517523.8.Lungcancer2016Jun;96:93,1.日本京都大学医学院2.美国田纳西州儿童医院3.日本仙台东北大学4.美国波士顿医院5.哈佛医学院6.北京协和医院7.浙江省肿瘤医院8.华西医院,1.4%,TKI治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转移研究,AnnOncol.2013Apr;24(4):993-9T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287FanYun.CancerChemotherPharmacol(2015)76:517523JThoracOncol,2016Mar;11(3):380-90,16,.,2019/12/13,在有驱动基因的脑转移患者，如果患者无神经系统相关症状，有理由在放疗前考虑相应的靶向药物治疗,17,.,2019/12/13,EGFR突变脑转移患者的最佳治疗模式？,18,.,2019/12/13,EGFRTKI与放疗的联合模式研究,JiangT,etal.JThoracOncol.2016,26IntJRadiationOncolBiolPhys,2014,89(2),pp.322e329IntJRadiationOncolBiolPhys.2016Jun1;95(2):673-9,19,.,2019/12/13,目前EGFR突变脑转移研究中存在的问题,回顾性、小样本研究居多治疗方式的定义比较模糊研究结果不一致SRS对比WBRT在生存上的作用有待进一步确定对不同脑转移的人群缺乏分层研究最佳的放疗时机仍有待确定尚不清楚不同的EGFRTKIs在脑转移患者是否有疗效的差异亟需大型随机III期随机对照研究,20,.,2019/12/13,BRAIN研究：比较WBRTvs埃克替尼,初治或二线伴有脑转移的NSCLC患者基线病理标本EGFR敏感突变阳性脑肿瘤实质转移病灶3个且至少一个最大径1cm年龄18-75岁预期生存12周ECOG0-1分,埃克替尼,WBRT,埃克替尼,根据不同进展情况分类治疗,结果将在201年WCLC全体大会揭晓,21,.,2019/12/13,新药进展：血脑屏障穿透率较高的EGFR抑制剂,PresentedByPasiJanneat2016ASCOAnnualMeeting,吉非替尼Kpuu，brain=0.021,Kpuu=脑脊液/血浆游离药物浓度比值,22,.,2019/12/13,BLOOM研究设计,I期研究，评估AZD3759或奥希替尼在EGFR突变进展期NSCLC患者中的安全性、可耐受性、药代动力学、初步抗肿瘤疗效,剂量扩展阶段,软脑膜转移未经EGFR-TKI治疗或因颅外稳定病灶曾EGFR-TKI治疗,脑转移未经EGFR-TKI治疗,奥希替尼160mgQDNSCLCLM曾EGFR-TKI治疗,Cohort1：EGFRmNSCLCLM，有颅外稳定病灶，N=21（最新报告）,Cohort2：T790M+NSCLCLM，无论是否有颅外稳定病灶，N=20（仍在入组）,Presentedby:JamesYang.Abs9002ASCO2016.,23,.,2019/12/13,奥希替治疗LMCohort1：研究设计,研究目的：评估奥希替尼在EGFRmNSCLCLM中的安全性及可耐受性,奥希替尼LMCohort1进展期或转移性EGFRmNSCLCCSF细胞学检查阳性确诊为LM关键入组标准：L858R/del19经EGFR-TKI治疗ECOGPS0-2稳定的颅外病灶至少一个MRI可评估LM靶病灶,奥希替尼160mgQD,评估内容AE疗效评估-OS-脑MRI以及颅外MRI或CT扫描-CSF细胞学检查-神经系统检查-CNS症状CNSPKCSF中EGFRmDNA定量,数据截止日期：2016年3月10日,首次患者用药：2015年4月14日,NCT02228369,研究者评估CNS病灶采用修正的RECIST标准；颅外病灶采用RECIST1.1标准。每6周一次CT/MRI、CSF细胞学检查、神经系统检查。1周期=21天持续给药。,24,.,2019/12/13,21例患者参与疗效评估:7例患者确认影像学缓解2例患者确认CSF细胞学清除：连续两次CSF取样中未检测到肿瘤细胞5例患者确认神经系统功能改善,疗效确认是在开始起效后至少4周进行；根据神经系统检查评估,LM疗效评估,25,.,2019/12/13,治疗时间,在数据截止日期（2016年3月10日）时，仍有15例患者在接受治疗，7/15的治疗时间9月,患者因肺炎导致死亡。箭头代表在数据截止日期时的观察结果。2例患者发生导致减量的AE：1例皮肤瘙痒，1例中性粒细胞减少,结论：奥希替尼在经治的EGFRm进展期NSCLC软脑膜转移（LM）患者中显示令人鼓舞的安全性、可耐受性及疗效AE未超出预期并可管理5例患者出现神经系统功能改善7例患者LM病灶影像学缓解2例患者连续2次CSF检测达清除治疗时间显示持续临床获益，15例患者仍在继续治疗，7/15例患者治疗时间9月对奥希替尼的研究将继续进行BLOOM研究正在进行，一组T790M阳性NSCLCLM患者正在招募；通过颅外肿瘤组织或血浆检测明确T790M状态。,26,.,2019/12/13,BLOOM研究基线特征,YangJC,etal.2016ASCOAbstract9002.,BLOOM研究：AZD3759剂量递增,27,.,2019/12/13,AZD3759良好的颅内抗肿瘤活性,11例接受50mgBID剂量的患者观察到脑部(靶病灶)肿瘤退缩，研究者评估3例PR(确认)和3例PR(未确认)。可评价颅外病灶患者中有8例肿瘤退缩，研究者评估为PR(未确认),大部分患者在剂量达到并超过200mgBID时出现脑内肿瘤减小,YangJC,etal.2016ASCOAbstract9002.,28,.,2019/12/13,治疗时间,共29例患者，5例仍在治疗(3例200mgBID，1例150mgBID，1例100mgBID)最长持续治疗时间48周,YangJC,etal.2016ASCOAbstract9002.,结论：AZD3759300mgBID耐受性良好药物相关不良事件主要是皮疹和腹泻AZD3759相关不良事件与已上市的EGFR-TKIs相似AZD3759在200mgBID组，所有患者脑脊液浓度均超过了靶向抑制IC50AZD3759观察到了非常好的颅