（有机化学专业论文）新型杂环肟醚类化合物的设计、合成及生物活性研究.pdf

摘要 摘要 本论文通过对新烟碱类杀虫剂和吡唑肟醚类杀螨剂的研究，了解了其发展 概况以及作用机制，根据本研究小组多年创制新农药的经验，设计并合成了含 有吡啶杂环的吡唑肟醚类化合物。 新烟碱类杀虫剂是近三十年来最重要的一类合成的杀虫剂，吡虫啉、吡虫 胺、啶虫脒、噻虫啉、噻虫嗪等等为这类杀虫剂商品化的例子，它们都是昆虫 烟碱型乙酰胆碱受体( n a c h r ) 的激动剂；吡唑肟醚类杀螨剂具有高效、低毒、 选择性好等特点，其商品化品种为唑螨酯，这类杀螨剂作用于n a d h 泛醌氧化 还原酶( c o m p l e x 工) ，作用方式为干扰线粒体电子的传递。 结合以上两类杀虫剂的一些重要的结构特征，我们将吡啶杂环引入到吡唑 肟醚的母核结构中，设计并合成了三个系列共4 5 个未见报道的新化合物，其化 学结构均通过了核磁共振氢谱和元素分析的确证。 对上述化合物进行了杀虫活性的普筛，结果显示：目标化合物a 、b 中部分 化合物具有较高杀蚜虫活性，目标化合物c 同时具有较高的杀螨虫和蚜虫的活 性；进而对其中活性较高的化合物进行了降低浓度的复筛，结果显示：部分化 合物在低浓度下仍具有较高杀虫杀螨活性。 关键词： 新烟碱类杀虫剂吡唑肟醚类化合物唑螨酯吡啶中间体杀虫活性 a b s t r a c t ab s t r a c t a c c o r d i n gt ot h ed e v e l o p m e n ta n dt h em e c h a n i s mo fn e o n i c o t i n o i di n s e c t i c i d e s a n dp y r a z o l eo x i m ee t h e ra c a r i c i d e sa n dt h er e s e a r c ht e a m se x p e r i e n c e so fd i s c o v e r y n e wp e s t i c i d e s ，s e v e r a lp y r a z o l eo x i m ee t h e rd e r i v a t i v e sc o n t a i n i n gp y r i d y lw e r e s y n t h e s i z e d n e o n i c o t i n o i d s ，i nt h er e c e n t 岫y e a r s ，b e c o m eav e r yi m p o r t a n tn e w c l a s so f s y n t h e t i ci n s e c t i c i d e s ，a n di m i d a c l o p r i d ，n k c n p y r a m ，a c e t a m i p r i d ，t h i a c l o p r i d ， t h i a m e t h o x a m ，e t c w e r ec o m m e r c i a le x a m p l e so fn e o n i c o t i n o i d s t h e yw e r ea c t e da s a g o n i s t sa tt h ei n s e c tn i c o t i n i ca c e t y l c h o l i n er e c e p t o r ( 衅c l 焖 t h ec o m m e r c i a lp y r a z o l eo x i m ee t h e ra c a r i c i d ew a sf e n p y r o x i m a t e 、v i t l ll l i 曲 a c t i v i t y ，n o n - p o l l u t i n g a n dh i g h s e l e c t i v i t y t h i s a c a r i c i d ei n h i b i t e dt h e p r o t o n - t r a n s l o c a t i n gn a d h ：u b i q u i n o n eo x i d o r e d u c t a s e ( c o m p l e xi ) a c t i v i t ya n d i n t e r f e r e d 、j ，i mm i t o c h o n d r i a le l e c t r o nt r a n s p o r t o nt h eb a s i so ft h ea b o v er e s e a r c h e s ，p y r i d y lw a si n t r o d u c e dt ot h es t r u c t u r eo f p y m z o l eo x i m ee t h e r ，a n dt h r e ec l a s s e so fp y r a z o l eo x i m ee t h e rd e r i v a t i v e s ，4 5n e w c o m p o u n d s ，w e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d t h e i rs t r u c t u r e s w e r ec o n f n r n e db y 1 h n m ra n de l e m e n t a r ya n a l y s i s p r e l i m i n a r yb i o a s s a yt e s ts h o w e dt h a ts o m eo fa i mc o m p o u n d se x h i b i t e dg o o d i n s e c t i c i d a la c t i v i t i e s e v e nt r e a t e da tl o wc o n c e n t r a t i o n , t h e s ec o m p o u n d ss t i l l e x h i b i t e dg o o di n s e c t i t i d a la c t i v i t i e s k e yw o r d s ： n e o n i c o t i n o i d s p y r a z o l eo x i m ee t h e rd e r i v a t i v e s f e n p y r o x i m a t e p y r i d y l i n s e c t i c i d a la c t i v i t i e s i i 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的e p , 嗣j 本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：裴多工 2 。o 名年5 月扩日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在五年解密后适用 本授权书。 指导教师签名： 铆，卜屯 学位论文作者签名： 嵌江 i 解密时间： 夕年 7 月 日 广 l 内部5 年( 最长5 年，可少于5 年) | 秘密, k - 1 0 年( 最长1 0 年，可少于1 0 年) ；机密2 0 年( 最长2 0 年，可少于2 0 年) i ，。一。、。一，。，。，+ 。，。，。，l 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： 裴江 工。妇占年，月心日 第一章绪论 第一章绪论 随着人口的急速增涨，对粮食需求的日益增加，人类对环境保护意识的增 强，以及为克服农药本身缺陷而推陈出新的要求，国际上不断需要活性高、选 择性好、低毒低污染的新农药。中美知识产权谅解备忘录的签订，国家“十一 五 发展规划纲要( 草案) 中强调自主创新、原始创新，更促使我国迫切需要 创制拥有自主知识产权的新农药。 杀虫剂是农药中重要组成部分，自从p a u lm u l l e r 于1 9 3 9 年首次发现d d t ，开 创了害虫防治史上有机合成杀虫剂以来，众多的有机合成杀虫剂在人类保健、保 证农作物丰产等方面发挥了不可磨灭的作用。但有机合成杀虫剂在使用中产生 的“三r 问题即残留( r e s i d u e ) 、抗性( r e s i s t a n c e ) 及害虫再猖獗( r e s u r g e n c e ) 引 起了人们对其高度重视及重新评价。杀螨剂发展的历史，换言之，是克服杀螨 药剂抗性发展的历史。众所周知，害螨的抗药性发展很快，一个杀螨剂品种销 售数年后即产生抗性的例子不胜枚举，抗性的发展使有效药剂的货架寿命缩短。 为此，加快发展新药和合理使用杀螨剂，是杀螨剂发展的重要策略。而我国杀 虫杀螨剂工业绝大部分是以仿制品种为主，而且高毒品种占大多数。p i c 国际公 约的实施，大大加快了我国高毒农药的取代进程，5 个高毒杀虫剂品种的禁用已 经进入倒计时，蛰j 2 0 0 7 年底我国将全面禁用。面对这种情况，我国急需发展高效、 低毒、低残留杀虫杀螨剂品种取代那些高毒及高残留品种，尤其是要发展具有 自主知识产权的新型杀虫杀螨剂品种及其创制方法和基础理论。 新烟碱类杀虫剂是近三十年来最重要的一类合成的杀虫剂，它用来防控植 物上的以及伴随动物而生的刺吸式害虫。吡虫啉、吡虫胺、啶虫脒、噻虫啉、 噻虫嗪等等为商品化的例子，它们都是昆虫烟碱型乙酰胆碱受体( n a c h r ) 的 激动剂。这一类杀虫剂的杰出代表是吡虫啉，该杀虫剂世界年销售额已超过1 0 亿美元。目前该类杀虫剂虽已有十余个商品化品种出现，但在某些地区对某些 害虫表现出抗性，这就需要我们不断推出结构完全不同的新类型的杀虫剂。吡 唑肟醚类化合物也是近十几年来新开发出来的具有高效、低毒、选择性好等特 点的杀螨剂。 根据我们研究小组多年来农药分子生物合理设计的经验，在保持新烟碱类 杀虫剂的一些共同特点以及结构特征的情况下，将吡唑肟醚类化合物的母核结 第一章绪论 构引入其中，设计合成了一系列结构新颖的化合物，生物测试结果表明其具有 优良的杀虫或是杀螨活性。以下我们首先对这两类杀虫杀螨剂的发展概况、作 用机制等进行简单的介绍。 第一节新烟碱类杀虫剂的发展概况及其作用机制 1 1 1 新烟碱类杀虫剂的发展概况 1 9 7 2 年，美国加州壳牌发展公司( s h e l l ) 的研究人员报道了一些具有杀虫 活性硝基亚甲基杂环化合物。继而，由原美国加州壳牌发展公司的s o l o w a y 及其 同事发现了n i t h i a z i n e ( 见图1 1 ) 【l 】，其带有硝基亚甲基的杂环结构，是具有高 杀虫活性的新烟碱类化合物的第一个原型化合物。其先导化合物为：2 一( 二溴 硝基甲基) - 3 一甲基毗啶【2 】，它具有一定的杀虫活性，但是活性不高。由这一 结构进一步进行结构优化，得到化合物n i t h i a z i n e ，它对家蝇( m u s c ad o m e s t i c a ) 的活性超过了对硫磷，而对玉米夜蛾( h e l i c o v e r p az e a ) 的活性也远远高于对硫磷， 它可以很好的作用于植物体内的害虫，而对哺乳动物的毒性却很低。不幸的是， n i t h i a z i n e 具有很高的光不稳定性，而对光稳定的一甲酸基衍生物并不适合于实 际应用。最终n i t h i a z i n e 仅仅被商品化为管理家禽或是家畜而诱捕家蝇设备中的 活性成分。从1 9 7 9 年开始日本t o k u s h u n o y a k us e i z o 公司( 现日本拜尔农业化学 公司) 的k a g a b u 及其同事以n i t h i a z i n e 做为先导进行结构优化，其间为进行结构 活性关系的研究选择了黑尾叶蝉( n e p h o t e t t x ic i n c t i c e p s ) 而不是鳞翅类幼虫，因为 黑尾叶蝉是日本水稻和蔬菜中重要的半翅类昆虫。他们将n i t h i a z i n e 中的氢化噻 嗪环由其他的氮杂环取代，并在氮原子上引入不同的取代基。首先引入一( 4 一氯苯基) 后提高了活性，然后又引入一( 3 一吡啶基甲基) 进一步提高了活 性【3 1 。有趣的是，即使毗虫啉不是以烟碱为模型的，但是一( 3 一吡啶基甲基) 基团很早便被人们知道其为新烟碱类杀虫剂中的基本结构部分。1 9 8 4 年，通过 这些研究得到了化合物：1 一( 6 一氯吡啶基一3 一甲基) 一2 一硝基亚甲基咪唑 啉( 见图1 1 ：第二个原型化合物) ，它对于黑尾叶蝉( 这种害虫对有机磷、氨 基甲酸酯和拟除虫菊酯类杀虫剂具有抗性) 的活性 = l n i t h i a z i n e 对黑尾叶蝉的活 性提高了一百倍以上【3 】【4 】。最终，将硝基亚氨基取代硝基亚甲基，解决了化合物 光不稳定性的问题，在1 9 8 5 年二月得到了吡虫啉( i m i d a c l o p r i d ) ，它将( 一) 2 第一章绪论 一烟碱的杀虫活性提高t 6 2 倍到大于3 0 0 0 倍( 见表1 1 ) 【6 】o 吡虫啉- 于1 9 9 1 年进 入市场，进而迅速的成为重要的一种化学杀虫剂【4 1 。1 9 9 8 年i m i 在世界市场上的 销售额即达到7 亿美元。 ，龠n b n r 伶2 c n 0 2 h 3 一忒k i 一 弋n o ， 先导化合物 第一n 个i t h 原i a 型z i 化n e 合物 第二个原型化合物 图1 1 吡虫啉的开发历程 j n 9 h n 0 2 表1 1 对于三种害虫，i m i 的药效远远超过了( 一) 一烟碱 杀虫活性药效增 昆虫 ( 一) 一烟碱d吡虫啉加倍数 桃蚜a 4 50 0 7 36 2 黑尾叶蝉b 10 0 00 3 2 3 i 0 0 家蝇c 5 00 0 4 5 1 1 0 0 a ：l c s o ( p p m ) ：f 1 3 m o d i f i e da p h i dd i p ：实验测得。 b ：l c s o ( p p m ) ：由s e e d l i n gt r e a t m e n t 方法测得。 e ：l d 5 0 ( ug g ) ：i 扫i n t r a t h o r a e i ci n j e c t i o nf o l l o w i n gs y n e r g i s tp r e t r e a t m e n t 方法测得。 d ：天然生物碱( ) 一烟碱是从烟草中提取出来的，其化学结构式为： 肉 n 饥n n 一一 h 3 c 吡虫啉的开发促进了对新烟碱类化合物的集中性研究以及进一步开发，很 多公司将第二个原型化合物分子当中的三个部分( 见图1 1 ，a c ) 进行了各种各 样的变化，到目前为止商品化品种已有十余种，它们分别为：吡虫胺 ( n i t e n p y r a m ) 、噻虫啉( t h i a c l o p r i d ) 、啶虫脒( a c e t a m i p r i d ) 、噻虫嗪 3 第一章绪论 ( t h i a m e t h o x a m ) 、噻虫胺( c h l o t h i a n i d i n ) 、呋虫胺( d i n o t e f u r a n ) 、a k d 1 0 2 2 、 c y a n o t r o p a n e s ( i 、i i ) 等等，它们的化学结构式见图1 2 。 a n o c h 3a 队蹙_ n 肇c n 0，i ij ! ， n 、c n n 、 a 趴铷 m n 0 2 annff儿-s n h y i n c h 3 m n 0 2 h 厂，c f 3 n pn p c 。心c 。愈 1 1 2 新烟碱类杀虫剂的作用机制 乙酰胆碱受体( a c h r ) 在突触后膜上对兴奋性神经递质乙酰胆碱产生生物 学反应，根据作用方式和药理学的不同，可以分为两类，一类是本身含阳离子 通道的配基门控型受体，即烟碱型乙酰胆碱受体( r t a c h r ) ，另一类是本身不含 通道结构的g 蛋白偶联型受体，即毒蕈碱型乙酰胆碱受体( m a c h r ) 。乙酰胆碱 ( a c h ) 是一种内源性的激动剂，是胆碱能神经系统的兴奋性神经递质。神经传 递通过烟碱型胆碱能突触分成两个步骤( 见图1 3 ) 6 1 ：第一步，突触前膜通过 细胞分泌释放出a c h ，进而与位于细胞外n a c h r 一离子通道复合体范围内的结合 位点相互作用；第二步，受体分子构象的变化导致离子通道的打开，促进细胞 ) b n a + 的流入和细胞内k + 的流出，从而破坏了膜电位的平衡状态，导致了膜去极 化。膜的去极化又引起神经细胞特定的生理反应随着细胞膜去极化程度增加，会 引起动作电位，动作电位通过肌肉神经细胞膜传播到肌纤维。动作电位的传播同 4 吣 吨 如厂- 川 n c n =n：pp 趴一 c o m h 。硼 啪 = m 触 h m v h 姒 一 第一章绪论 时促使肌肉细胞膜问钙离子的释放，最终导致肌球纤维的收缩。所有与生物活动 有关的乙酰胆碱受体特性都是在与神经递质乙酰胆碱结合时引起的。在昆虫体 内，n a c h r 广泛、大量的分布于中心神经系统( c n s ) 的神经纤维网区域。它 不仅对快速的神经传递至关重要，并且也是杀虫剂作用与昆虫体内重要的靶标。 新烟碱类杀虫剂像乙酰胆碱( a c h ) 一样能被乙酰胆碱受体所接受，激活突触 后膜，此时乙酰胆碱酯酶无法将此类化合物像乙酰胆碱一样水解成乙酸和胆碱， 这样就扰乱了昆虫正常的神经活动，昆虫由于长期兴奋过度就会引起死亡。 p o s t s y n a p t i c m em b r a n e p r e s y n - 1 0 n ic o m p l e x 图1 3 ：以n a c h r 为媒介在突触后膜上的类胆碱能的神经传递。在突触前释放出来的神经递 质a c h 与n a c h r 相结合导致离子通道被活化。a c h 然后被乙酰胆碱酯酶( a c h e ) 水解。 1 1 3 新烟碱类杀虫剂的一些分子结构特征 新烟碱类化合物对蚜虫、叶蝉和其它敏感的昆虫的毒性大于其对哺乳动物 的毒性。这种对昆虫和哺乳动物的选择性明显是由于作用靶点所造成的。通过 大量的结构测定和计算化学的研究，可以总结出新烟碱类杀虫剂在分子结构上 所共有的一些结构特征，这些特征对这类化合物具有优良的选择性杀虫活性具 有至关重要的作用。 通过化合物的x 一衍射晶体结构分析表明3 一吡啶基甲基部分氮原子的范德 华表面与咪唑啉部分1 一氮原子的原子中心的距离为5 4 5 6 0 6a ，这一距离与 乙酰胆碱中铵氮原子和羧基氧原子的距离以及烟碱中两个氮原子之间的距离都 5 第一章绪论 是相一致的【6 1 。咪唑啉环上的1 一n 由于带有吸电子的硝基而带有一定的正电荷 ( 6 + ) ，这表明它能够与带有负电荷的昆虫n a c h r 亚位( s u b s i t e ) 相互作用， 但与哺乳动物n a c h r 不能相互作用。另外，咪唑啉上的l n 与硝基上一个氧 原子的距离也是5 9a ，这表明，在没有吡啶氮原子时，这两个点对于化合物与 受体的相互作用很重要1 7 j 。 另有文献报道，仅仅用= n h 取代吡虫啉系列化合物的= n - n 0 2 以及取代噻 虫啉系列化合物的= n c n ，可以看到化合物对于昆虫和哺乳动物n a c h r 的选择 性戏剧性地发生了相反的转变( 见图1 4 ) 。看上去，与昆虫n a c h r 结合的关 键的特征就是带有负电性的末端或是硝基或氰基区域。然而，3 一吡啶环上的氮 原子对于昆虫n a c h r 同样重要，因为n i t h i a z i n e 和2 一硝基亚甲基咪唑啉比带有 3 一吡啶基甲基部分的类似物显示了相当低的亲和力【8 】【9 】。 i n s e c tn a c h rm a m m a l i a nn a c h r 图1 4 ：导致以吡虫啉为代表的新烟碱类化合物和以去硝基一吡虫啉为代表的烟碱类化合物 对于昆虫和哺乳动物n a c h r 具有选择性的分子特征。 由上，可以看出，是“有魔力的硝基和氰基”这个取代基导致了新烟碱类 化合物对于昆虫和哺乳动物的n a c h r 具有选择性【1 0 1 ，而分子内氮原子之间的距 离也是化合物具有较高杀虫活性的关键因素。 6 第一章绪论 第二节吡唑肟醚类化合物的研究概况及其作用机制 1 2 1 吡唑肟醚类化合物研究概况 这类化合物的主要作用是杀虫、杀螨。吡唑肟醚类化合物的结构特点十分明 显，吡唑环的1 一位为甲基，3 一位通常也是甲基，5 一位一般苯氧基，它们之间 最大的差异在于肟醚部分。肟醚部分通常也要具备如下特点才有生物活性：1 必须是一个较长的取代基；2 取代基上必须有不饱和键。具有上述结构特点的吡 唑肟醚类化合物通常具有较好的杀螨活性【1 1 1 。其中具有代表性的化合物是唑螨 酯，1 9 8 5 年开发，可以防治多种植食性螨，对螨类整个生长期都具有活性，其 化学结构见图1 5 。 n i n 一吲女 唑螨酯( f e n p y r o x i m a t e ) 图1 5 肟醚菊酯 唑螨酯是一类非拟除虫菊酯肟醚菊酯( 见图1 5 ) 的类似物，其设计开发就 是基于肟醚菊酯的结构模型而进行的。开发唑螨酯的背景是八十年代初期前后， 日本发现害螨抗性严重，由于害螨的生活周期短( 一般1 5 2 0 天一代) ，所以 迫使用药周期短、次数多，所以螨虫抗性发展很快，当时的一些老的传统杀螨 剂用量都很大，如：三氯杀螨醇、三环锡和克螨特( 结构见图1 6 ) ，由于其对 环境不友好，从而加大了环境负荷。因此，农药化学家们当时都在积极寻求对 抗性螨高效的新的杀螨剂，由于七十年代末发现的肟醚菊酯的主要特点是突破 传统的拟除虫菊酯的无杀螨活性的缺点，它具有杀虫杀螨活性，而且对抗性害 虫也有效。日本农药公司的研发人员很容易联想到将杂环基引入到肟醚菊酯当 中，而该公司当时有5 一苯氧基吡唑衍生物的合成技术，所以就设计合成了唑螨 酯的通式系列化合物，经过筛选、结构优化研究，最终开发出了新的杀螨剂品 种，并将其商品化。 7 第一章绪论 三氯杀螨醇 l d s o = 8 0 9 m g k g s n 一0 h 三环锡 克螨特 l d s o = 5 4 0 m g k g l d 5 0 = 2 2 0 0 m g k g 图1 6 三种传统杀螨剂 唑螨酯的杀螨特点：( 1 ) 击倒快( 见表1 2 ) ；( 2 ) 持效时间长( 见表1 3 ) ； ( 3 ) 受季节影响小，也就是说从4 - - 1 2 月春、夏、秋、冬季均可施用( 见表1 4 ) ， 温度变化对药效没有影响【1 1 】。 表1 2 唑螨酯对二斑叶螨成虫的击倒时间 k t 5 0 ( m i n ) 药剂 5 0 m g l1 0 0 m g l 5 0 0 m g l 唑螨酯 1 54 81 3 三环锡1 9 01 7 01 1 0 克螨特 5 5 0 3 9 0 1 1 9 三氯杀螨醇 2 0 0 1 4 0 5 1 表1 3 持效性比较( 桔园中的全爪螨成虫) 浓度死亡率( ) 药剂 ( m g l ) c 叫吗， 两步反应分述如下： ( 1 ) 6 一甲基烟酸叔丁酯的合成 k o c ( c h 3 ) 3 + h 3 c 髫弋嗲一c o o c h 3 二歪型! i ；：! 坠h 3 c 髫i 嗲一c o o c ( c h 3 ) 3 n = n = _ 将1 5 1 9 ( o 0 1 m 0 1 ) 6 一甲基烟酸甲酯溶于1 0 m l 无水乙醚中，于室温下，在 电磁搅拌、n 2 保护下，将上述溶液逐滴入到4 0 m l 无水乙醚与1 3 4 9 ( 0 0 1 2 m 0 1 ) 叔丁醇钾的混合物中，3 0 分钟左右滴加完，继续于室温下反应3 0 分钟，反应结 束。反应混合物通过中性a 1 2 0 3 抽滤，滤夜脱溶得到无色液体产物1 0 6 9 ，收率 为5 4 9 。【4 】 1 hn m r ( c d c l 3 ) 6 ( p p m ) 3 0 0 m h z ：1 6 0 1 ( s ，9 h ，一c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 6 1 4 ( s ，3 h ，p y - - c h 3 ) ，7 1 8 9 7 2 1 6 ( d ，1 h ，p y ) ，8 0 9 8 8 1 3 2 ( d d ，1 h ，p y ) ， 9 0 4 3 9 0 4 9 ( d ，1 h ，p y ) 。 ( 2 ) 6 一溴甲基烟酸叔丁酯的合成 邸c o o c ( c h 3 ) 3 晋洲z c c 0 0 叩毗 于装有机械搅拌和回流冷凝管的四口瓶中加入1 9 3 9 ( 0 0 1 t 0 0 1 ) 6 一甲基烟 酸叔丁酯，2 1 6 9 ( 0 0 1 2 t 0 0 1 ) 溴代琥珀酰亚胺( n b s ) 和0 0 5 9 偶氮异丁腈，加 热至微回流，反应1 6 个小时，用t l c 监控反应，至反应基本不再进行。反应混 合物降至室温，抽滤，滤液用饱和碳酸钠溶液进行洗涤，有机相用无水m g s 0 4 干燥，5 0 以下脱溶，用乙酸乙酯石油醚( 6 0 一9 0 ) ( v v = i 1 0 ) 作为洗脱剂 进行柱层析得到产品浅粉色固体粉末1 2 3 9 ，收率为4 5 1 。【2 】【3 】 3 9 第三章含有吡啶环的吡唑肟醚类化合物的合成及结构表征 1 hn m r ( c d c l 3 ) 6 ( p p m ) 3 0 0 m h z 1 6 0 7 ( s ，9 h ，- - c o o c ( c h 3 ) 3 ) ， 4 5 9 8 ( s ，2 h ，p y - - c h 2 ) ，7 5 1 0 7 5 3 7 ( d ，1 h ，p y ) ，8 2 5 0 8 2 8 4 ( d d ，1 h ， p y ) ，9 1 1 0 一9 1 1 5 ( d ，1 h ，p y ) 。 3 3 1 2 目标化合物c 的合成 于装有温度计、回流冷凝管的四口瓶中加入2 r n m o l1 ，3 一二甲基一5 一( 取 代) 苯氧基一4 一吡唑甲醛肟中间体，0 6 0 9 ( 2 2 m m 0 1 ) 6 一溴甲基烟酸叔丁酯， 0 6 0 7 9 ( 4 4 m m 0 1 ) 研细的无水碳酸钾，加入5 0 m l 乙腈，在电磁搅拌下加热至回 流，通过t l c 监控反应进程，反应6 1 2 小时，反应结束。将反应混合物降至 室温，抽滤，滤液用旋转蒸发仪脱溶，所得粗品用丙酮石油醚( 6 0 一9 0 ) 作 为洗脱剂采用梯度淋洗进行柱层析，洗脱剂比例( v ：v ) 由1 ：2 0 逐渐降至1 ： 8 ，得到目标化合物c 1 - - c 1 5 ，其物理常数见表3 7 。【l 】 表3 7 目标化合物c 1 - c 1 5 的物理常数 眠哪吨黢e 编号r 1收率( )状态熔点( ) c 1h9 1 2浅黄色固体粉末7 6 7 8 c 24 一m e9 2 6黄色透明粘稠液体 c 33 - m e7 0 0黄色透明粘稠液体 c 42 一m e6 1 9黄色透明粘稠液体 c 54 一c l8 5 8黄色透明粘稠液体 第三章含有吡啶环的吡唑肟醚类化合物的合成及结构表征 c 63 一c l8 5 7黄色透明粘稠液体 c 73 一b r 8 6 3 黄色透明粘稠液体 c 84 一f8 3 6 白色固体粉末 7 0 7 2 c 9 2 一o c h 3 6 9 8 黄色透明粘稠液体 c 1 0 3 _ _ n 0 2 8 6 1黄色透明粘稠液体 c 1 1 4 一c o o c h 3 7 5 6黄色透明粘稠液体 c 1 2 3 一c f 3 7 9 8黄色透明粘稠液体 c 1 33 ，5 一d i m e9 2 1白色固体粉末9 3 9 5 c 1 42 ，4 一d i m e9 1 5黄色透明粘稠液体 c 1 53 ，4 一d i c l8 1 9浅黄色固体粉末8 3 8 6 3 3 2 目标化合物c 的结构表征 以上目标化合物c 1 - - c 1 5 的化学结构均通过1 hn m r 以及元素分析的验证。 3 3 2 1 目标化合物c 的核磁共振氢谱 目标化合物c l 的核磁共振氢谱图如下所示： 9 0 8 07 06 05 m4 03 0 2 0 p 邮l n l 4 1 第三章含有吡啶环的比唑肟醚类化合物的合成及结构表征 目标化合物c 4 的核磁共振氢谱图如下所示： 9 08 0 7 06 o5 d 4 o3 丑2 0 哪( f l i 目标化合物c 1 5 的核磁共振氢谱图如下所示： 9 08 07 d6 05 04 g3 02 0 p p m 柙) 4 2 4 0 0 3 瑚 0 1 0 口 5 0 第三章含有吡啶环的吡唑肟醚类化合物的合成及结构表征 目标化合物c 1 - - c 1 5 的核磁共振氢谱数据列于表3 8 中。 表3 8 目标化合物c 1 一c 1 5 的1 hn m r 数据 编号 1 hn m r ( c d c l 3 ) 6 ( p p m ) 4 0 0 m h z 1 5 9 5 ( s ，9 h ，一c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 2 9 9 ( s ，3 h ，p y r a z o l e - - c h 3 ) ，3 5 8 9 ( s ，3 h ，p y r a z o l e ( n ) 一c h 3 ) ，5 1 5 0 ( s ，2 h ，p y - - c h 2 ) ，6 8 4 0 一7 2 9 9 c 1 ( m ，6 h ，p h & p y ) ，7 9 0 2 ( s ，1 h ，- - c h = n ) ，8 1 2 1 - - 8 1 4 6 ( m ，1 h ， p y ) ，9 0 6 5 ( s ，1 h ，p y ) 1 5 9 4 ( s ，9 h ，- - c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 2 9 3 ( s ，6 h ，p h - - c h 3 & p y r a z o l e - - c h 3 ) ， 3 5 8 1 ( s ，3 h ，p y r a z o l e ( n ) - - c h 3 ) ，5 1 8 4 ( s ，2 h ，p r 7 - - c h 2 ) ，6 7 3 5 c 26 7 5 6 ( d ，2 h ，p h ) ，7 0 5 1 - - 7 0 7 l ( d ，2 h ，p h ) ，7 2 7 5 7 2 9 6 ( d ，1 h ， p y ) ，7 8 9 4 ( s ，1 h ，- - c h = n ) ，8 1 2 8 8 1 5 3 ( m ，1 h ，p y ) ，9 0 7 3 9 0 7 6 ( d ，1 h ，p y ) 1 5 9 8 ( s ，9 h ，- - c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 2 9 5 ( s ，3 h ，p h - - c h 3 ) ，2 3 0 6 ( s ， 3 h ，p y r a z o l e - - e l l 3 ) ，3 5 8 0 ( s ，3 h ，p y r a z o l e ( n ) - - c h 3 ) ，5 1 6 8 ( s ， c 3 2 h ，p y - - c h 2 ) ，6 6 3 9 7 1 7 3 ( m ，4 h ，p h ) ，7 2 7 5 7 2 9 5 ( d ，1 h ，p y ) ， 7 9 0 6 ( s ，1 h ，- - c h = n ) ，8 1 2 1 - - 8 1 4 6 ( m ，1 h ，p y ) ，9 0 6 9 9 0 7 4 ( d ， 1 h ，p y ) 1 5 9 7 ( s ，9 h ，- - c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 2 9 3 ( s ，3 h ，p h - - c h 3 ) ，2 3 1 1 ( s ， 3 h ，p y r a z o l e - - c h 3 ) ，3 5 9 0 ( s ，3 h ，p y r a z o l e ( n ) - - c h 3 ) ，。5 1 2 8 ( s ， c 4 2 h ，p y - - c h 2 ) ，6 4 8 0 7 1 6 8 ( m ，4 h ，p h ) ，7 2 4 0 7 2 5 4 ( d ，l h ，p y ) ， 7 8 3 7 ( s ，i h ，- - c h = n ) ，8 1 0 9 8 1 3 4 ( m ，1 h ，p y ) ，9 0 6 4 9 0 6 9 ( d ， 1 h ，p y ) 1 5 9 9 ( s ，9 h ，- - c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 2 9 5 ( s ，3 h ，p y r a z o l e - - c h 3 ) ，3 5 9 4 ( s ，3 h ，p y r a z o l e ( n ) 一c h 3 ) ，5 1 3 5 ( s ，2 h ，p y c h 2 ) ，6 7 6 5 6 7 8 6 c 5 ( d ，2 h ，p h ) ，7 1 8 8 7 2 0 9 ( d ，2 h ，p h ) ，7 2 2 3 7 2 4 3 ( d ，1 h ，p y ) ， 7 9 0 1 ( s ，1 h ，- - c h = n ) ，8 1 3 8 8 1 6 3 ( m ，1 h ，p y ) ，9 0 7 6 9 0 7 8 ( d ， i h ，p y ) 1 6 0 2 ( s ，9 h ，- - c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 3 0 3 ( s ，3 h ，p y r a z o l e - - c h 3 ) ，3 5 9 2 ( s ，3 h ，p y r a z o l e ( n ) 一c h 3 ) ，5 1 3 2 ( s ，2 h ，a y - - e l l 2 ) ，6 7 1 9 7 1 9 4 c 6 ( m ，4 h ，p h ) ，7 2 4 9 7 2 5 6 ( d ，1 h ，p y ) ，7 9 1 5 ( s ，1 h ，- - c h = n ) ， 8 1 2 2 8 1 4 7 ( m ，1 h ，p y ) ，9 0 6 2 9 0 6 7 ( d ，1 h ，p y ) 1 6 0 5 ( s ，9 h ，- - c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 3 0 6 ( s ，3 h ，p y r a z o l e - - c h 3 ) ，3 5 9 5 ( s ，3 h ，p y r a z o l e ( n ) - - c h 3 ) ，5 1 3 4 ( s ，2 h ，p y - - c h 2 ) ，6 7 6 6 7 1 8 5 c 7 ( m ，4 h ，p h ) ，7 2 2 7 7 2 4 8 ( d ，1 h ，p y ) ，7 9 1 6 ( s ，1 h ，- - c h = n ) ， 8 1 3 0 一8 1 5 5 ( m ，i h ，p y ) ，9 0 6 6 9 0 7 0 ( d ，1 h ，p y ) 4 3 第三章含有吡啶环的毗唑肟醚类化合物的合成及结构表征 1 6 0 5 ( s ，9 h ，一c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 2 9 2 ( s ，3 h ，p y r a z o l e - - c h 3 ) ，3 5 9 7 ( s ，3 h ，p y r a z o l e ( n ) - - c h 3 ) ，5 1 4 1 ( s ，2 h ，p y - - c h 2 ) ，6 7 7 7 6 9 5 2 c 8 ( m ，4 h ，p h ) ，7 2 4 7 7 2 6 7 ( d ，1 h ，p y ) ，7 8 9 6 ( s ，1 h ，- - c h = n ) ， 8 1 2 7 8 1 5 2 ( m ，1 h ，p y ) ，9 0 7 0 9 0 7 5 ( d ，i h ，p y ) 1 5 9 9 ( s ，9 h ，一c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 2 8 1 ( s ，3 h ，p y r a z o l e - - c h 3 ) ，3 6 2 4 ( s ，3 h ，p y r a z o l e ( n ) - - c h 3 ) ，3 8 7 2 ( s ，3 h ，- - o c h 3 ) ，5 1 4 0 ( s ， c 9 2 h ，p y - - c h 2 ) ，6 6 5 4 7 0 6 7 ( m ，4 h ，p h ) ，7 2 7 1 - - 7 2 9 2 ( d ，1 h ，p y ) ， 7 8 6 8 ( s ，1 h ，- - c h = n ) ，8 1 2 9 8 1 5 4 ( m ，1 h ，p y ) ，9 0 7 2 ( s ，1 h ， p y ) 1 6 1 9 ( s ，9 h ，一c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 3 2 4 ( s ，3 h ，p y r a z o l e - - c h 3 ) ，3 6 4 0 ( s ，3 h ，p y r a z _ d l e ( n ) - - c h 3 ) ，5 0 3 0 ( s ，2 h ，p y - - c h 2 ) ，7 1 5 4 7 6 0 8 c 1 0 ( m ，4 h ，p h & p y ) ，7 8 2 5 7 8 4 8 ( m ，1 h ，p h ) 7 9 3 2 ( s ，i h ，一c h = n ) ，8 0 6 8 8 0 9 3 ( m ，1 h ，p y ) ，9 0 2 2 ( s ，1 h ，p y ) 1 5 9 9 ( s ，9 h ，- - c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 3 1 1 ( s ，3 h ，p y r a z o l e - - c h 3 ) ，3 5 9 9 ( s ，3 h ，p y r a z o l e ( n ) - - c h 3 ) ，3 9 0 5 ( s ，3 h ，p h - - c o o c h 3 ) ，5 1 0 9 c 1 1 ( s ，2 h ，p y - - c h 2 ) ，6 8 7 7 6 8 9 9 ( d ，2 h ，p h ) ，7 2 3 2 7 2 5 3 ( d ，1 h ， p y ) ，7 9 0 4 ( s ，1 h ，- - c h = n ) ，7 9 5 7 7 9 7 9 ( d ，2 h ，p h ) ，8 1 2 4 8 1 4 9 ( m ，1 h ，p y ) ，9 0 5 8 ( s ，1 h ，p y ) 1 6 0 1 ( s ，9 h ，一c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 3 1 5 ( s ，3 h ，p y r a z o l e - - c h 3 ) ，3 6 1 2 ( s ，3 h ，p y r a z o l e ( n ) - c h 3 ) ，5 0 9 2 ( s ，2 h ，p y - - c h 2 ) ，6 9 7 6 7 3 8 2 c 1 2 ( m ，5 h ，p h & p y ) ，7 9 1 7 ( s ，1 h ，- - c h = n ) ，8 0 9 0 一8 1 1 5 ( m ，1 h ， p y ) ，9 0 4 8 一9 0 5 3 ( d ，1 h ，p y ) 1 5 9 7 ( s ，9 h ，- - c o o c ( c h 3 ) 3 ) ，2 2 4 5 ( s ，6 h ，p h - - c h 3 ) ，2 3 0 8 ( s ， 3 h ，p y r a z o l e - - c h 3 ) ，3 5 6 8 ( s ，3 h ，n c h 3 ) ，5 1 8 0 ( s ，2 h ，p y - - c h 2 ) ， c 1 3 6 4 4 8 ( s ，2 h ，