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青岛科技大学研究生学位论文 药物分子及功能配合物的量子化学研究 摘要 本文利用量子化学方法，对一系列药物分子及功能配合物的结构与性能关 系进行了理论研究。 第一部分综述了本文的立题背景和意义，介绍了定量构效关系( q s a r ) 研究 现状以及q s a r 研究的主要方法，并介绍了量子化学计算方法和基本理论。 本文的研究工作主要分为两部分： ( 一) 对系列化合物的构效关系( q s a r ) 研究。第四章采用量子化学从头算方 法，在( u ) h f 3 2 1 g 水平上对1 7 种联苯双酯衍生物进行结构优化，得到该类化 合物稳定几何构型，并根据量化计算所得参数建立了结构一活性相关方程，构效 关系分析表明电性参数e h o m o 是影响联苯双酯| l i 耋生物体内降酶活性的重要因 素。第五章运用量子化学从头算方法系统研究了1 4 个1 ，3 - 二氮杂螺f 4 ，5 4 癸，壬 1 - 烯- 4 酮联苯磺酰胺类衍生物的结构效能关系。在( u ) h f 3 2 1 g 水平上对该类 化合物进行了优化计算，并根据量化计算所得到的化合物的结构参数电性参 数以及疏水参数，并依掘h a n s c h - f u j i t a 方法建立了相关性较好的定量构效关系 模型，定量的分析了各种参数对化合物药效活性的影响。第六章运用量子化学 从头算方法，在h f 3 2 1 g * 水平上对1 3 种羰基吡哗类杂环化合物进行了初步量 化研究，建立了化合物生物活性与几种电性参数的相关方程，并根据所建立的 相关方程设计了2 种具有较高生物活性的新型羰基毗唑类杂环化合物。 ( 二) 对功能配合物配体的量子化学研究。第七章采用密度泛函理论( d f t ) 系统研究了4 种酰胺型开链冠醚配体的结构。从单晶衍射数据中提取4 种配体 分子的初始原子坐标。在b 3 l y p 6 3 1 g * 水平上进行了优化计算，分析了它们的 m u u i k e n 原子净电荷布局，前沿分子轨道能量以及各分子中原子轨道对前沿分 药物分子及功能配合物的量子化学研究 子轨道的贡献，并讨论了分子的电子结构与反应活性的关系，发现化合物4 的 最高占据轨道能较高，其前沿轨道能之差d e l h 最小，容易提供电子参与配位 反应，是种好的配体。第八章采用密度泛函理论，在b 3 l y p 6 31 g * 水平上对 6 神含氮杂环配体分子进行了系统的量化研究，分析了配体分子总能量、 m u l l i k e n 原子净电荷布局、前沿分子轨道能量以及各分子中原子轨道对前沿分 子轨道的贡献，并讨论了化合物电子结构对反应活性的影晌。第九章中对水杨 基一对甲基苯氧基一乙酰肼配体及其c u ( i i ) 配合物进行了系统的量子化学研究。 关键词：量子化学，定量构效关系h a n s c h f u j i t a 方法，m u l l i k e n 净电荷布居 分析，从头算，半经验方法，密度泛函方法 童璺型垫查兰堑窒兰兰壁堡茎 t h e q u a n t u m c h e m i s t r ys t u d yo f t h ed r u gm o l e c u l e sa n d t h ef u n c t i o n a l c o o r d i n a t i o nc o m p o u n d s a b s t r a c t t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h es t r u c t u r ea n dt h ec h a r a c t e r i s t i e so fs e r i e so ft h e d r u gm o l e c u l e sa n dt h ef i m c t i o n a lc o o r d i n a t i o nc o m p o u n d sw e r es y s t e m a t i cs t u d i e d b yt h eq u a n t u mc h e m i s t r y i nt h ef i r s tp a r to ft h i sp a p e r , w ei n t r o d u c e dt h ed e v e l o p m e n to fc o m p u t e r c h e m i s t r ya n dt h er e s e a r c ha c t u a l i t yo fq s a r ( q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s ) ，t h ec a l c u l a t i o nm e t h o d sa n dt h e o r i e so ft h eq u a n t u mc h e m i s t r yw e r e a l s oi n t r o d u c e d t w o t y p e so f t h eq u a n t u mc h e m i s t r ys t u d yh a v eb e e nc a r r i e do u ti nt h i sp a p e r 1 q u a n t u mc h e m i c a ls t u d i e so nq s a ro fs e r i e so fd r u gm o l e c u l e s i nt h e f o u r t hc h a p t e r , t h eq u a n t i t a t i v es t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i po fb i f e n d e t ed e r i v a t i v e s w a si n v e s t i g a t e db ym o l e c u l a rd y n a m i c sa n dq u a n t u mc h e m i c a la bi n i t i om e t h o d a n dt h eq u a n t i t a t i v er e l a t i o n s h i pb e t w e e na c t i v i t yo ft h ec o m p o u n d sa n de h o m o ， l o g pa n d西w a sa n a l y z e db yu s i n gas t e p w i s em u l t i p l er e g r e s s i o nr s m r ) b a s e do n h a n s c h z u j i t aa p p r o a c h i nt h ef i f t hc h a p t e r ，t h eg e o m e t r ys t r u c t u r e so f 1 , 3 一d i a z a s p i r o 4 ，5 4 】d e c n o n - 1 一e n 一4 一o n ed e r i v a t i v e sw e r eo p t i m i z e db ym e a n so f t h es e l f - c o n s i s t e n ta bi n i t i or e s t r i c t e d h a r t r e ef o c k ( r h f ) a n dac o r r e l a t i v e e q u a t i o nb e t w e e nt h eb i o a c t i v i t i e sa n de 1 d o n ，c l o g pa n dc m rw a sw e l le s t a b l i s h e d t h es i x t h c h a p t e r , t h eq u a n t i t a t i v es t r u c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p ( q s a r ) o f 药物分子及功能配合物的量子化学研究 t h i r t e e nk i n d so fn o v e lp y r a z o l ec o m p o u n d sb e a r i n gt o wp y r a z o l em o i e t i e sl i n k e d b yc a r b o n y lg r o u pw a si n v e s t i g a t e db ya bi n i t i o a n db a s i n go nt h ec o n c l u s i o n ，t w o k i n d so fn o v e lc o m p o u n d sw e r ed e s i g n e d ，a n dt h eb i o a c f i v i t yo ft h e mw a s f o r e c a s t e d 2 q u a n t u mc h e m i c a ls t u d i e so nf u n c t i o n a lc o o r d i n a t i o nc o m p o u n d sa n dt h e l i g a n d s i nt h es e v e n t hc h a p t e r , f o u rk i n d so fa m i d e t y p ea c y c l i cp o l y e t h e rl i g a n d s w e r e s y s t e m i c a l l yi n v e s t i g a t e db yu s i n gd e n s i t yf u n c t i o n a lt h e o r y ( d f t ) t h e g e o m e t r yo p t i m i z a t i o n sa n de l e c t r o n i cp o p u l a t i o na n a l y s e sw e r ep e r f o r m e df o rt h e a m i d e - t y p ea c y c l i cp o l y e t h e rl i g a n d sa tt h eb 3 l y pl e v e le m p l o y i n g6 - 31g + b a s i ss e t i nt h ee i g h t hc h a p t e r , t h ee l e c t r o n i cs t r u c t u r e so fs i xn o v e l l i g a n d sw e r ec a l c u l a t e db y q u a n t u mc h e m i s t r yc a l c u l a t i o n se m p l o y i n gd f t a n dr e l a t i o n s h i po ft h el i g a n d s ， s t r u c t u r ea n dt h ec a p a b i l i t i e so fc o o r d i n a t i o nw e r ei n v e s t i g a t e ds y s t e m i c a l l y i nt h e n i n t hc h a p t e r , w er e p o r tt h es y n t h e s i so ft h es a l i c y l i d e n el i g a n da n di t sc o o r d i n a t i o n p o l y m e rw i t hc o p p e rs a l t s a n dt h ee l e c t r o n i cs t r u c t u r e sa n dt h ef r o n tm o l e c u l a r o r b i t a ld i s t r i b u t i o no ft h el i g a n da n dt h ec o o r d i n a t i o np o l y m e rw e r ec a l c u l a t e db y q u a n t u mc h e m i s t r y k e yw o r d s ：q u a n t u mc h e m i s t r y , d i s t r i b u t i o n a n s l y s i s ， m e t h o d q s a r ，h a n s c h - f u j i t am e t h o d ，m u l l i k e n a b i n i t i o ，s e m i - e m p i r i c a lm e t h o d ，d f t 青岛科技大学研究生学位论文 第一部分前言 第一章论文立体背景和意义 在最近十年中，化学研究领域中计算化学( c o m p u t a t i o n a lc h e m i s t r y ) 是发展 最快的学科之一。简单来说，计算化学是根据基本的物理化学理论( 通常指量子 化学、统计热力学及经典力学) 及大量的数值运算方式研究分子、团簇的性质及 化学反应的一门科学。最常见到的例子是以量子化学理论与计算、分子反应动 力学理论与计算、分子力学及分子动力学理论与计算等来解释实验中各种化学 现象，帮助化学家以较具体的概念来了解、分析观察到的结果。对于未知或不 易观测的化学系统，计算化学还常扮演着预测的角色，提供进一步研究的方向。 计算化学是化学、计算机科学、物理学、生命科学、材料科学以及药学等多学 科交叉融合的产物。近二十年来，计算机技术的飞速发展和理论方法的进步 完善使理论与计算化学逐渐成为一门新兴的学科。今天，理论化学计算和实验 研究的紧密结合大大改变了化学作为纯实验科学的传统印象，有力地推动了化 学各个分支学科的发展。 第一节计算化学的发展历史 自上个世纪2 0 年代量子力学理论建立以来，许多科学家曾尝试以各种数值 计算方法来深入了解原子与分子的各种化学性质。二十世纪5 0 年代，人们通过 薛定鄂方程采用从头计算方法求解了氢分子的分子轨道方程，第一次从理论上 得到分子轨道的空间结构。但是由于当时计算机计算能力的限制，对于其他较 大分子的计算还需要经过简化的半经验方法，女 1 n d d o ( n e g l e c to fd i a t o m i c d i f f e r e n t i a lo v e r l a p ) 法、m n d o ( m o d i f i e d n e g l e c to f d i a t o m i cd i f f e r e n t i a lo v e r l a p ) 、 p m 3 ( p a r a m e t r i cm e t h o d3 ) 和z i n d o ( z e r n e ri n d o ) 等方法【“。从上世纪6 0 年代起， 药物分子及功能配合物的量子化学研究 由于电子计算机的兴起使量子化学步入蓬勃发展。其中严格计算的从头计算方 法( a bi n i t i o ) 、半经验计算( s e m i e m p i r i c a l ) 全略微分重叠和间略微分重叠等方法的 出现扩大了量子化学应用的范围，提高了计算的精度。在二十世纪9 0 年代中期 开始，由于使用在个人计算机上的处理器( p e n f i u m ，p e n t i u m p r o ) 以及外围设备 ( 如高速内存及硬盘) 的大幅进步，个人计算机的运算速度已经直逼一些传统的 工作站；再加上个人计算机系统无需负担传统多人多任务系统中复杂的作业， 使得个人计算机逐渐开始成为从事量子化学计算的一种经济而有效率的工具。 自从1 9 9 8 年j a p o p l e 和w a h e r k o h n 为建立和发展量子化学计算方法而获得诺 贝尔奖金后，实际上宣告了量子化学理论和计算方法已经足够成熟【2 1 。 第二节量子化学计算方法的发展 计算化学在化学领域中的发展是从计算相当复杂的量子化学中起步的。主要 分为分子轨道法( 简称m o 法) 和价键法。以m 0 法为例： 分子轨道法的核心是h a r t r e e f o c k r o o t h a a n 方程，简称h f r 方程，它是以三 个在分子轨道法发展过程中做出卓越贡献的人命名的方程。1 9 2 8 年d r h a r t r e e 提出了一个将n 个电子体系中的每一个电子都看成是由其余的n 一1 个电子所提 供的平均势场运动的假设。这样对于体系中的每个电子都得到一个单电子方程 ( 表示这个电子运动状态的缝了力学方程) ，称为h a r t r e e 方程。使用自洽场迭代 方式求解这个方程( 自治场分子轨道法) ，就可以得到体系的电子结构和性质。 h a r t r e e 方程未考虑由于电子的自旋而需要遵守泡利原理。1 9 3 0 年，b a f o c k 和j 。c ，s l a t e r 分别提出了考虑泡利原理的自洽场迭代方程，称为h a r t r e e f o c k 方程。 它的单电子轨函数( 即分子轨道) 取为自旋轨函数( 即电子的空间函数与自旋函 数的乘积) 。泡利原理要求，体系的总电子波函数要满足反对称化要求，即对于 体系的任何两个粒子的坐标交换都使总电子波函数改变正负号，而s l a t e r 行列式 波函数f 是满足反对称化要求的波函数。 将h a r t r e e - f o c k 方程用于计算多原子分子，会遇到计算上的困难。c c j r o o t h a a n 2 青岛科技大学研究生学位论文 提出将分子轨道向组成分子的原子轨道( a o ) 展开，这样的分子轨道称为原子轨道 的线性组合( 简称l c a o ) 。使用l c a o - - m o ，原来积分微分形式的哈特里一福 克方程就变为易于求解的代数方程，称为h a r t r e e f o c k r o o t h a a n 方程，简称h f r 方程。 原则上讲，从头计算法有了h f r 方程( 不论是r h f 方程或是u h f 方程) ，就 可以计算任何多原子体系的电子结构和性质。在从头计算法早，分子轨道由组 成体系的原子的全部原子轨道线性组合面成。对于原子轨道有不同的选法； s t a l e r 型轨道适于描写电子云的分布，但在计算一些积分时包含对无穷级数的积 分，十分麻烦，所以在从头计算法里，常取高斯型函数做为基函数，取一个高 斯型函数或数个高斯型函数的线性组合模拟一个原子轨道。已经有了不少进行 多原子体系的从头计算法的标准的计算机程序，如j a p o p l e 研究集体推出计算 机程序系列：g a u s s i a n 系列。该系列第一个公开的版本为g a u s s i a n 7 0 ( 指1 9 7 0 年) ， 以后差不多每年更新一次，功能逐次增多，算法也r 趋完善。 第三节论文立体的背景和意义 目前，理论量化计算的重要应用领域十分广泛。如：在纳米学科中关于纳 米尺寸效应的理论研究p “、催化体系中的理论模拟和催化剂的分子设计 5 - 7 】、 在生物体系中的应用【8 “4 j 等等。其中，量子化学计算在生物体系中应用较为广 泛的主要涉及两个方面： l ，系列药物分子的结构效能关系( q s a r ) 研究 在药物分子设计领域中，药物分子的设计与丌发是一个十分有意义而重要 的课题。传统的药物设计方法是改造具有生物活性的先导化合物( 1 e a dc o m p o u n d ) 的结构。采取随机筛选的方法。且不论进行药物合成时所耗费的人力物力，仅 从药理筛选工作而言工作量是非常惊人的。而将量子化学计算、定量结构一活性 相关( q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ，q s a r ) 研究与药理学结合起来 后，在合成新药的过程中先依据量化计算以及q s a r 研究所获信息，有目的地 药物分子及功能配合物的量子化学研究 改变影响活性的重要基团，然后按照设计后药物分子的结构再进行进一步量化 计算，预测其可能活性，这将大大减少合成和筛选的化合物数目，达到节省资 源、明确目标、有的放矢的效果，这对寻找高活性药物的研究有着不可估量的 价值。本文第二部分从系列活性化合物结构化学及构效关系作手，对1 ，3 - 二氮 杂螺f 4 ，s 4 癸壬1 烯4 酮类衍生物、联苯双酯衍生物、羰基吡唑类杂环化合物 进行了系统的q s a r 研究，旨在建立有效的构效关系模型，为设计合成高活性 药物分子提供指导。 2 功能配合物的量子化学研究 对于已测得晶体结构的功能配合物，可以通过图形软件从x 单晶衍射数据 中提取化合物立体结构原始坐标，并采用量子化学计算软件进行优化计算。由 此可以得到化合物的优化几何构型、电子分布，并得到电性参数、结构参数以 及其它物理化学参数。根据这些数据进一步探讨化合物的几何构型、电子结构、 反应热力学性质以及化学键性质。近年来利用量子化学计算进行配合物晶体的 结构性质研究为各类配合物的合成、光、电、催化和生化作用机理提供了参考。 本文第三部分则通过量子化学计算对几类功能配合物及配体进行了结构化学研 究，以寻找配合物及配体的结构与性质之间的关系，为实验研究指引方向。 4 青岛科技人学研究生学位论文 第二章q s a r 研究概述 定量结构一活性关系( q u a n t i t a t i v es t m c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p s ) j 构效关系 简称q s a r 。化合物的分子结构与其生物活性( 药理作用，毒性作用) 之间的关系， 目前已从个别的、定性的描述方式发展到一般的、定量的数学模型表达。它可 以通过测定部分类似化合物的毒性，然后利用它们结构和毒性之间的关系来预 测另一些化合物的毒性。h a n s c h t 峙】和f r e e w i l s o n 等用统计方法，借助计算机技 术建立的结构活性关系表达式，标志着q s a r 时代的开始。此后，q s a r 方法 被广泛地应用于各个领域，并日趋成熟。目前，它已成为药物化学、化学、环 境化学、计算化学及农药化学中的一个前沿课题，最初是作为定量药物设计的 一个研究分支领域，为了适应合理设计生物活性分子的需要而发展起来的。它 对于设计和筛选生物活性显著的药物，以及阐明药物作用机理等均有指导作用， 因此日益受到重视。 近2 0 年来，由于计算机技术的发展和应用，使q s a r 研究提高到了一个新 的水平，b p 人工神经算法在q s a r 研究上也得到了广泛的应用【1 6 , 1 7 】。在药物和 环境研究领域，q s a r 分析具有如下两个方面的功能： 1 据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测结构相似的化合物的生物 活性指明方向。 2 据已有的化学反应知识，探求生物活性物质与生物体系的相互作用规律，从 而推论生物活性所呈现的机制。 q s a r 这种方法的要点是从一系列相似结构的分子出发来构造活性与结构 的模型，然后运用这种模型去预测化合物的活性性质，从而为新分子的设计提 供理论依据。 药物分子及功能配合物的量子化学研究 第一节q s a r 研究的现状 发展到今天，已经出现了许多研究q s a r 的方法。主要有h a n s c h 法、 f r e e 。w i l s o n 加和模型法、分子形状分析法、距离几何法、c a s e 法、受体作用 位点模型法和c o m f a 法。几十年来。得到广泛应用的主要是h a n s c h 方法。 近几年，c o m f a 法得到广泛的应用【1 8 砣0 1 。 h a n s c h 与藤田于1 9 6 4 年提出最常用的定量构效关系法h a n s c h 法。 h a n s c h f u j i t a 方法认为：如果忽略有机物在生物体内的代谢过程，其生物活性 是该物质的电子效应、立体效应及疏水效应的线性函数1 2 1 2 2 】。h a n s c h 法可表达 为： l o g ( 1 c ) = a ( 1 0 9 p r + b l o g p + co + d e s + e( 2 - l - 1 ) 式中，l o g p 为疏水参数，o 为电性参数，e s 为t a f t 立体参数。目前，凡是 能够表述结构信息的参数( 如d i p o ，h o m o ，l u m o 轨道能，原子电荷等) 都可 以引用，而不再局限于上述三个参数。 目前的q s a r 研究呈现出以下几个特点【2 3 】：1 、综合性：q s a r 主要研究化 合物结构与生物活行之间的定量函数关系，它是一个覆盖了化学与生命科学的 交叉学科点，研究至今越来越多地借助数理统计方法和计算机技术的最新发展。 2 、理论性：早期的q s a r 研究往往比较注重定量结构活性相关模型的预测功 能，人们习惯于采用一些经验数来定量描述化合物的结构，只要能获得良好的 数值概念效果就令人满意了。最近q s a r 研究则更侧重于定量模型的理论性， 从本质上揭示和描述生物活性的作用机制，从而达到控制有害生物毒性，提高 有用的生物活性的根本目的。从理论上讲，通过量子力学方法能够对每一种化 合物的电子结构和立体结构作出计算。相比于传统的经验参数，量子化学参数 对化合物结构的描述更加全面、细致，物理意义更加明晰，理论性更强，因此 越来越多的q s a r 模型引入了量子化学参数。3 、智能化：化合物活性作用是一 个复杂的作用过程，受到诸多因素的影响，比如化合物的富集、转运、代谢及 降解等等，化合物的结构因素也是多种多样的，包括电子结构，立体结构和理 青岛科技大学研究生学位论文 化性质等等。要在化合物结构与生物活性作用之问建立满意的运算关系必须借 助于更为先进的多变量分析方法和计算机的自适应功能。因此，判别分析、聚 类分析、模式识别、人工神经网络等善于处理复杂问题的多变量分析方法最近 被越来越多地应用于q s a r 研究。计算机的自适应功能，促使q s a r 向智能化 方向发展。4 、程序化：一个q s a r 模型的建立往往是基于对大量化合物的各种 参数分析，包括化合物生物活性参数、化合物结构参数等等，还需从诸多参数 中筛选对生物活性具有显著影响的变量。5 、实用化：随着工业的发展，越来越 多的人工合成化合物进入生物环境，这些化合物经过复杂的迁移，转化归趋 过程，最终达到一定的暴露浓度，对生物圈包括人类产生各种各样的毒性效应。 通过实验方法对化合物进行全面的危险性评价是一个费钱耗时的过程，而 q s a r 既对化学品的暴露水平做出预测，又可以对化学品的生物效应作出评价， 为化学品危险性评价提供了一种简便实用的途径。 q s a r 研究至今已呈现出一个“百家争鸣”的时期，即各种各样的方法都 应当去尝试、检验、讨论、修正、淘汰。也就是说，目前q s a r 研究的核心仍 然是方法学问题，其中包括化合物结构的描述方法，理论模型的推导方法，函 数关系的建立等等。 第二节q s a r 的研究方法 2 2 1 二维定量结构- 活性相关伫d q s a r ) 1 2 d q s a r 的模型和方法 关于q s a r 可以追溯到十九世纪【2 4 吨5 1 ，1 8 6 8 年，c n 瑚一b r o w n 和f m s e r 发 表了方程( 1 4 1 ) ，这是q s a r 方面的第一个方程1 2 6 j ：生理活性中可表示为化学 结构的c 的函数 o2 f ( c ) ( 2 - 2 i ) 几十年后，r i c h e r 【；z 孔、m e y e r 和o v e r t o n 各自独立地发现了亲脂性( 可用溶解度 或油水分配系数表示) 和生物效应，如毒性和麻醉活性之间的线性关系，f u h n e r 药物分子及功篚配合物的量子化学研究 发现，同系物的麻醉活性随分子体系的增大而增大，即l ：3 ：3 2 ：3 3 ，。许 多其它的实验进一步证实了各种亲脂参数与非特异生物活性的线性关系。 f e r g u s o n 观察到了有些分子的生物活性并非与其亲脂性成线性关系，并用热力 学知识解释了这种非线性关系。但是，这些早期研究比较分散，没有得到普遍 重视。 直到六十年代早期，相继提出了各种物化参数，并对其进行系统性的归纳 与整理，特别是以h a n s e h 和f r e e w i l s o n 为代表的众多学者的杰出贡献，才使 q s a r 研究作为一个独立的研究领域发展起来。我们将有重点地介绍q s a r 研 究中的几个模型。 1 ) h a n s c h f u l i t a 模型 h a n s c h f u l i t a 于1 9 6 3 t 1 5 】年提出如下假设：取代基对分子生物活性的影响 是由于电性、立体性和疏水性或分子整个物理化学性质的变化引起的，并进一 步假设：取代基对生物活性的电性影响、立体影响以及疏水性影响是彼此独立 的。在此基础上建立了著名的h a n s c h 方程( 2 2 2 ) ： l o g ( 1 c x ) = 眠+ 6 d ；+ c 最。+ d( 2 2 - 2 ) 式中，c x 是生物活性，刀。是疏水基团参数，a 。是h a m m e t t 电效应参数，乓。 是取代基团x 的t a f t 立体效应参数，a ，b ，c 和d 是多元回归方程系数。检验 方程可靠性的标准可以是置信度、标准偏差、相关系数和f 检验值等，这些将 在后问中论及。 2 ) f r e e w i l s o n 模型【2 8 】 f r e e 和w i l s o n 与1 9 6 4 年提出f r e e w i l s o n 方程。该方程基于如下假设： 在系列母体衍生物中，它们的生物活性是在某些特定位置下的取代功能团所产 生的生物活性的加和。 生物活性= a + q 五 f 式中，a 为参比化合物的生物活性， ( 2 - 2 3 ) 哂为取代基i 在第，位置上的贡献，硒为 8 青岛科技大学研究生学位论文 取代基i 在第j 位置上存在( = 1 ) ，或不存在( = 0 ) 。 3 ) 非线性模型 实际应用中发现，生物活性与疏水参数间的非线性关系比较普遍，这与生 物系统中药物传输动力学和药物在生物系统不同位置的不同分布有关。许多学 者对此进行了研究。h a n s c h 提出了抛物线模型以用来描述这种非线性关系。 l o g ( 1 c ) 2a ( 1 0 旷) 2 + b l o g p + c o ( 2 - 2 4 ) 式中，c 是生物活性，p 为正辛醇水的分配系数，口为电性参数。 此外，f r a n k e 2 9 】发展了另外一个经验模型来弥补线性关系和菲线性模型之 间的差距。他提出用分段函数来描述线性部分和非线性部分。 一a l o g e + b ( 1 0 9 p l o g p x ) l o g ( 1 c ) 2 一 l a ( 1 0 9 , p ) z + 肋o g p + y ( 1 0 9 p l o g p ) ( 2 2 5 ) 式中，c 是生物活性，p 为正辛醇- 水的分配系数，l o g p x 是由线性转为非线性的 临界值。、芦、r 是常数。 随后，k u b i n y i 于1 9 7 7 年提出双线性模型刚； l o g o c ) 2a l o g p + b l o g ( s p + 1 ) + c ( 2 2 6 ) 式中，口为取代基常数。 自从h a n s c h 把多元线性回归方法用于q s a r 研究中之后，陆续又有许多统 计方法也得到应用，如逐步判别分析、主成分分析、因子分析和聚类分析，特 别是模式识别方法和人工神经网络方法被应用于q s a r 研究中，均为分析多变 量与活性之间的关系提供了很好的途径。 2 2 d q s a r 的参数 2 d q s a r 研究中参数的选取是一个关键的问题，这些参数通常用于定量描 述药物受体分子间作用力及药物的传输状况，在此基础上，通过各类数学方 法来定量回归活性与上述参数的相关性。2 d q s a r 中常用的参数有p 1 1 ： 1 ) 亲脂性参数：即分布系数和色散参数： 药物分子及功能配合物的量子化学研究 参数 2 1 极化参数：分子摩尔折射率： 3 1 电性参数：h a r a e t t 参数o ，场和共轭参数，电荷转移常数、偶极矩和量化 4 ) 立体参数：由线性自由能关系或几何关系导得： 5 ) 分子量：几何参数，构象熵，连接性指数和拓扑参数 2 2 2 三维定量结构一活性相关( 3 d q s a r ) 2 0 世纪七十年代末，j o r g e n s o n 在研究甲状腺素类化合物时，第一次根据酶的 三维结构进行了药物设计。八十年代初以来，随着分子生物学和计算机技术的 迅速发展，在q s a r 研究领域中，陆续出现了几种考虑生物活性分子与受体结合 时的三维结构性质的研究方法，被称为三维定量一结构活性相关( 3 d q s a r ) 方 法，这使q s a r 研究迈上了一个新的台阶 3 2 - 3 那。借助计算机强大的图形功能， 我们可以直观地在三维空间中观测药物分子的结构特征，对药物与受体的作用 进行模拟，以最终实现全新药物分子的设计。3 d q s a r 与h a n s c h 途径q s a r 的 最大不同，就在于它们考虑了生物活性分子的三维构象性质，在q s a r 中引入与 生物活性分子三维结构信息有关的量作为变元( d e s c r i p t o r ) 。与h a n s c h 途径相比， 这些方法能精确地反映生物活性分子与受体作用的真实图像，更深刻地揭示药 物一受体相互作用的机理，因而逐渐引起药物化学家的重视。其中，h o p f i n g e r 等发展起来的分子形状分析( m o l e c u l a rs h a p e a n a l y s i s ，m s a ) ，c r i p p e n 等发展起 来的距离几何学方法( d i s t a n c eg e o m e t r y3 d q s a r ，d g ) 以及由c m m m e r 等发展 起来的c o m f a 方法是三种典型的3 d q s a r 方法，它们都成功地得到了一些有意 义的q s a r 关系，为设计高效生物活性分子提供了许多有益的参考。其中，以 c o m f a 方法最具代表性【3 4 叫0 1 。 2 2 32 d - q s a r 和3 d q s a r 方法的比较 显然，将m s a 、d g 和c o m f a 为代表的3 d q s a r 方法和传统的以h a n s c h 青岛科技大学研究生学位论文 模型为代表的2 d q s a r 方法项比较，它们都是不同程度地考虑了药物分子在与 受体作用时的三维构象性质，比2 d q s a r 更能形象的揭示药物一受体作用机 理。更易于推测受体的性质，并且能够处理结构非同系类化合物的q s a r 关系。 但是这三种方法有一个共圊特点是，它们在进行q s a r 分析前都需要确定各化 合物的药效构象，药效构象及重叠方式的确定是影响q s a r 研究结果的关键之 一。在目前还没有完善的方法保证在没有药物一受体结合物晶体结构的情况下， 所推测的药效构象的正确性。因此，对结构柔性较大的化合物，2 d q s a r 方法 仍将发挥重要作用，而且在2 d q s a r 中所用的物化参数还包括了药物的体内运 输和分配因素，3 d - q s a r ，尤其是d g 和c o m f a 方法，目前基本上没有考虑 这些因素，而侧重于研究药物与受体间的直接相互作用。 药物分子及功能配合物的量子化学研究 第三章计算方法及理论部分 本论文所应用的理论和方法主要涉及两个方面：一方面，对所研究的化合 物分子进行结构优化而应用的分子力学方法和计算量子化学方法，其目的是通 过优化分子结构来得到分子的优势构象、能量以及表征分子特征的某些重要结 构参数，这是开展q s a r 研究关键而首要的步骤。其中，分子力学是应用经验 势函数来模拟分子的结构，计算分子的性质：计算量子化学方法则是以求解 s c h r 6 d i n g e r 方程为核心，根据求解方程时不同程度的近似，又可将量子化学方 法主要分为从头计算方法和半经验方法。此外，密度泛函( d e n s i t yf u n c t i o n a l t h e o r y , d f t ) 是最近几年兴起的第三类电子结构理论方法，它采用泛函( 以函数 为变量的函数) 对薛定鄂方程进行求解，计算精度比半经验方法高，但计算速度 比半经验法慢。d f t 方法也是当今比较常用的量化计算方法。另一方面，开展 q s a r 研究时所应用的各种数学方法，论文中主要涉及的有逐步线性回归分析， 多元线性回归分析。 第一节分子力学和计算量子化学方法 3 1 1 分子力学方法 分子力学( m o l e c u l a rm e c h a n i c s ) 方法是采用经典物理对分子进行处理，利 用力场函数计算分子的能量和构象【4 1 埘】。分子力学计算方法的基础是基于分子 内各原子之问的键合相互作用和非键的范德华( v d w ) 等相互作用使分子处于 相对稳定的平衡状态，从而确定分子的能量和构型。近年来，随着计算机技术 在化学领域的不断渗透、力学方法的改进、计算机程序的不断发展，力学计算 方法成为确定有机分子优势构象及进行构象分析的重要手段。同时，力学计算 不仅提供有机分子的空间结构信息，通过量子化学微观计算还能够获得电子结 构的信息，如能级、表观电荷分布、分子轨道性质等以及分子的动力学行为信 息，如化学反应中的能量变化、电荷迁移、构象的改变等。上述诸方面当前是 青岛科技大学研究生学位论文 难以通过实验测定手段获得的，而这些结果对于在分子、电子水平探讨有机分 子构象功能的效应关系具有重要意义，为有机分子的改造及设计合成新型 有机分子提供理论依据。 力学计算方法根据其处理体系性质的不同，可以分为分子力学计算方法及 分子动力学计算方法即分子动力学模拟。 分子力学是模拟分子行为的一种计算方法，2 0 世纪3 0 年代，a n d r e w s 提出 了分子力学的基本思想，其理论基础是基于以下假设：分子是由原子组成的， 所以孤立分子或相互作用体系的势能函数是分子或体系中原子位置的函数。分 子力学将分子或体系作为在势能面上运动的力学体系来处理，它求解的是经典 力学方程，即牛顿方程，而不是薛定鄂方程，所以分子力学方法能够获得分子 的平衡结构、振动光谱、热力学性质等，但不能求得体系与电子结构有关的其 他性质。二十世纪四十年代以后，分子力学得到了发展，并被用于有机分子的 研究，主要是计算一些简单烷烃及其衍生物的分子结构与热力学参数。同时人 们也开始尝试用分子力学的方法研究体系较大的大环化合物。 分子力学在有机体系中的广泛应用是在1 9 7 7 年a l l i n g e r 提出m m 2 力场之 后。此力场被用于烷烃系列化合物的研究，计算所得结果，包括生成热、反应 焓等热力学数据以及键长、键角、二面角等分子结构参数，都与实验取得了较 为一致的结论，但由于参数的不完备，m m 2 力场对于振动频率的计算与实验还 存在较大差异。b e c k h a n 等在研究空间位阻较大的烃类时，计算所得碳碳键转动 能垒比实验值低4 0 。他发现这种误差来源于对旋转熵变的错误估算。o s a w a 在1 9 8 3 年对m m 2 力场对此作了修正，但结果并不理想，转动能垒虽大致合理， 但化合物的生成热却比实验值高出达4 k c a l m o l 。 人们在研究降冰片烷与系列五员环化合物时也发现，当分子出现重叠式构 象时，m m 2 力场所得某些键长比实测值要高0 o l h ，原子间范德华作用也大大 超过实验所测。1 9 8 9 年a l l i n g e r 等提出一套新的力场参数，对键的伸缩振动势 能公式进行修正，即m m 3 力场。m m 3 力场提出以后，被用于几十种脂肪族烃 药物分子及功能配合物的量子化学研究 类，所得构象能、生成热、分子结构参数、构象平衡结构、构象转换能垒均优 于以往力场；而且m m 3 力场在处理有一定张力的烷烃时，也取得了实验精度 的结果，这些环烷包括环戊烷、环己烷及衍生物、环辛烷、环庚烷、环十二烷 等。1 9 9 1 年a l l i n g e r 又应用m m 3 力场研究了醛类与酮类5 0 多类化合物，其构 象平衡结构、扭转势能、转动惯量、振动光谱等数据都与实验结果相匹配，合 理地解释实验现象。 分子力学主要用力场方法来处理分子问题，所谓力场就是用解析经验势函 数描述分子的势能面。因此，分子力学应用经验势函数，即经验力场方法模拟 分子结构，解析分子性质。所以发展高级的力场可以提高计算的精确度。其中 a l l i n g e r 等提出的m m 2 和m m 3 是较适合于有机分子的力场。 分子力学应用经验势函数，即经验力场方法模拟分子结构，解析分子性质。 通常计算有机大分子的经验势函数表达式为： 五a l d 尸e x + 髓+ 日+ e 岫，+ e t 。c( 3 1 1 ) 式中的第一项代表键伸缩能：第二项代表键角扭曲能：第三项代表二面角 能：第四项表明非键作用能，涉及范德华( v a n d e r w a a l s ) 相互作用和静电作用； 第