糖皮质激素培训PPT课件.ppt

糖皮质激素合理应用,发展历史,1855年人们就确定了肾上腺以及某些相关功能1927年Rogoff(罗格夫)和stewart(斯图尔特)用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射试验，证明了肾上腺皮质激素的存在1935年第一个糖皮质激素药物（可的松）上市1946年美国默克研究实验室L.H.Sarett首次人工合成了可的松(Cortisone)1948年糖皮质激素首次被用于一例类风湿关节炎的病人，并取得极好的临床疗效1956年合成的糖皮质激素达7000种之多,糖皮质激素生理效应广泛，主要用于抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克和免疫抑制，其应用涉及临床多个专科。临床应用的随意性较大，不合理应用较为普遍、滥用现象严重。应用糖皮质激素要非常谨慎。正确、合理应用糖皮质激素是提高其疗效、减少不良反应的关键。为加强糖皮质激素类药物的临床应用管理，促进临床合理用药，保障医疗质量和医疗安全，卫生部委托中华医学会组织专家制订了糖皮质激素类药物临床应用指导原则。,糖皮质激素应用现状,皮质调节系统下丘脑-垂体前叶-肾上腺,：促肾上腺皮质激素释放激素，ACTH：促肾上腺皮质激素HPA,糖皮激素的分类：,按作用持续时间分类短效药物作用时间为8-12小时氢化可的松、可的松中效药物作用时间为12-36小时泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙长效药物作用时间为36-54小时地塞米松、倍他米松超长效药物作用时间为一个月曲安奈德、复方倍他米松等按给药途径分类口服、注射、吸入、局部外用,常用GCs药物比较,注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计,特点总结,短、中效激素用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱，长期服用疗效稳定，可以长期使用。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,GCs生理和药理作用,生理效应：影响物质代谢,药理作用：抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制等,GCs生理作用,升糖、解蛋、移脂、保钠糖代谢升高血糖；蛋白质代谢抑制合成，分解加快，负氮平衡；脂肪代谢-促进分解，脂肪重新分布，向心性肥胖；水和电解质代谢-保钠水排钾钙磷。,糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一刺激肝脏葡萄糖异生抑制多种外周组织的葡萄糖利用增加肝糖原、肌糖原含量刺激肝糖原合成来促进糖原异生减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程减少机体组织对葡萄糖的利用,GCs生理作用-糖代谢,糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。,糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育,GCs生理作用-蛋白质代谢,糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用来促进脂肪分解、增加游离脂肪酸并进入血中产生作用；因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，使身体内总的脂肪量增多。超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，形成满月脸和向心性肥胖。,GCs生理作用-脂肪代谢,皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泌，即保钠排钾钙磷作用；皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾离子丢失；糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。,GCs生理作用-水和电解质代谢,肾上腺功能萎缩或功能亢进代谢糖尿病，Cushings综合征，脂代谢异常心血管系统高血压、血栓形成、血管炎消化系统消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎中枢神经系统精神失常和癫痫免疫系统广泛抑制，潜在病毒激活骨骼肌肉系统骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞肾脏排钾、保钠皮肤痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合延迟眼青光眼，白内障,凡炎皆抗：抑制感染性和非感染性（物理、化学、生物、免疫）炎症。对炎症不同阶段均有抑制作用：炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应。从而改善炎症的红、肿、热、痛等症状；炎症后期：抑制毛细血管和成纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。抗炎实质：抗炎不抗菌，抗炎不抗因，治标不治本。只是提高了机体对炎症的反应性，但同时降低了机体的防御机能。,GCs药理作用-抗炎作用,GCs药理作用-抗毒和抗休克,抗毒能通过能抑制NO合酶，降低NO水平，而达到对抗细菌内毒素对机体的刺激性反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症症状。注意：不是中和、也不是破坏细菌内毒素。减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性抗休克扩张痉挛收缩的血管，改善微循环；增强心肌收缩力，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对炎症因子敏感性稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶的释放,GCs药理作用-免疫抑制作用,抑制细胞免疫和体液免疫抑制细胞免疫（小剂量）：通过诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原。抑制体液免疫（大剂量）：通过抑制B细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，抑制抗原抗体反应后引起的肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、缓激肽等，以及抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）。,中枢神经系统作用“兴奋剂”提高中枢神经系统的兴奋性，能影响情绪、行为，出现欣快、失眠、激动，甚至精神失常等。大剂量有时可致儿童惊厥或癫痫样发作。对血液成分的影响五多二少刺激骨髓造血功能，使红细胞、血红蛋白、血小板、纤维蛋白原、中性粒细胞数目增多（但却抑制中性粒细胞的游走、消化、吞噬等功能）。使淋巴细胞、嗜酸性粒细胞减少。消化系统作用诱发和加重溃疡增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌；抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低。,GCs药理作用中枢、血液和消化系统作用,GCs药理作用其他作用,退热作用抑制体温中枢对致热原的反应，稳定溶酶体膜，使内源性致热原释放减少，使升高的体温下降。对骨骼的影响可出现骨质疏松。允许作用糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用,三、GCs临床应用,1.内分泌疾病原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺皮质增生症的替代治疗肾上腺危象、垂体危象、甲状腺危象等紧急情况的抢救。重症亚急性甲状腺炎、激素类生物制品【如胰岛素及其类似物、促肾上腺皮质激素（ACTH）等】药物过敏、Graves眼病的治疗等。2.严重感染或炎症严重细菌性疾病：如中毒型细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重症肺炎，若伴有休克、脑病或其他与感染有关的器质性损伤等，在有效抗感染的同时，可加用糖皮质激素以缓解中毒症状和器质性损伤；严重病毒性疾病如急性重型肝炎等，也可用糖皮质激素辅助治疗。病毒性感染一般不应用糖皮质激素,GCs临床应用（续-1）,3.风湿性疾病和自身免疫病此类疾病种类繁多，达200余种，多与自身免疫有关，常见的如红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎等4.呼吸系统疾病支气管哮喘、外源性过敏性肺泡炎、放射性肺炎、结节病、特发性间质性肺炎、嗜酸粒细胞性支气管炎5.抗休克常作为抗休克的辅助药物，适用于感染性、出血性、心源性、过敏性休克等各型休克，需早期大剂量短时间内应用，并充分补充血容量。若为感染性休克，须与抗菌药物合用。,GCs临床应用（续-2）,6.血液系统疾病（五多二少）自身免疫病，如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜等。联合化疗药物用于淋巴系统恶性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的治疗。7.肾脏系统疾病：主要包括原发性肾病综合征、多种肾小球肾炎和部分间质性肾炎等8.重症患者：如急性肺损伤，急性脑水肿等9.慢性运动系统损伤：如肌腱末端病、腱鞘炎等,10.异体器官移植用于异体组织器官移植排斥反应的预防及治疗；异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗。11.过敏性疾病过敏性疾病种类众多，涉及多个专科，许多疾病如严重的荨麻疹等，需要糖皮质激素类药物治疗。12.神经系统损伤或病变如急性视神经病变（视神经炎、缺血性视神经病变）、急性脊髓损伤，急性脑损伤等13.预防治疗某些炎性反应后遗症应用糖皮质激素可预防某些炎性反应后遗症及手术后反应性炎症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等,GCs临床应用（续-3）,1.慎用动脉粥样硬化、糖尿病、有精神病倾向、青光眼、高脂蛋白血症、高血压、重症肌无力、严重骨质疏松、消化性溃疡病、库欣综合征、肠道疾病或慢性营养不良、近期手术后、急性心力衰竭、妊娠及哺乳期妇女、病毒性感染、儿童2.避免使用对糖皮质激素类药物过敏；严重精神病史；癫痫；活动性消化性溃疡；骨折；严重高血压、糖尿病；活动性肺结核、较严重的骨质疏松；新近胃肠吻合术后；创伤修复期；单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；妊娠初期及产褥期；寻常型银屑病。,GCs临床应用之注意事项（续-4）,1.严格掌握适应症充分权衡其利弊一般仅限于对常规疗法无效的迅速进展或严重致残的疾病严禁单纯用于退热和止痛并不实用于所有自身免疫疾病慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎（桥本病）、1型糖尿病、寻常型银屑病,四、GCs应用的一般原则,-7-,2.合理制订糖皮质激素治疗方案（包括品种、剂量、疗程和途径）,GCs应用的一般原则（续-1）,短效,中效,长效,外用,注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计,2.合理制订糖皮质激素治疗方案（包括品种、剂量、疗程和途径）品种短效激素：肾上腺皮质功能不全的替代治疗中效激素：适合需要长期用激素治疗的疾病，如自身免疫病（如系统性红斑狼疮）、肾病综合征、某些血液病（如特发性血小板减少性紫癜）等。长效激素：常为临时性用药，如抗过敏。有钠水潴留：强的松龙、甲强龙有肝病：强的松龙、氢化可的松，甲强龙合并脑水肿：地塞米松隔日疗法：强的松、强的松龙、甲强龙冲击治疗：甲强龙,GCs应用的一般原则（续-2）,2.合理制订糖皮质激素治疗方案（包括品种、剂量、疗程和途径）剂量长期服用维持剂量：2.515.0mg/d；小剂量：0.5mgkg-1d-1；中等剂量：0.51.0mgkg-1d-1；大剂量：大于1.0mgkg-1d-1；冲击剂量：7.530.0mgkg-1d-1（以甲泼尼龙为例）,GCs应用的一般原则（续-3）,2.合理制订糖皮质激素治疗方案（包括品种、剂量、疗程和途径）疗程冲击治疗：疗程多小于5天，适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、重症药疹、急进性肾炎、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病等。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。短程治疗：疗程小于1个月，包括应激性治疗。适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。中程治疗：疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病,如风湿热等。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。长程治疗：疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。终身替代治疗：适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。,GCs应用的一般原则（续-4）,2.合理制订糖皮质激素治疗方案（包括品种、剂量、疗程和途径）给药途径包括口服、肌内注射、静脉注射或静脉滴注等全身用药，以及吸入、局部注射、点滴和涂抹等局部用药3.重视疾病的综合治疗抗严重感染：需积极有效的抗感染治疗和各种支持治疗抗休克：需充分补充血容量4.监测糖皮质激素的不良反应感染、代谢紊乱（水电解质、血糖、血脂）、体重增加、出血倾向、血压异常、骨质疏松、股骨头坏死等，小儿应监测生长和发育情况。,GCs应用的一般原则（续-5）,5.注意停药反应和反跳现象停药反应：长期中或大剂量使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退样症状，轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节和肌肉疼痛，重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等，危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救。反跳现象：在长期使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可使原发病复发或加重，应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。,GCs应用的一般原则（续-6）,6.注意儿童、妊娠、哺乳期妇女的特殊应用儿童应根据年龄、体重（体表面积更佳）、疾病严重程度和患儿对治疗的反应确定糖皮质激素治疗方案。更应注意密切观察不良反应，以避免或降低糖皮质激素对患儿生长和发育的影响。妊娠期妇女大剂量使用时不宜怀孕；孕妇慎用糖皮质激素；慢性肾上腺皮质功能减退症及先天性肾上腺皮质增生症患者妊娠期应坚持用药；针对特殊情况如严重的妊娠疱疹、妊娠性类天疱疮也可考虑使用糖皮质激素哺乳期妇女应用生理剂量或维持剂量对婴儿一般无明显不良影响；接受中等剂量、中程治疗方案时可经乳汁分泌对婴儿造成不良影响，所以不应哺乳。,GCs应用的一般原则（续-7）,糖皮质激素分泌的节律性,五、GCs的给药剂量和方法,中效激素甲泼尼松龙等对HPA轴的影响,GCs的给药剂量和方法（续-1）,长效激素地塞米松等对HPA轴的影响,GCs的给药剂量和方法（续-2）,1.每日投药法Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松。Qd：如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松,GCs的给药剂量和方法（续-3）,2.Qod（隔日投药法）Qod：将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。Qod最大耐受剂量为120mg，在实际常控制在80100mg。3.Tid-Qd-Qod：在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。,GCs的给药剂量和方法（续-4）,3.每周五日投药法强的松100200mg/W左右:2040mg/d，周1、2、3、5、6服药，周4、日停药；6周为一疗程，每6周调整剂量一次，直至达到控制病的最低维持剂量。如病情十分活跃，或疗效不满意，可在上述方案的基础上，每周1再加用地塞米松1020mg静脉推注一次加强治疗，可使症状迅速得到缓解；然后根据病情缓解的情况，逐渐减去并停用地塞米松,GCs的给药剂量和方法（续-5）,GCs的给药剂量和方法（续-6）,5.冲击疗法常选甲泼尼龙0.51g/d，每个疗程35天，疗程间隔期530天，间隔期和冲击后口服相当于泼尼松0.51mgkg-1d-1，疗程和间隔期长短视具体病情而定。口服糖皮质激素待病情稳定后2周或疗程8周内开始减量，每12周减总量的5%10%，一般减至0.5mgkg-1d-1后需根据患者情况减慢减量速度，通常以10mg/d的剂量长时间维持治疗。6.局部应用吸入疗法：多用于呼吸系统疾病；皮肤、眼；腔隙,GCs的给药剂量和方法（续-7）,如何确定给药方案？,短期给药(疗程短于2周):可以3次/日长期给药:大剂量2周内3次/日,以后改顿服小剂量不应3次/日给药隔日顿服:将两日激素合一起顿服,对HPA轴影响小,但疗效差,不适合初期治疗,围手术期用药,成人每天皮质醇分泌量5-25mg对一年以内应用激素长达几周且处于应激状态者应补充皮质激素分娩、大手术时皮质醇生理分泌量75150毫克/天,术后2448小时恢复正常术前给与100毫克氢化可的松，术后每6小时一次，持续72小时,GCs不良反应及其并发症的防治,1.医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减低皮质激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，一般只须停药或逐渐停药，经数月后可以恢复正常，如无效可加用胰岛素予以治疗2.诱发和加重感染目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生较难发现，提高警惕一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量,GCs不良反应及其并发症的防治（续-1）,3.消化道症状及溃疡病可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔（往往不易被发现）尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松20mg/d并超过3个月以上时，此并发症的机会明显增多及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂或解痉剂等4.心血管系统症状主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高脂饮食，警惕冠心病的发生，并及时给予相应的处理,GCs不良反应及其并发症的防治（续-2）,5.骨关节并发症骨质疏松多见于绝经妇女和老人应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙酸诺龙、康力龙或丙酸睾丸素等进行预防因使脂质易沉积于骨营养血管的管壁上，造成管腔狭窄、供血不足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头无菌性坏死故应警惕其初期症状的发生，核磁共振可早期作出诊断，并给予及时处理,GCs不良反应及其并发症的防治（续-3）,6.精神神经症状可使精神状态发生变化，如兴奋、多语、激动、失眠、甚至精神失常等亦可引起癫痫发作和良性颅内压增高偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变故除尽量减少激素用量外，可服镇静剂，癫痛发作时宜用抗癫痫药物，如苯妥英钠等予以治疗7.延迟伤口愈合8.抑制生长发育骨骺、软骨的增殖受抑制成骨细胞和新骨形成受抑制,9.对胎儿的影响1%的胎儿发生腭裂畸形是弱的致畸药10.吸入疗法的副作用常见为诱发口咽和食道的霉菌感染偶可发生声嘶使用储雾器（spacer）嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染,GCs不良反应及其并发症的防治（续-4）,GCs的撤药症候群及防治,撤药症候群包括与撤减GCs有关的主观和客观的所有表现停药反应：长期应用糖皮质激素产生医源性肾上腺皮质功能减退，在撤停药过程中（特别是突然停药）或停药12年内遇紧急情况出现发热、肌痛、关节痛、全身无力等；甚至发生急性肾上腺皮质机能不全，临床以头晕、呕吐、休克、低血糖性昏迷等类似肾上腺危象的表现，一旦发生应即按肾上腺危象抢救，以GCs治疗为主，辅以补液、抗休克及对症治疗。反跳现