免疫耐受.ppt

第十一章免疫耐受,immunologicaltolerance,目的要求,掌握：免疫耐受的概念及其一般特性；影响免疫耐受形成的因素;熟悉：免疫耐受形成机制；了解：免疫耐受与临床医学的关系。,基本概念,免疫耐受：是指一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对抗原的特异性无应答状态，也称负免疫应答。,基本概念,免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式免疫耐受不同于免疫缺陷和免疫抑制,特点：1、免疫耐受具有免疫特异性：即只对特定抗原不应答，对不引起耐受的抗原，仍能进行良好的应答。2、一般情况下，免疫耐受不影响适应性免疫应答的整体功能。不同于免疫缺陷和免疫抑制，3、免疫耐受与正免疫应答均是免疫系统的重要功能组成。,免疫耐受与免疫缺陷的区别,免疫耐受免疫缺陷,直接原因特异性免疫细胞被免疫细胞发育缺排除或不能被活化损或增殖分化障碍诱生机制自身抗原天然耐受外来抗原获得性耐受特异性针对特异抗原无,先天免疫缺损，X射线、免疫抑制药物，抗淋巴细胞抗体等,第一节免疫耐受的发现和诱导,一、天然免疫耐受现象的发现,Owen于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象,血型嵌合体,异卵双生的牛,免疫耐受有特异性,血型嵌合体小牛体内同时存在两种不同血型抗原的红细胞，还能接受对方的皮肤移植物，但不能接受其他无关小牛的皮肤移植,一、天然免疫耐受现象的发现,二、人工诱导的免疫耐受,Medawar于1953年建立了实验性免疫耐受模型，证实了Owen的设想。,Medawar的实验证实：当体内免疫细胞处于早期发育阶段，人工可诱导其对非己抗原的耐受.,二、人工诱导的免疫耐受,在新生期人工诱导的免疫耐受,1957年Burnet的克隆丢失学说（clonaldeletiontheory）,胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。,特点：1、免疫耐受具有特异性;2、免疫耐受具有可诱导性;3、免疫耐受具有转移性;4、免疫耐受不可遗传.,第二节影响免疫耐受形成的因素,一、抗原因素与免疫耐受,抗原的性状,蛋白单体,不能被APC细胞提呈,T细胞不被活化,B细胞不产生抗体,蛋白聚体，情况正好相反,B细胞产生抗体,耐受原：小分子；可溶性；非聚合状态免疫原：大分子；颗粒性；蛋白质聚合物,抗原剂量抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞,低带耐受,抗原剂量过高,诱导Ts细胞活化,抑制免疫应答,高带耐受,抗原的剂量,一、抗原因素与免疫耐受,适宜的抗原量诱导应答，不适宜的抗原量诱导耐受.,应用不同剂量进行初次免疫后，以1103人为单位的抗原进行二次免疫，显示低带及高带耐受,低带与高带耐受主要特征比较,一、抗原因素与免疫耐受,抗原免疫途径,口服抗原易导致全身耐受,易致耐受顺序：口服静脉腹腔肌肉及皮下注射,辅以佐剂不易引起免疫耐受低剂量抗原长期在体内易致耐受,耐受分离（splittolerance）经口服Ag，胃肠道诱导集合淋巴结及粘膜固有层B细胞产生SIgA，形成局部粘膜免疫，但却致全身免疫耐受。,一、抗原因素与免疫耐受,一、抗原因素与免疫耐受,抗原持续存在,耐受原持续存在是维持免疫耐受的重要条件,持续存在的耐受原使新生的免疫活性细胞不断产生耐受;耐受原消失，免疫耐受也将逐渐消退和终止。,抗原表位特点,抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答,例如：鸡卵溶菌酶（henegglysosome,HEL）HEL的N端表位诱导Ts活化；C端表位诱导Th活化.,二、机体因素与免疫耐受,机体免疫系统的发育程度,动物种属、遗传背景,免疫抑制措施,年龄（免疫系统成熟性）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）,遗传（动物种系）,机体免疫抑制状态,诱导免疫耐受形成的条件是：,1、抗原因素抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位的特点等。2、机体因素：免疫系统成熟性、动物种系3、免疫抑制措施的应用,第三节免疫耐受的细胞学基础和形成机制,一、免疫耐受的细胞学基础,一、免疫耐受的细胞学基础,只要T细胞或B细胞其中一方形成耐受，小鼠便不能对相应耐受原产生抗体应答。,免疫耐受与正常免疫应答一样具有特异性。,二、T、B细胞免疫耐受的特点,T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月至数年）,B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周）,T细胞耐受与B细胞耐受的差异,T细胞耐受,B细胞耐受,耐受原TD-AgTI-Ag抗原剂量小或大大耐受形成的诱导较短（24小时）较长（1-2周）耐受的持续长（数月）短（数周）耐受的形成较易较难,第三节免疫耐受的细胞学基础和形成机制,中枢耐受：,外周耐受：,指在胚胎期及在T与B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。,指成熟T、B细胞在外周免疫器官遇到内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。,形成机制,一、中枢耐受,指在胚胎期及T、B细胞发育过程中遇自身抗原所形成的耐受。机制：阴性选择克隆清除意义：T、B细胞阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢性免疫耐受。,未成熟B细胞在骨髓内的凋亡,二、外周耐受,耐受原：自身抗原、非自身抗原机制：生理屏障克隆无能及不活化免疫忽视及克隆清除AICD免疫抑制细胞的作用细胞因子的作用,二、外周耐受,免疫隔离,实例：眼外伤继发交感性眼炎,交感性眼炎,二、外周耐受,克隆无能（clonalanergy）缺乏活化信号,二、外周耐受,克隆无能（clonalanergy）缺乏活化信号,成熟T细胞活化信号(两种)之一缺乏T细胞不活化，处于无反应状态。A.自身组织(外周)抗原浓度低刺激信号弱T细胞不活化；B.APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常提供第二信号不足；C.活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4与B7分子结合抑制性信号T细胞不活化。,二、外周耐受,克隆无能（clonalanergy）缺乏活化信号,B细胞活化的双信号,在无T细胞辅助情况下,自身反应性B细胞对外周可溶性自身抗原处于免疫无能状态。,B细胞克隆无能,二、外周耐受,克隆无能（clonalanergy）,二、外周耐受,克隆清除（deletion）对特异性自身抗原亲和力高，抗原浓度高免疫忽视（immunologicalignorance）对特异性自身抗原亲和力低，抗原浓度低,二、外周耐受,活化诱导的细胞死亡(AICD),Treg细胞的作用通常是抗原特异性的，它可能是通过阻止抗原呈递，阻断Th细胞的功能，抑制B细胞分化为抗体形成细胞等机制诱导T细胞、B细胞耐受。,二、外周耐受,调节性T细胞的作用,二、外周耐受,调节性T细胞的作用,调节性T细胞的抑制作用,二、外周耐受,二、外周耐受,细胞因子的作用,信号转导障碍与免疫耐受,吸入过敏原的母亲通过母乳可将该过敏原连同TGF-输送给婴儿，在婴儿体内激发过敏原特异性Treg，降低婴儿对哮喘等过敏性疾病的易感性。,VerhasseltV,etal.NatMed2008,14:170-5.,第四节免疫耐与临床医学,一、建立免疫耐受,器官移植超敏反应自身免疫病,诱导受者产生对供者器官特异性免疫耐受，是防止器官移植排斥反应最理想的方法。在对免疫耐受机制有较深入了解的基础上，采用抗CD28、CD40等单抗阻断协同刺激信号，以及抗细胞因子单抗阻断细胞因子活化信号，已取得明显的抗同种移植排斥的效果。,防止器官移植的排斥反应,一、建立免疫耐受,提高机体对自身成分的免疫耐受性是防治自身免疫病的根本方法。例如：MBP(口服)小鼠治疗实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）；诱导机体对变应原产生耐受性，可消除超敏反应的发生。例如：脱敏疗法治疗I型超敏反应。,自身免疫病和超敏反应的防治,免疫耐受可因耐受原在体内被逐渐清除而自发终止。通过改变致耐原的分子结构或置换半抗原载体，将这些经过改造的物质给予机体，可特异性终止已建立的耐受。,二、打破免疫耐受,二、打破免疫耐受,二、打破免疫耐受,免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗细胞因子及其抗体的合理使用多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子,肿瘤的发生是由于机体对突变细胞不能及时识别和清除，也是对其产生免疫耐受的结果。将MHC分子基因、CD28和B7等协同刺激分子以及IL-2、IFN、TNF等基因修饰的瘤苗注入机体，可提高机体抗肿瘤能力；,肿瘤的免疫治疗,导入免疫刺激因子基因，促进细胞因子的表达和分泌,肿瘤的免疫治疗,多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子,研究母胎耐受机理,控制生殖过程,母胎耐受*母体免疫系统为何不对（半）