抗生素定义.ppt

抗生素,antibiotics,2,抗生素定义,微生物的次生代谢物或合成类似物体外能抑制生物的生长和存活对宿主不会产生严重的毒副作用,3,应用,1,抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病2,具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗3,免疫抑制和刺激植物生长作用抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面,4,来源,生物合成(发酵)化学全合成半合成,5,抗生素杀菌的主要机制,1、抑制细胞壁的合成2、与细胞膜相互作用3、干扰蛋白质的合成4、抑制核酸的转录和复制,6,细菌对抗生素的耐药机制,1、使抗生素分解或失活2、使抗菌药物作用靶点发生改变3、细胞特性的改变4、细菌产生药泵,第一节-内酰胺类抗生素,-lactamantibiotics,8,-内酰胺环,-内酰胺类抗生素是指分子中含有四元的-内酰胺环的抗生素,9,-内酰胺环的作用,四元环张力较大使化学性质不稳定易发生开环导致失活发挥生物活性的必需基团-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长,10,-内酰胺类抗生素的分类,经典青霉素（西林）类（Penicillins）头孢菌素类（Cephalosporins）,11,-内酰胺类抗生素的分类,非经典碳青霉烯（Carbapenem）青霉烯（Penem）氧青霉烷（Oxypenam）单环的-内酰胺（Monobactam）,12,结构特征,-位酰胺基,-内酰胺环,骈合杂环,2位羧基,13,立体化学,稠合环不共平面沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠青霉素类2S、5R、6R头孢类6R、7R,14,青霉素钠,Benzylpenicillinsodium青霉素G、苄青霉素、盘尼西林(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠,15,青霉素的结构特征,由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成由Cys、Val（缬氨酸）及侧链构成,16,结构特点,母核由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成两个环的张力都比较大,17,结构特点,易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破裂环中羰基和氮的孤对电子不能共轭来自细菌则产生药效来自其它情况则导致失效,18,生产,用发酵的方法进行制备天然的Penicillins至少有五种青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N,19,性状,有机酸（pKa2.652.70）不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）常用钠盐或钾盐水溶液在室温下易分解用粉针，注射前新鲜配制,20,稳定性,稳定性1，强酸性2，弱酸性3，碱性或酶4，胺和醇,21,强酸性,22,弱酸性,23,碱性条件,24,胺和醇,胺和醇向-内酰胺环进攻生成青霉酰胺和青霉酸酯,25,制剂,不能经口服给药胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解失去活性只能注射给药,26,细菌的细胞壁,包裹在细胞外面的一层刚性结构决定着微生物细胞的形状保护不因内部高渗透压而破裂,27,细菌细胞壁的成分,主要成分粘肽网状结构的含糖多肽由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成,28,细胞壁的生物合成,29,-内酰胺类抗生素的作用部位,抑制粘肽转肽酶不能进行转肽反应阻碍细胞壁的形成导致细菌死亡,30,作用机制,青霉素和粘肽的末端结构类似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合构成不可逆的抑制作用,31,选择性,哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁G+的细胞壁粘肽含量比G-高Benzylpenicillin对G+的活性比较高,32,吸收和排出,注射给药后，能被快速吸收以游离酸的形式经肾脏排出,33,延长作用时间的方法,与丙磺舒合用降低Benzylpenicillin的排泄速度制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间普鲁卡因青霉素羧基酯化在体内缓慢释放Benzylpenicillin,34,临床应用,用于G+引起的全身或严重的局部感染如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等过敏反应某些病人中易引起过敏反应严重时会导致死亡在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用,35,过敏原,外源性过敏原-蛋白多肽类杂质生物合成时带入（残留量）内源性过敏原-高分子聚合物可能来自于生产，贮存和使用过程-内酰胺环开环、聚合,36,交叉过敏,-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应抗原决定簇青霉噻唑基不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基,37,青霉素的缺点,对酸不稳定只能注射给药，不能口服抗菌谱比较狭窄对G+效果比对G-的效果好耐药性有严重的过敏性反应,38,半合成青霉素,自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物取得重大进展口服的耐酸青霉素广谱青霉素G+，G-耐酶青霉素,39,6-APA,半合成青霉素的原料,40,半合成青霉素的方法,1，酰氯法2，酸酐法3，DCC法,41,耐酸的青霉素,耐酸的青霉素青霉素V侧链碳上吸电子基团,42,耐青霉素酶的半合成青霉素,苯唑西林钠,43,耐酶半合成青霉素的设计原理,人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用。,44,甲氧西林meticillin,甲氧西林侧链羰基的临位有两个位阻较大的甲氧基，阻止其与青霉素酶的作用第一个用于临床的耐酶青霉素出现了耐甲氧西林的金色葡萄球菌,45,苯唑西林钠的研究,Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。,46,Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。,47,其他耐酶青霉素,氯唑西林cloxacillin奈夫西林nafcillin,48,广谱的半合成青霉素,从头孢霉菌发酵液中得到的青霉素N对革兰氏阴性菌的作用优于青霉素G侧链胺基是对革兰氏阴性菌产生活性的重要基团氨苄西林和阿莫西林,49,阿莫西林,Amoxicillin(INN)羟氨苄青霉素(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2甲酸三水合物