日混合血脂修订.ppt

内容,2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验,2009ADA指南,糖尿病患者血脂异常及其治疗建议所有下列糖尿病患者，无论血脂水平如何，在生活方式干预的前提下，都建议使用他汀类降脂药：1.有明确的CVD(A)2.没有CVD年龄40岁具有CVD一个或一个以上高危因素（高血压、心血管病病史、血脂异常、微量白蛋白尿，或吸烟）的患者(A)3.患者LDL-C100mg/dl具有CVD一个或一个以上高危因素,4.糖尿病患者没有CVD，LDL-C应该控制在100mg/dl(2.6mmol/l)以下(A)5.糖尿病患者伴有CVD，LDL-C应该控制在70mg/dl(1.8mmol/l)以下，合理加大他汀降脂药用药剂量是适宜的。6.如果最大剂量他汀类降脂药没有达到治疗目标，使得LDL-c降低30-40%也是可以接受的(A)TG降至40mg/dl(1.0mmol/l)女性患者的HDL-C50mg/dl(1.3mmol/l)他汀类降脂药依然是控制LDL-C最佳选择（C）,中国糖尿病防治指南2007版,高TG的治疗：首先改变生活方式、减轻体重、限制饮酒和严格控制血糖，对降低TG非常有效。在血糖已尽可能得到控制后，可考虑药物治疗，可选择TG在2.34.5mmol/L时开始药物治疗。首选贝特类药物。,混合性高脂血症（高LDL-C和TG）的治疗：在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如LDL-C已达标，TG2.3mmol/L可考虑替换为贝特类或与他汀类合用，这种合用会增加肌病的危险，应特别谨慎使用。在某些情况下，TG5.6mmol/L，治疗目标首先是通过降低TG来防止急性胰腺炎，只有当TG5.6mmol/L时，才能将注意力集中在降低LDL-C上。,中国糖尿病防治指南2007版,中国糖尿病防治指南2007版,低HDL-C血症的治疗：尽管减轻体重、运动、戒烟和控制血糖对提高HDL-C有效，但多数情况下需要药物治疗。烟酸类药物能有效升高HDL-C，但应谨慎使用，此外可选用贝特类药物。,内容,2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验,中国2型糖尿病患者脂代谢异常分布特点,与西方人相比，中国人以甘油三脂增高为主的血脂异常人群占多数,升高,糖尿病人的脂质代谢紊乱特点,降低,TGVLDLLDLand小而密LDLApoB,HDLApoA-I,糖尿病高TG的原因,脂蛋白的大小,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度(g/ml),直径(nm),VLDL,5,10,IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,外源性-途径-内源性,TG,TG,脂蛋白的结构,VLDL,甘油三酯导致动脉粥样硬化的理论基础,甘油三酯与sLDL的形成有关甘油三酯水平与高密度脂蛋白浓度呈负相关甘油三酯水平越高，低密度脂蛋白中的胆固醇酯越多甘油三酯的促凝作用高甘油三酯血症与胰岛素抵抗综合征,甘油三酯与冠心病,小而密LDL,甘油三酯,被氧化修饰的LDL,泡沫细胞,粥样硬化,在糖尿病患者中小而密的LDL-C颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用,糖尿病,LDL颗粒,然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:,“正常”LDL-C水平,非糖尿病,LDL颗粒,LDL颗粒数量apoB的浓度,低,冠心病的危险,高,含更多apoB的sLDL,AdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.,apoBLDL-C,TG长期与葡萄糖竞争进入细胞内,使葡萄糖氧化利用障碍导致胰岛素抵抗;高TG伴随高游离脂肪酸干扰胰岛素在周围组织中与受体结合,使胰岛素的生物效应降低;TG血症常伴有肥胖,肥大的脂肪细胞上胰岛素受体数目和活性下降,表现为胰岛素抵抗TG水平增高常常是IR的早期表现,甘油三酯(TG)与胰岛素抵抗,逆胆固醇运输,增加胆固醇从泡沫细胞的外流加速富含甘油三酯颗粒的清除刺激合成前列环素，稳定前列环素抑制LDL的氧化抗炎症：减少黏附因子的表达,高密度脂蛋白的作用,HDL-C减轻血管壁动脉粥样硬化,HDL与冠心病,0,LDL,LDL,MiyazakiAetal.BiochimBiophysActa1992;1126:73-80.,内皮,血管腔,单核细胞,被修饰的LDL,巨噬细胞,MCP-1,黏附分子,细胞因子,内膜,1.HDL促进胆固醇溢出,泡沫细胞,2.HDL抑制LDL氧化,3.HDL抑制黏附因子表达,低HDL-C与冠心病危险,TheindependenteffectofraisingHDL-Candloweringtriglyceridesontheriskofcoronaryandcardiovascularmorbidityandmortalityhasnotbeendetermined.Systolicbloodpressure=135mmHgKannelWB.AmJCardiol.1987;59:80A90A.,LDL-C,CHDrelativerisk,2.6mmol/L,4.1mmol/L,2.2mmol/L,0,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,2.5,1.7mmol/L,1.2mmol/L,0.6mmol/L,5.7mmol/L,HDL-C,FraminghamHeartStudy,抗氧化作用,抗血栓形成作用,胆固醇逆向转运细胞内胆固醇流出,凋亡抑制作用,抗炎作用,HDL,抗感染作用,ChapmanMJetal.CurrMedResOpin.2004,20:1253-1268,AssmannGetal.AnnuRevMed.2003,54:321-341.,内皮修复,血管舒张作用,HDL的抗动脉粥样硬化作用,TG与CHD危险:Meta-Analysis,*Individualsintopvsbottomthirdofusuallog-TGvalues,adjustedforatleastage,sex,smokingstatus,lipidconcentrations,andbloodpressure(most).SarwarNetal.Circulation.2007;115:450-458,N=262,525,1,2,CHDRiskRatio*(95%CI),1.72(1.561.90),AdjustedforHDL,Fastingstatus,Durationoffollow-up,5689,No,4469,Yes,2674,Nonfasting,7484,Fasting,1994,Female,7728,Male,4256,10years,5902,10years,CHDCases,Groups,Sex,Liver,SR-BI,PGN,LDL-RLDL-RRP,CETG,CE,HDL3,HDL2,LCAT,HL(liver),CE,PLTP,UC,PC,LysoPC,LCAT(HDLsurface),NascentDiscoidalHDL+PeripheralCholesterol,IntravascularSpace,PeripheralCellUptake,NascentDiscoidalHDL,Liver,Vessel,Wall,MicrophagesFibroblasts,SpontaneousAssembly,ApoA-1PL,IDL,LDL,RemnantParticles,Chylomicra,VLDL,LipoproteinLipase,LDL,IDL,ApoE,Cholesterol,ABCA1,LipidExchange,TGs,CholesterolEster,CETP(serum),Bile,CholesterolBileAcids,高TG与低HDL-C，小而密LDL颗粒逆向胆固醇转运与混合型血脂异常,LDL颗粒体积亚类：小而致密LDL颗粒,IDL,L3,L2,L1,large,buoyant,small,dense,内容,2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验,糖尿病与心血管疾病,BellDSH.DiabetesCare.2003;26:2433-41.CentersforDiseaseControl(CDC)..,2型糖尿病的心血管并发症,65%的患者死于CV,冠心病死亡2-4倍,中风2-4倍,心衰2-5倍,2型糖尿病血脂代谢异常的特点,血清富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）TG、VLDL明显升高血清HDL-C水平降低血清LDL-C中是sLDL水平升高,2型糖尿病血脂代谢异常主要是混合型血脂异常,胰岛素抵抗和糖尿病增加小而致密LDL颗粒的数量,LDL=low-densitylipoprotein;SD=standarddeviation;IS=insulin-sensitive;IR=insulinresistance.GarveyWT,etal.Diabetes.2003;52:453-462.,ConcentrationofSmallDenseLDL,mg/dL(meanSD),2型糖尿病：高TG和低HDL-C的常见共同病因,低HDL-C血症的常见原因ElevatedtriglyceridesOverweightandobesityPhysicalinactivityCigarettesmokingVeryhighcarbohydrateintakesType2diabetesCertaindrugs(beta-blockers,anabolicsteroids,progestationalagents),高甘油三酯血症的常见原因ObesityandoverweightPhysicalinactivityCigarettesmokingExcessalcoholintakeHighcarbohydratedietsType2diabetesSeveraldiseases（chronicrenalfailure,nephroticsyndrome)Certaindrugs(corticosteroids,estrogens,retinoids,higherdosesofbeta-blockers)Variousgeneticdyslipidemias,familialcombinedhyperlipidemiaand家族性低alpha球蛋白血症eachaffectabout1%ofthegeneralpopulation,andtype2diabetesaffectsmorethan5%.Together,thesethreedisordershavebeenpurportedtoaccountforupto50%ofprematurecoronaryarterydiseaseevents.,NEnglJMed2007;357:1009-17.,心血管医生面临处理糖尿病患者的两大问题,冠心病患者普遍合并2型糖尿病或存在未明确诊断的糖代谢异常合并糖尿病的急性冠脉综合症或稳定性冠心病的介入操作临床疗效显著不理想,冠心病患者的糖代谢状况欧洲心脏研究,包括2107急性冠心病住院患者和2854例稳定性冠心病门诊患者,BartnikMetal.EurHeartJ.2004;25:1880-90.,Totalpatients(%),OGTT*,*n=1920withoutknowndiabetesOGTT=oralglucosetolerancetest;IGT=impairedglucosetolerance;IFG=impairedfastingglucose,糖尿病病史,58,51,IGT,IFG,NewDM,Patients*(%),中国冠心病住院患者的糖代谢异常,冠心病住院患者中糖尿病检出率为52.9%糖调节受损检出率为24.0%总的糖代谢异常检出率为76.9%单纯FPG检测的漏诊率:糖尿病80.5%,IGT:87.4%,中华内分泌和代谢杂志.2006,22(1)7-10,调查包括中国7大城市共52所三级医院3513例冠心病患者,全体3513例:过去确诊糖尿病1153例;入院后2次FPG确诊糖尿病97例;其余2263例中通过OGTT发现糖尿病609例;所有糖尿病患者为1859例.,血管再通术操作糖尿病患者获益并不理想,JAMA.2005;293:1501-1508,CABG围手术期和长期存活率,PCI患者长期存活率,PCI患者再狭窄与重复血运重建需要,糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征：尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者多存在冠脉阴性血管重构，斑块再狭窄发生率高,与糖尿病相关的心血管危险因子,高血压高胰岛素血症低HDL-C高TG小而密LDL颗粒ApoBApoA-1降低内皮功能紊乱,纤维蛋白原升高PAI-1升高CRP和其他炎症标志物升高血流变异常微量白蛋白尿高血糖,Apo=apolipoprotein;PAI-1=plasminogenactivatorinhibitor-1.McFarlaneSI,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:713-718.ReuschJEB.AmJCardiol.2002;90(5A):19G-26G.,糖尿病血脂异常的特征及与心血管危险的相关程度,TG水平上升LDL-C在平均水平至中度上升致粥样硬化的脂蛋白颗粒乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)残粒异常的残粒构成伴有载脂蛋白(Apo)CIII的上升低水平HDL-C小而密的颗粒,UKPDS心血管危险因素回归分析CHD危险LDL-C1mmol/L57HDL-C0.1mmol/L15SBP10mmHg15HbA1c1%11“Triglycerideconcentrationwasariskfactorforcoronaryarterydiseaseafteradjustmentforageandsex,butitwasnotanindependentriskfactorwhentheothervariableswereincludedinthemodel.”TurnerRCetalBMJ1998;316:823-828.,LDL-C,HDL-C和TG水平都与糖尿病患者的冠心病风险显著相关,UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy;HbA1c=hemoglobinA1c.TurnerRC,etal.BMJ.1998;316:823-828.,NGT,IFG和糖尿病的血脂指标变化,入选者的基线血脂水平,DiabetesCare.2005,28(1):102-107,对750例行冠脉造影患者的血脂指标，冠脉造影改变和主要血管事件，平均随访2.3年定义LDL相关血脂指标为TC,LDL-C,ApoB(Factor1)定义HDL相关血脂指标为HDL-C,TG,ApoA1,LDL颗粒的大小(Factor2)NGT272例；IFG314例；T2DM164例,药物治疗,无药物治疗,混合型血脂指标与糖尿病患者的冠脉狭窄和血管事件的相关性强于单纯LDL相关指标,DiabetesCare.2005,28(1):102-107,A:Logistic回归分析显示不同糖代谢状况患者冠脉造影显示狭窄与不同血脂指标的相关性,B:COX回归分析显示不同糖代谢状况患者血管事件与不同血脂指标的相关性,内容,2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验,*然而,缓释烟酸对于糖尿病患者高血糖症的影响较轻.21.IslesCGetal.QJM.2000;93:567-574.2.GuytonJR.ExpertOpinPharmacother.2004;5:1385-1398.IslesCGetal.QJMed.2000;93:567-574,血脂治疗药物,LDL-C:他汀临床研究关注的主要血脂指标,AdaptedfromBallantyneCM.AmJCardiol.1998;82:3Q-12Q.,常规剂量他汀降脂治疗并不能完全降低心血管危险,*Nonfatalmyocardialinfarctionandcoronaryheartdeath;*Primarypreventiontrial;*SecondarypreventiontrialWOSCOPS=WestofScotlandCoronaryPreventionStudy;AFCAPS/TexCAPS=AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy;ASCOT-LLA=Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrialLipidLoweringArm;4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;CARE=CholesterolandRecurrentEvents;LIPID=Long-TermInterventionwithPravastatininIschemicDisease;HPS=HeartProtectionStudy;PROSPER=ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRiskAdaptedfromMahleyRW,BersotTP.In:Goodman360:16231630.,FIELD研究:非诺贝特治疗糖尿病患者获益分析,11%ReductionP=0.16,24%ReductionP=0.01,11%ReductionP=0.035,21%ReductionP=0.003,CHDEvents*(首要终点),NonfatalMI,TotalCVDEvents(次要终点),CoronaryRevascularization,CHDDeath,19%IncreaseP=0.22,*NonfatalMIandCHDdeath.CHDevents,stroke,CVDdeath,revascularizations.KeechAetal.Lancet.2005;366:1849-1861.,Placebo,Fenofibrate,NCEP血脂治疗指南推荐LDL-C为糖尿病患者的首要治疗目标,“尽管高TG和/或低HDL-C在糖尿病患者中是常见的,临床研究结果支持把LDL-C作为治疗的首要目标,ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)FinalReport,NCEPATPIII.Circulation.2002;106:3143-3421.,-,-,ADA糖尿病处理指南2007:血脂管理,*50mg/dLconsideredforwomen.Niacinmayincreasebloodglucoseathighdoses.TLC,therapeuticlifestylechanges.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2007;30(suppl1):S4-S41.,TG,*,-20,-43,LDL-C,*,-26,-31,SAFARI:辛伐他汀与非诺贝特联用,N=618.*P2.5mmol/L(97mg/dL),1g,MK-0524A,2g,Blindedactivetreatment1:1ratio,s,4YRF/U+2300MVE,WK,Randomization3MF/Uq6MF/Uthereafter,*Patientsenterstudyonbackgroundofsimvastatin40mgorezetimibe/simvastatin10/40mg,*,DataonfileMSD,研究假说：MK0524A1-2g升高HDL-C达20，进一步减少HPS主要研究患者群主要血管事件20,内容,2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验,贝特类(又称苯氧芳酸类）,氯贝特(clofibrate)，安妥明苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡非诺贝特(fenofibrate)，力平之益多酯（etofyllineclofibrate),多利酯利贝特（lifibrate)，降脂新辛普贝特（ciprofibate）,研发背景,上世纪60年代开发最早开发的产品为氯贝丁酯第二代产品：苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝奇,阿贝他,阿贝他的作用机制,PPAR,阿贝他作为配体，可以激活核膜中类固醇激素受体类核受体过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）PPAR通过调控与脂质代谢有关的基因的表达,参与对体内脂质代谢的调节PPAR主要在脂肪细胞内表达，在肥胖及胰岛素抵抗的发病机制中具有十分重要的意义，是治疗糖尿病、肥胖等代谢性疾病的重要药靶,调节LPL的表达增加LPL活性调节apoAI,apoAII的表达增加apoAI、apoAII的分泌调节apoCIII的表达降低apoCIII转录注：LPL：脂蛋白酯酶，促进甘油三酯水解apoCIII：该载脂蛋白抑制LPL活性，抑制肝细胞的apoE受体，而apoE受体参与LDL的识别apoAI：识别HDL的受体apoAII：稳定HDL促进HDL的成熟,PPAR的调脂机制,临床心血管药理学,阿贝他药理作用,通过增强脂蛋白脂酶的活性，加快VLDLCM中甘油三酯的水解,降低血浆中的甘油三酯抑制肝脏合成甘油三酯,降低血浆中的甘油三酯增加细胞表面的LDL受体活性,有利于胆固醇进入细胞内代谢,降低LDL-C.通过诱导肝脏载脂蛋白apoAI和apoAII的表达,促进胆固醇的逆转运，增加血中HDL-C水平.,适应症,高甘油三酯血症高胆固醇血症混合型高脂血症,药代动力学,2.临床作用特点,全面调脂(有效降低甘油三酯,上调高密度脂蛋白)延缓动脉粥样斑块的形成降低胰岛素抵抗副作用低,耐受性好,不良反应的登记、上报不良反应通报,关于横纹肌溶解关于肾功能不全肾功能障碍时按肌酐清除率调整剂量：40-60ml/min时，每日2次，每次200mg；15-40ml/min时，每日或隔日1次，每次200mg；低于15ml/min时，每3日1次，每次400mg。,3.不良反应,关于阿贝他胆道不良反应,1胆道不良反应属于贝特类这一类药物的不良反应，氯贝特发生最多。2消化道症状：少数患者用药后出现恶心、呕吐、纳差、腹胀、烧心等，罕见引起胆石症。消化道症状与用药剂量有关，减少剂量后症状可以减轻或消失，必要时停药。3机制：不清，可能是药物可增加胆固醇向胆汁的排泌，引起胆汁的成分的改变，从而引起胆结石。4发生率：不清。据称国外曾有病例，但是国内文献未有相关报告5注意事项：正如同类作用药物一样，都不能确定长期服用苯扎贝特能造成或增大胆石。但由于存在造成胆石病之可能，服用者如出现类似胆石病等病状，请接受有关检测。,调脂药物的比较,PPARs激动剂代表药物,EurHeartJ,2005:26,20322038,苯扎贝特为非选择性的PPAR激动剂，除激动PPAR外，对PPAR也可激动,AttenuationofProgressionofInsulinResistanceinPatientsWithCoronaryArteryDiseasebyBezafibrate,ArchInternMed.2006;166:737-741,苯扎贝特心肌梗死预防研究（BIP）,TheBezafibrateInfarctionPrevention(BIP)StudyTheBIPStudyGroup(Circulation.2000;102:21-27.),研究对象和随访,3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳定性心绞痛）随访：6.2年观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死,苯扎贝特降脂疗效（%）,BIP研究：联合一级终点（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡）,Rate%,Rate%,PEP*(Fatal102:21-27.,10%,*PEP=primaryendpoint(fatal102:21-27.,*PEP=primaryendpoint(fatal165:1154-1160,降低39%,降低26%,苯扎贝特对年轻心梗病人冠心病进展影响研究（BECAIT）,研究目的：评价45岁以下男性心梗存活者，血脂代谢异常进行治疗后对延缓动脉粥样硬化病变的作用受试对象：92名年龄在45岁以下的男性心梗病人，血浆胆固醇5.2mmol/l（210mg/dl）或者甘油三酯1.6mmol/l（140mg/dl）,而且冠脉造影中至少有一处90以上的狭窄。,BECAIT治疗和随访,随机、双盲、安慰剂对照治疗组：苯扎贝特200mg,Qd研究开始、治疗2年和5年后进行冠脉造影平均最小管径直径变化为主要观察指标,BECAIT结果,治疗组血管的变窄较对照组减少0.13mm(p0.05),最小管径变化（mm),BECAIT结果,苯扎贝特治疗组总CHD事件发生率明显减少（P=0.019）,事件发生率%,BECAIT结论,苯扎贝特有效治疗血脂异常苯扎贝特降低血浆纤维蛋白原苯扎贝特延缓冠脉粥样病变的进程苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的冠心病事件发生率,Effectofbezafibrateonincidenceoftype2diabetesmellitusinobesepatients,EurHeartJ,2005:26,20322038,苯扎贝特对于肥胖患者2型糖尿病发生率的影响,目的和方法,目的通过平均6.3年的随访，研究苯扎贝特对于肥胖患者2型糖尿病发生率的影响。方法入选了4274岁的非糖尿病肥胖患者共339例（体重指数30.0kg/m2）治疗组(178例)服用