药理学β-内酰胺类药物ppt课件.ppt

-内酰胺类抗生素,化学结构中具有-内酰胺环包括青霉素类、头孢菌素类、非典型-内酰胺类和-内酰胺酶抑制剂。抗菌活性强、毒性低、品种多及临床适应症广，是临床最为常用的一类抗菌药。,substituents,R,Nucleus6-aminopenicillanicacid(6-APA),A,B,第一节分类、抗菌作用机制、耐药机制,一、-内酰胺类抗生素分类,（一）青霉素类（二）头孢菌素类（三）其它-内酰胺类（四）-内酰胺酶抑制药（五）-内酰胺类抗生素的复方制剂,（一）青霉素类,1.窄谱青霉素类:青霉素G和青霉素V2.耐酶青霉素类:甲氧西林、氯唑西林3.广谱青霉素类:氨苄西林、阿莫西林4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类:羧苄西林、哌拉西林5.革兰阴性菌青霉素类:美西林、匹美西林,（二）头孢菌素类,第一代头孢菌素头孢拉定、头孢氨苄第二代头孢菌素头孢呋辛、头孢克洛第三代头孢菌素头孢哌酮、头孢噻肟第四代头孢菌素头孢匹罗,（三）其它-内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类（四）-内酰胺酶抑制药：棒酸和舒巴坦类（五）-内酰胺类抗生素的复方制剂,（二）抗菌作用机制,作用于青霉素结合蛋白（PBPs），阻碍细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，借助细菌的自溶酶溶解产生抗菌作用。对已合成的细胞壁无影响，对繁殖期作用强于静止期。,青霉素结合蛋白（PBPs）,细菌胞浆膜上的蛋白，分子量4万14万，占膜蛋白的1%。数目、种类、分子量、对-内酰胺类抗生素的亲和力因菌种不同差异很大。,PBPS分类,根据分子量大小不同：大分子量：转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成。小分子量：羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。,PBPS分类,大肠埃希菌有6种PBPS：PBP1导致细菌迅速溶解PBP2细菌变成不稳定的球形体，溶菌死亡PBP3细菌细胞分裂终止，溶菌死亡PBP46没有形态改变，不会导致细菌死亡。,三、耐药机制,1、产生水解酶2、与药物结合3、改变PBPs4、改变菌膜通透性5、增强药物排泄6、缺乏自溶酶,1、产生水解酶,-内酰胺酶：-内酰胺环水解裂开；BJM分类：底物、酶抑制剂不同分为4大类11小类。细菌产生-内酰胺酶是最常见的耐药机制。,2、与药物结合,酶与抗生素迅速结合，使其停留于胞膜外间隙中，不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。此种非水解机制的耐药性又称为“陷阱机制”或“牵制机制”。对革兰阴性菌产生的酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素,3、改变PBPs,PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低PBPs合成增多产生新的PBPs甲氧西林耐药的金葡菌具有多重耐药性，产生了一种新的PBP，,4、改变菌膜通透性,改变跨膜通道孔蛋白（porin）组成：OmpF（1.16nm）与Omp（1.08nm），非特异性通道，-内酰胺类抗生素通过。接触抗生素蛋白基因失活蛋白合成抗生素进入,5、增强药物排泄,主动外排系统：（1）转运子：将药物泵出（2）外膜蛋白：泵出通道（3）附加蛋白：由转运子传递至外膜蛋白低水平、非特异性、多重性耐药,6、缺乏自溶酶,缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差金黄色葡萄球菌,第二节青霉素类,青霉素又称青霉素G或苄青霉素。1928年，Fleming首次报道了对青霉素的发现，1940年Chain、Flory成功地将青霉素作为第一个抗生素应用于临床。,基本结构,青霉素G为天然青霉素，其余为半合成青霉素。母核-6-氨基青霉烷酸（6-APA）和侧链。母核噻唑环和内酰胺环骈合而成，抗菌活性重要部分。侧链抗菌谱、耐酸、耐酶理化特性有关。,一、窄谱青霉素类,青霉素G青霉素V,青霉素G,天然青霉素，青霉菌培养液中提取优点：杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等，各种感染的首选药。缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容易引起过敏反应等，溶于水后不稳定，室温放置24h降解失效，临用前配成水溶液，易被酸、碱、重金属离子分解破坏，避免配伍使用。,体内过程,易被胃酸及消化酶破坏，不宜口服；肌内注射，吸收迅速完全。分布：细胞外液（脂溶性低），全身各部位,炎症时可进入房水和脑脊液。以原形经尿排泄难溶制剂：普鲁卡因青霉素、苄星青霉素延长作用时间，但血药浓度低，用于轻症或预防感染。,抗菌作用,青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用。敏感菌包括革兰阳性菌（球菌和杆菌）、革兰阴性球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。,抗菌作用,G+球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、不产酶金葡菌，对肠球菌作用差。G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、乳酸杆菌等。,抗菌作用,G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌（易耐药）G-杆菌：流感杆菌、百日咳杆菌螺旋体、放线杆菌：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体，牛放线杆菌无作用：真菌、原虫、立克次体、病毒,临床应用,首选药：G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体感染溶血性链球菌：咽炎、扁桃体炎、丹毒、蜂窝织炎、猩红热、心内膜炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症。肺炎链球菌：大叶性肺炎、脓胸、支气管炎、中耳炎。,临床应用,草绿色链球菌：心内膜炎脑膜炎奈瑟菌：流行性脑脊髓膜炎敏感金葡菌：疖、痈、败血症放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热破伤风、白喉、气性坏疽：加用抗毒素血清中和外毒素,不良反应,1.变态反应2.赫氏反应3.其它不良反应,1.变态反应,最常见，发生率110%；皮肤过敏（荨麻疹、药疹）和血清病、溶血性贫血、粒细胞减少，停药消失。,过敏性休克,最严重，发生率0.41.0/万，死亡率0.1/万表现为喉头水肿、支气管痉挛性哮喘、血压下降、循环衰竭、惊厥、昏迷、导致死亡。,变态反应原因,降解产物：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物与组织蛋白质形成抗原决定簇引起过敏反应。,防治措施,1.详细询问病史、用药过敏史及家族过敏史；2.避免滥用和局部用药3.避免在饥饿时注射青霉素4.急救药物（肾上腺素）和抢救准备,防治措施,5.皮肤过敏试验（初次使用、间隔3天以上或更换批号），反应阳性者禁用。6.注射液临用现配7.病人药后观察30min，无反应方可离去8.发生过敏性休克，注射肾上腺素，加入糖皮质激素和抗组胺药，其它急救措施。,2.赫氏反应,青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热、炭疽感染时，可有症状加剧现象表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等，严重者危及生命。大量病原体杀死后释放的物质引起,3.其它不良反应,肌内注射青霉素钾盐产生局部疼痛、红肿、硬结或致周围神经炎；大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉给药致高血钾、高血钠症；鞘内注射引起脑膜炎或神经刺激症状。,青霉素V,抗菌谱及抗菌活性与青霉素相同;耐酸、口服吸收好;用于轻度敏感菌感染、恢复期巩固治疗和防止感染复发的预防用药其它：非奈西林、丙匹西林。,二.耐酶青霉素,常用的有：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌对甲氧西林可显示特殊耐药，一旦耐药，与-内酰胺酶无关，系产生了新的PBP所致，该菌株对所有的抗生素耐药。,共同特点,抗菌谱同青霉素，抗菌活性低；耐酸、耐酶、可口服；用于耐青霉素的金葡菌感染；不良反应较少；双氯西林、氟氯西林作用较强。,3.广谱青霉素,对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，耐酸可口服，但不耐酶；疗效与青霉素相当；常用药：氨苄西林、阿莫西林等,氨苄西林,抗菌谱（1）G-杆菌较强：如伤寒杆菌、副伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌，（2）球菌、G+杆菌、螺旋体不及青霉素G，对铜绿假单孢菌无效,氨苄西林,临床应用：（1）伤寒、副伤寒、呼吸道感染、败血症、脑膜炎、尿路及胆道感染等，（2）严重者与氨基糖苷类抗生素合用氨苄西林与氯唑西林组成复方制剂氨唑西林，可提高抗菌效果。,阿莫西林,抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似对肺炎双球菌、肠球菌、沙门菌属与幽门螺杆菌的杀菌作用比氨苄西林强。阿莫西林用于呼吸道、泌尿系统、胆道感染及伤寒治疗。慢性活动性胃炎和消化性溃疡。新灭菌：阿莫西林与氟氯西林复方制剂,四.抗铜绿假单孢菌广谱青霉素,为广谱青霉素，特别对铜绿假单孢菌具有显著抗菌活性。但不耐酸、不耐酶、不能口服。常用药：羧苄西林、哌拉西林、磺苄西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林等,羧苄西林,抗菌谱与氨苄西林相似，对G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌有特效，不受病灶脓液的影响，用于治疗烧伤继发铜绿假单胞菌感染。对G+杆菌作用与氨苄西林相似，但抗菌活性稍弱。,羧苄西林,口服吸收差，注射给药，肾功能损害时作用延长。与庆大霉素合用，有协同作用，不能混合静脉注射。,哌拉西林,对G-杆菌包括铜绿假单胞菌，抗菌作用很强，较氨苄西林和羧苄西林强。对脆弱类杆菌和厌氧菌均有作用。除产青霉素酶的金葡菌外，对其他革兰阳性菌均敏感，作用与氨苄西林相似。治疗敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道感染。,五、抗革兰阴性杆菌青霉素类,常用的：美西林、替莫西林、匹美西林特点：对革兰阴性杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效，对革兰阳性杆菌作用弱。本类药为抑菌药，与其它抗菌药合用提高疗效。,第三节、头孢菌素类,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，母核为7-氨基头孢烷酸，活性基团为-内酰胺环。抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对-内酰胺酶稳定，过敏反应少，与青霉素仅有部分交叉过敏现象等优点。,R,A,B,$,STRUCTUREOFCEPHALOSPORINS,7-aminocephalosporanicacid(7-ACA),R,substituents,常用头孢菌素分类,第一代头孢菌素：头孢噻吩（先锋霉素）、头孢唑啉（先锋霉素）、头孢匹林（先锋霉素）、头孢硫脒、头孢氨苄先锋霉素（）、头孢羟氨苄及头孢拉定（先锋霉素）等。第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛及头孢尼西。,常用头孢菌素分类,第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮、头孢地嗪和头孢克肟。第四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定、头孢噻利。,药理作用及临床应用,头孢菌素为杀菌药，作用原理与青霉素相同，能与细菌细胞膜上的PBP结合，抑制粘肽的合成，从而阻碍细胞壁的合成。细菌可对头孢菌素产生耐药性，耐药性机制也与青霉素相同。,第一代头孢菌素的特点,对革兰阳性菌的抗菌作用较第二、三代强，对革兰氏阴性菌的作用较差；对青霉素酶稳定，被细菌产生的-内酰胺酶所破坏；对肾脏有一定毒性。治疗敏感菌所致的呼吸道感染和尿路感染、皮肤及软组织感染。,第二代头孢菌素的特点,对革兰阳性菌作用略逊于第一代头，对革兰阴性菌作用增强，对厌氧菌有有一定作用，但对铜绿假单胞菌无效；对多种-内酰胺酶比较稳定；对肾脏的毒性较第一代有所降低。治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。,第三代头孢菌素的特点,对革兰阳性菌活性不及第一、二代头孢菌素，对革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用；对-内酰胺酶有较高稳定性；对肾脏基本无毒性。治疗危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路感染。,第四代头孢菌素的特点,对革兰阳性菌、革兰阴性菌均高效，对-内酰胺酶高度稳定；无肾脏毒性；治疗对三代头孢菌素耐药的细菌感染。,不良反应,过敏反应，偶可见过敏性休克，哮喘及速发型皮疹等；静脉给药可发生静脉炎；肾脏毒性；大量静注时高钠血症,第四节、其它-内酰胺类抗生素,包括：碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类,（一）碳青霉烯类,硫霉素、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南碳青霉烯类抗菌谱广，抗菌作用强，对-内酰胺酶高度稳定，本身有抑酶作用。硫霉素稳定性极差，无实用意义。,（一）碳青霉烯类,亚胺培南易被去氢肽酶水解，与肽酶抑制剂西司他丁组成合剂，称为泰能，稳定性好。治疗革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌，以及MRSA所致的感染。药量大可致惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应。,（二）头霉素类,头霉素抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对多种-内酰胺酶稳定。头孢西丁，抗菌谱与抗菌活性与第二代头孢菌素相同，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有良好作用，适用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染。其它：头孢美唑、头孢替坦等。,（三）氧头孢烯类,拉氧头孢的