（应用化学专业论文）胺基萘醌及萘醌苯并二氮卓类衍生物的合成方法研究.pdf

摘要 摘要 2 一硝基苯胺一l ，4 一萘醌类衍生物由于硝基的强吸电性使硝基苯胺的亲核性减 弱，不能通过经典的加成一氧化或加成一取代的方法合成得到。单胺基萘醌的胺化 反应由于第一个胺基的钝化作用使第二个胺基的引入也受到很大的限制，故二胺 基萘醌类衍生物也难以得到。 近年来过渡金属催化下的卤代芳烃与胺的偶联反应所取得的巨大的进展为 我们合成各种单胺基及二胺基取代的1 ，4 一萘醌类化合物提供了新的启示，那就 是采用过渡金属催化来实现萘醌的胺基化。 本文首先使用p d c l 2 ( d p p f ) 为催化剂，d p p f 为配体，叔丁醇钠为碱，在甲苯 中8 0 条件下成功的合成了结构新颖的2 一硝基苯胺- 3 - 氯一1 ，4 一萘醌类衍生物， 并以副产物的形式得到相应的2 ，3 一二硝基苯胺一1 ，4 一萘醌类衍生物。 然后试图采用过渡金属催化的方法完成2 一胺基- 3 - 氯一1 ，4 一萘醌与各种胺的 偶联反应。先对催化剂及配体进行了筛选，找出有效的催化剂p d c l 2 ( d p p f ) 及配体 d p p f 。然后使用有效的催化剂及配体对反应的各个原料的用量、溶剂、温度等 因素进行一一考察，得出最佳反应条件。在最佳反应条件下考察了各个底物的取 代基效应的影响，建立了系统的方法论，合成了大量2 ，3 一二胺基一1 ，4 一萘醌类衍 生物，并对它们进行抗肿瘤活性筛选。 最后，二胺基萘醌类化合物与各种醛在三氟化硼乙醚的存在下进行 p i c t e t s p e n g l e r 反应，得到一系列结构新颖的1 ，4 一萘醌 明一苯 司并一1 ，4 - 二氮卓 类衍生物。反应对芳香醛和脂肪醛都具有较高的收率，较高的区域选择性。 利用p i c t e t s p e n g l e r 反应合成1 ，4 - - - 氮卓类七员杂环化合物虽已有报道，但在这 一应用中所适用的醛大都局限于甲醛。以活化的芳环上联有芳香胺的化合物为底 物，与醛缩合再分子内环化在经典的p s 反应中不常见。 关键词：抗肿瘤；胺基萘醌；过渡金属催化；碳氮键偶联：p i c t e t - s p e n g l e r 反应； 苯并二氮卓 a b s t r a c t a bs t r a c t 2 一州i t r o a r y l ) a m i n o 一1 ，4 一n a p h t h o q u i n o n e sf a i l e dt ob eo b t a i n e dt h r o u g ht h ec l a s s i c a l r o u t e sd u et ot h es t r o n g l ye l e c t r o n w i t h d r a w i n gn i t r og r o u p ，w h i c hd e a c t i v a t i n gt h e n u c l e o p h i l i c a b i l i t y o f 2 , 3 一d i a m i n o 1 ，4 - n a p h t h o q u i n o n e s t h e v l a n i t r o t h e a n i l i n e s c o u p l i n g s y n t h e s i s r e a c t i o n o f o f m o n o - a m i n o n a p h t h o q u i n o n e sw i t ha m i n e sa r el i m i t e db e c a u s eo ft h ed e a c t i v a t i n g e f f e c to f a na m i n os u b s t i t u e n tt on u c l e o p h i l i ca d d i t i o no f as e c o n da m i n og r o u p t h et r a n s i t i o nm e t a lc a t a l y z e da m i n a t i o no fa r y lh a l i d e sh a sb e e nd e v e l o p e dr a p i d l y i nt h ep a s tf e wy e a r sa n dh a sb e e np r o v e nt ob eap o w e r f u lm e t h o df o r t h es y n t h e s i so f v a r i o u ss u b s t i t u t e da m i n e s c o n s i d e r i n gt h em a j o re f f e c to ft h eu s eo fp a l l a d i u m c o m p l e x e si nr e l a t e dc - nb o n df o r m a t i o np r o c e s s e sd i s c u s s e di nt h el i t e r a t u r e ，i t s e e m e dr e a s o n a b l et h a tt h ea m i n a t i o no f2 a m i n o - 3 一c h l o r o - 1 ，4 一n a p h t h o q u i n o n e sc o u l d b ea c c o m p l i s h e db yu s i n ga p a l l a d i u mc a t a l y z e da m i n a t i o nr e a c t i o n t h ep d c l 2 ( d p p f ) d p p fc a t a l y s tc o m b i n e dw i t ht - b u o n ai nt o l u e n ep r o v e dt ob e e f f i c i e n tb o t hf o rt h e c o u p l i n g o fn i t r os u b s t i t u t e d a r y l a m i n e sw i t h 2 , 3 - d i c h l o r o - i ，4 - n a p h t h o q u i n o n ea n df o rt h ec o u p l i n go fm o n o a m i n o n a p h t h o q u i n o n e s w i t ha m i n e s av a r i e t yo f2 - ( n i t r o a r y l ) a m i n o - 3 - c h l o r o - n a p h t h o q u i n o n e sa n d d i a m i n o n a p h t h o q u i n o n e s ，s o m eu n a v a i l a b l eb ya n yo t h e rp r o c e d u r e ，a r e n o w a v a i l a b l eb yas i m p l ea n dm i l dm e t h o d r e a c t i o no f2 , 3 d i a m i n o - n a p h t h o q u i n o n e sw i t ha l d e h y d e si nt h ep r e s e n c eo f b f 3 。e t 2 0g i v e sn o v e l4 , 5 一d i h y d r o - i h - 1 ，4 一n a p h t h o q u i n o b - b e n z o e 1 ，4 d i a z e p i n e d e r i v a t i v e si ng o o dy i e l d s w es p e c u l a t et h a tt h er e a c t i o nt a k e sp l a c et h r o u g ha p i c t e t s p e n g l e rc y c l i z a t i o nm e c h a n i s m a l t h o u g hn e wa p p l i c a t i o no fp i c t e t s p e n g l e r r e a c t i o ni nt h ep r e p a r a t i o no fs e v e n m e m b e r e dh e t e r o c y c l i cr i n gs y s t e mh a sb e e n r e p o r t e d ，a p p l i c a t i o no ft h i sr e a c t i o n t oa r o m a t i ca m i n e sl i n k e dt oa l la c t i v a t e d a r o m a t i cn u c l e u sw a sn o ta sw e l ld o c u m e n t e d k e y w o r d s ：a n t i t u m o r ；a m i n o n a p h t h o q u i n o n e ；t r a n s i t i o nm e t a l ；c a t a l y s t ；c - nb o n d c o u p l i n g ；p i c t e t - s p e n g l e rr e a c t i o n ；b e n z o d i a z e p i n e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得云洼太堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名彬啦磊签字日期伽7 年月6 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解云洼太堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权云洼太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 签字日期：沙叼年 月j 6 日 签字日期：加叼年月6 日 眷 丫乏 磊河 第一章文献综述 1 1 肿瘤的治疗 1 1 1 肿瘤的治疗简介 第一章文献综述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的 死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手 术治疗、放射治疗、药物治疗( 化学治疗) ，在很大程度上仍是以化学治疗为主。 近几年来随着生物技术的发展，肿瘤的生物治疗，包括基因治疗也已经成为肿瘤 治疗的重要手段之一。 抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药，在肿瘤治疗中占有越来越 重要的地位。自2 0 世纪4 0 年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗 已经有了很大的进展，由单一的化学治疗进入了联合化疗和综合化疗阶段，并且 成功地治愈病人或明显地延长病人的生命。建立一种有效的肿瘤治疗方法需要发 展一种能够对付肿瘤异质性的策略。由于肿瘤的起因以及肿瘤细胞所处的环境 ( 肿瘤的营养条件、p h 值环境以及充氧程度) 各不相同，肿瘤的异质性也决定 着肿瘤对治疗药物的反应。在对肿瘤的研究过程中，对肿瘤特性的研究和分子生 物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用 靶点，相继产生了一批具有新颖化学结构或独特作用机制的药物。抗肿瘤药物按 照作用机理可以大致分为三类：直接作用于d n a ，破坏其结构和功能的药物； 干扰d n a 和核酸合成的药物；抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物。其中直接 作用于d n a 的药物主要是通过影响或破坏d n a 的结构和功能，使d n a 在细胞 增殖过程中不能发挥作用。直接作用于d n a 的抗肿瘤药物主要有烷化剂类、金 属铂配合物、d n a 拓扑异构酶抑制剂等。【1 ，2 ，3 】 1 1 2 烷化剂类抗肿瘤药物作用机理 化疗是肿瘤治疗的有效方法之一，研究已经证实，恶性肿瘤内存在乏氧细胞， 肿瘤乏氧细胞的存在不仅使肿瘤对放射性化疗的抗拒性增强，而且使肿瘤更具侵 第一章文献综述 袭性，容易发生远处转移。乏氧细胞对药物的抑制性可归因于以下几点：( a ) 它 们可能会阻碍或改变正常细胞的生长周期；( b ) 它们处于脉管系统的末端，那 里药物很难达到抑制细胞毒性的浓度：( c ) 它们很容易发生扩散。克服乏氧细胞 的有效途径之一包括发展更有效的化疗药物，期望通过这些化疗药物物理、化学 方面的特性，优先作用于那些更具抵制性的肿瘤细胞。其中使用烷化剂作为药物 治疗恶性肿瘤是有效方法。 烷化剂也称生物烷化剂，是抗肿瘤药物中使用最早，也是非常重要的一类药 物。这类药物在体内能够被还原，形成缺电子的活泼中间体或其它具有活泼的亲 电性基团的化合物，以便于能够共价结合肿瘤细胞存活所必需的生物分子( 主要 是d n a 、也可以是r n a 或某些酶类) 中含有的富电子基团( 如羟基、胺基、巯 基、羧基、磷酸基等) ，使其丧失活性或使其d n a 分子发生断裂。 生物烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时， 对其它增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也 同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制和 脱发等。 1 21 ，4 一萘醌类化合物 1 2 11 4 一萘醌类化合物介绍 1 ，4 萘醌环结构广泛存在于天然化合物中( 图i - i ，卜1 a 一1 - 1 e ) 4 1 ，含有 1 ，4 一萘醌结构的化合物显示出多种生物活性，如：抗创5 1 、抗虐疾以及抗病毒活 性【6 ，7 】等，许多化合物还表现出独特的抗肿瘤作用。萘醌类化合物的抗肿瘤作用 早已被人们所认识，一些重要的天然产物已在临床上用于多种肿瘤的治疗，如紫 草素( s h i k o n i n ) 及其衍生物、胡桃醌( j u g l o n e ) 、兰雪醌( p l u m b a g i n ) 、维生素 k 3 、沙尔威辛( s a l v i c i n e ) 等。科学家们仍致力在萘醌的结构上进行修饰，通过 活性筛选，寻找抗肿瘤活性更好的药物。1 ，4 一萘醌类衍生物是很重要的一类药物 中间体，很多合成的2 ，3 一二烷基取代的1 ，4 一萘醌衍生物被证实可作为生物烷化 剂发挥抑制肿瘤细胞生长的作用，从而具有抗肿瘤活性。2 ，3 一位的取代基对抗肿 瘤活性有明显的影响。 第一章文献综述 m e m e c 0 2 m e 1 - l aa w a m y c | n 1 - l dk i n a m y c i ns e r i e s 图1 - 1 天然存在的含有1 ，4 一萘醌结构的化合物 萘醌类化合物的这些广泛的生物活性往往取决于1 ，4 一萘醌环接受一个或两 个电子形成相应的单阴离子形态或双阴离子形态的能力以及此化合物所具有的 酸、碱特性( 图1 - 2 ) 。1 ，4 一萘醌环接受电子能力取决于1 ，4 一萘醌环上的取代基 ( 包括供电子基团和吸电子基团) ，它们能够调节醌环的氧化还原特性，所以可 以通过改变1 , 4 萘醌环上取代基的方法改变其接受电子的能力，从而影响其生物 活性。杂原子取代基不仅可以改变萘醌系统的电子效应，同时可以影响其空间构 型，对于萘醌类化合物的结构修饰有着非常重要的意义。1 ，4 - 萘醌类化合物由于 上述特殊的结构性质，从而具有作为烷化剂用于发展抗肿瘤药物的潜在能力。 二二 图1 - 2 萘醌接受电子形成单离子形态或双离子形态 临床上使用的含有醌环的烷化剂类抗肿瘤药物有：亚胺醌( 卜3 a ) 、三亚胺 第一章文献综述 醌( 卜3 b ) 、卡波醌( 1 - 3 c ) 等，被用于多种肿瘤的治疗。它们是苯醌与乙撑胺 相结合的化合物，利用醌类化合物可干扰酶系统的氧化还原过程，通过一个电子 或两个电子的转移生成单氢醌和氢醌，而产生活性作用，能抑制肿瘤细胞的有丝 分裂。同时，当醌环连接到氮原子上时，降低了氮原子的电子云密度，也降低了 其毒性。亚胺醌对网状细胞肉瘤、慢性粒细胞性白血病、霍奇金病疗效较好，对 淋巴肉瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌也有一定的疗效。三亚胺醌抗癌作用高 于亚胺醌，毒性低，对恶性淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌和霍奇金病都有效。卡波醌 可用于肺癌、恶性淋巴病、慢性粒细胞性白血病等的治疗。 啪则h 奉n 暑e o m e 叫。可。f 。 图1 - 3 含有醌环的烷化剂类抗肿瘤药物 腓兽 r - s r o 。o o 1 4 a r酶号11o o 0 ( c h 9 n c o n r 2 r 3 ( o h 2 ) n c o n r 2 r 3 1 - 4 e 图1 - 4 合成的1 ，4 一萘醌类衍生物 基于上述理论，国内外的化学研究者们设计并合成了大量的1 ，4 一萘醌衍生 物作为生物还原性烷化剂对其抗癌活性进行筛选，其中很重要的一类是醌环部分 带有胺基取代基的1 ，4 一萘醌衍生物( 图卜4 ) 8 - - 1 4 。研究的结果显示，很多胺基 4 第一章文献综述 萘醌类化合物具有较好的抗肿瘤活性、抗虐疾活性以及抗菌活性等。如2 一氯- 3 - 胺基一1 ，4 一萘醌类衍生物对小鼠腹水瘤细胞s - l8 0 有很好的抑制作用，其l d 5 0 指数大大高于其它萘醌类衍生物，对正常细胞的毒性也显著减小2 】；2 ，3 - z 环 乙胺基一1 ，4 一萘醌系列衍生物( 1 - 4 a ) 对于l 1 2 1 0 白血病毒和b 1 6 黑色素瘤细胞 也都显示出很好的抑制作用，1 4o 对胺基萘醌类化合物的抗癌活性构效关系研究 表明，萘醌2 位和3 位的氮原子对化合物的抗肿瘤活性起关键作用，是必不可少 的。 1 ，4 一萘醌并杂环的结构也丰富多样，根据1 ，4 一萘醌所并杂环的种类可分为 如：萘醌并昧唑【1 川7 1 、萘醌并吲哚【1 1 1 、萘醌并三氮唑 2 2 1 、萘醌并毗啶阻2 4 】等 ( 见图1 - 5 ) 。由于很多化合物表现出良好的生物活性，也是人们比较感兴趣的 一个研究领域。这类化合物的合成大都是先合成出相应的醌环部分胺基取代的胺 基萘醌衍生物，再利用胺基较强的亲核性或供电性，通过分子内成环反应得到相 应的萘醌并杂环化合物( 如图1 - 5 ，化合物l - 5 a 、1 - s b 和l - s d 的合成) 。文献 查阅结果表明，萘醌并1 ，4 _ 二氮卓类化合物至今尚无人报道过。 r 1 畔沁婶o 2 r ，叩o2 畔o 玲r 3 ： 砷“苡：粤坼即 n h 2 c i r r 。1 _ n a n 3 啡0 黔hr 3 ：丝郇0 融r 3 ： 幢雌p 雌 酽凸i ；l s 8 r 5 图1 - 5 萘醌并杂环类化合物及其合成 雌。 第章文献综述 1 2 2 胺基萘醌类化合物的合成 单胺基取代的1 ，4 一萘醌类化合物的合成方法已经比较成熟，对大多胺类( 包 括一级胺、二级胺、脂肪胺、芳香胺以及环状胺等) 都可行。主要有两种途径： 加成氧化法1 2 ”6 j ( 见图卜6 ，a ，胺直接l ，4 - 力口成到醌环上，再被空气氧化) 和 加成离去法【2 7 _ 2 8 1 ( 见图1 - 6 ，b ，胺取代醌环上已有的卤素离去基) 。以上两种 方法对带有强吸电性基团的芳香胺( 主要是各种硝基取代的芳香胺) 都不适用， 主要是因为强吸电性基团大大减弱了芳香胺的亲核性。文献报道的2 一硝基苯胺 - 3 - 氯一1 ，4 一萘醌类化合物的制备【2 9 】，主要是通过已有的单胺基萘醌的混酸硝化 引入硝基( 见图1 - 6 ，c ) 。混酸硝化的方法虽然弥补了硝基苯胺取代的1 ，4 一萘 醌类化合物在合成上难以得到的不足，但是也存在很大的局限性：硝化反应的选 择性不是很好，往往得到硝基不同位置的或多硝化产物，这就影响了主产物的收 率，并且给后处理及分离带来麻烦；另外，一些硝基在特定位置取代的产物也难 以通过此方法得到。因此寻找一种适用性更广泛的，更方便的合成硝基苯胺基取 代的1 ，4 一萘醌类衍生物的方法势在必行。 b c d 詈m r 3 + + 静x 号静n ? 斡r i o ：h ? r 1 o h x b r h 2 p d c 的町_ 静b r 害姊惝4 图1 - 6 单胺基萘醌类衍生物的合成 6 酸 眯。 第一章文献综述 当1 ，4 一萘醌的苯环部分带有强的供电基团( 如羟基、甲氧基) 的时候，对 于加成一氧化法和加成离去法两种胺化方法的收率都都会受到影响，尤其是当与 脂肪胺类亲电性较强的胺偶联时，会有各种副反应发生，得到如肟、二羟基萘等 类型的副产物( 图1 - 6 ，a ，b ) ，这不仅影响了目标产物的收率，更给反应的后 处理及产物的分离带来麻烦。 这种情况下可以先将2 一溴一l ，4 一萘醌加氢还原，得到的产物存在有烯醇式与 酮式两种构型，两种构型在还原条件下能够相互转化。其中酮式构型的犷溴能 够在胺类化合物存在的情况下迅速被其亲核取代，比较干净的得到旷胺基酮类 化合物。旷胺基酮类化合物在空气中非常不稳定，能够被空气中的氧气迅速氧化 得到2 一胺基一1 ，4 一萘醌类化合物( 图1 - 6 ，d ) 【3 0 】。通过这种先氢化还原再加成 氧化得到2 一胺基一l ，4 一萘醌类化合物的方法，可以避免以前两种方法中的各种副 反应，以较高的收率得到目标产物。这种方法尤其适用于5 ，8 一二羟基一2 一溴一1 ，4 一 萘醌与各种脂肪族伯胺、仲胺、环状胺的偶联以制备5 ，8 一二羟基一2 一脂肪胺一1 ，4 - 萘醌类化合物。 2 ，3 一二胺基一1 ，4 一萘醌类化合物的合成是目前国内外研究不甚完善的领域， 原因在于此类化合物的合成存在一定难度。在1 ，4 一萘醌的醌环上引入一个胺基 是一件非常容易的事情，但是一旦第一个胺基被引入醌环，由于胺基的强供电性 使醌环钝化，尤其是2 位和3 位的电正性将大大降低，从而使第二个胺基的引入 变的非常困剌3 1 ，3 2 1 。s i l v e r 等人1 3 2 】曾经尝试2 一苯胺基- 3 - 氯一1 ，4 一萘醌与正丁胺 等强亲核性的脂肪伯胺高温下直接胺化反应，结果得到的是苯胺基被脂肪胺基取 代的单胺基萘醌副产物，并没有得到2 ，3 一二胺基一1 ，4 一萘醌类产物。 文献报导的合成二胺基萘醌的方法主要是直接用液态的胺做为溶液或至少 使用大于一百个当量的胺，高温反应条件下将第二个胺基引入( 见图1 - 7 ) 3 5 - 3 7 】。 这种方法也有很大的局限性：引入的第二个胺基仅限于一些亲核性强的脂肪族类 短链状胺或环状胺，对芳香胺和脂肪长链状胺并不适用；第一个胺基的电子效应 对反应的影响很大，只有胺基部分带有强吸电基团的胺基萘醌才能进行第二个胺 化反应，胺基部分带有供电性基团的胺基萘醌往往不能进行第二个胺化反应。这 就使得合成的2 ，3 一二胺基一1 ，4 - 萘醌类化合物的广泛性受到了极大的限制，利用 这种方法无法得到2 ，3 一二芳香胺基一1 ，4 一萘醌衍生物、芳香胺基的芳香环上或胺 第一章文献综述 基氮上带有供电基团的2 一芳香胺基一3 一脂肪胺基一1 ，4 一萘醌衍生物以及2 ，3 一二脂 肪胺基一l ，4 一萘醌衍生物。 图1 - 7 二胺基萘醌类化合物的合成 1 3 过渡金属催化的卤代芳烃与胺的偶联反应 近年来过渡金属催化的卤代芳烃与胺的偶联反应取得了巨大的进展，发展了 大量有效的胺化反应的催化剂与配体，为胺化反应开辟了新的研究领域，逐渐成 为构建c 矿- n 键的常用合成方法( 见图1 - 8 ) 1 3 8 , 3 9 。芳香族卤化物从开始的碘化 物、溴化物扩展到经济易得的氯化物和磺酸酯，胺类化合物对脂肪胺、芳香胺、 伯胺、仲胺、环状胺、缺电子胺以及位阻胺等逐渐都能适用。反应的条件也越来 越温和，有些胺化反应甚至可以在室温条件下顺利进行。 a r x + n h r l r 2 c a t l i g n b a s e x = c i ，b r i o t s r 1 。r 2 = h ，a r y lo ra l k y lg r o u p s a r n r l1 = 1 2 图1 - 8 卤代芳烃于胺的催化偶联反应 催化剂及配体的选择在卤代芳烃与胺的偶联反应中发挥着关键作用，研究也 r 第一章文献综述 主要集中于考察不同配体对络合物催化作用的影响，这一领域的巨大进展甚至可 以归结为催化剂及配体的进展。p ( o t o l y l ) 3 络合的钯催化剂是此类偶联反应最初 使用的催化剂【4 0 ，4 ，但是这一体系有明显的局限性，主要表现在对许多伯胺、 链状仲胺、卤代杂环以及芳基磺酸酯的催化效果不是很理想。另外，在以脂肪胺 为底物的反应中，伊氢消除作为主要副反应是不可避免的。 q p ，r ， r b 南 1 - 9 a lr f = t - b u r 2 = h 1 - 9 a 2 r 1 = t b u r 2 = m e 1 - 9 a 3r 1 = t - b u r 2 = n m e 2 1 - 9 a 4 r 1 = c yr 2 = h 1 - 9 a 5 r = c y ，r 2 = m e 1 - 9 a 6 r 1 = c y r 2 = n m e 2 1 掰 粤。黔 x = m e 3 s i s i x a n t p h o s x = s ，t h i x a n t p h o s x = m e 2 c 。x a n t p h o s x = n h n i x a n t p h o s 1 9 c b j n a p ( t - b u h p 令p ( b 峨 q 1 9 9 6 年h a r t w i g 和b u c h w a l d 又同时分别报道了d p p f l 4 2 】和b i n a p 4 3 l 作为配 体和钯的络合物可以催化溴代芳烃与许多伯胺的偶联反应。它们和钯的络合物催 化的反应大大扩展了胺和卤代芳烃偶联的适用范围。b u c h w a l d 后来对b i n a p 的 适用范围做了详细系统的探i ：寸【4 4 1 。强碱叔丁醇钠的存在下，b i n a p 作为配体与 p d 2 ( d b a ) 3 结合能够有效的催化脂肪及芳香伯胺与溴代芳烃的偶联，某些仲胺的 偶联也可以实现。当溴代芳烃的芳香环上含有对强碱敏感的基团( 如腈基、酯基) 时，反应可以在碳酸铯这样的弱碱的条件下进行，大大扩展了官能团的适用范围。 b i n a p 较p ( o - t o l y l ) 3 另一个优越性还在于它和钯的络合物对分子间的催化偶联反 应的立体化学有良好的预见性。b i n a p 和钯的络合物也可以催化亚胺与卤代芳 2 2 p b 嗯吼 啤旧赢 卧 m 琶甲b 一 即即即即叫舶加汕汕仙似，忙肛拈 卧 n n n n 第一章文献综述 烃的偶联，因此它也可以作为合成苯胺的一种方法1 4 5 , 4 6 】。h a r t w i g 则详细研究了 d p p f 与钯络合的催化反应机理1 3 引，为这一领域的机理研究做出了突出贡献。 d p p f 也有广泛的适用性，它和钯的络合物能够催化苯胺与卤代芳烃的偶联，也 能催化脂肪伯胺及甲基苯胺和缺电子芳烃的偶联，对唑类和亚胺的偶联也是合适 的。 x a n t p h o s 系列( 1 - g b ) 是继b i n a p 和d p p f 之后被发现的又一类有效配体， 尤其适用于苯胺和溴代芳烃的钯催化偶联，较b i n a p 需要较低的催化剂载量， 催化效果却更好，而且对底物的立体位阻有很好的适应性【4 9 1 。b u c h w a l d 还发 现，对腙和卤代芳烃的钯催化偶联x a n t p h o s 是比b i n a p 更有效的配体( 图1 - 1 0 ) ， 据此发展了吲哚的新的合成方法【5 0 1 。x a n t p h o s 和钯的络合物还被首次应用于催 化酰胺与卤代芳烃的偶酬5 1 , 5 2 】，只对钝化的卤代芳烃及氯代芳烃难以发生。 由于氯代芳烃经济易得，其偶联反应对实际生产有重要意义，所以它成为研 究的重点。h a r t w i g 小组首次报道了将空间位阻的鳌合型烷基磷作为配体( 卜9 f ， 1 - 9 9 ) 可以成功的使氯代芳烃与胺偶联，苯胺、脂肪伯胺、仲胺都是很好的底物， 并且首次实现了芳基苯磺酸酯与胺的偶联【5 3 1 。 h 2 n 、n i i + p h 、p h 电蠢嬉o c h a 文 h 3 v o - e 4 _ c h 。 图卜1 0x a n t p h o s 催化的腙和卤代芳烃的偶联 在寻找氯代芳烃与胺的催化偶联反应的配体工作中，b u c h w a l d 小组发现了 联二苯类磷配体 5 4 , 5 5 】( 卜9 a l 一1 - 9 a 6 ) ，其中1 - 9 a 6 最早实现了活化的氯代芳烃 与胺的室温偶联，l - - 9 a l 和1 - 9 a 4 与钯的络合物则催化未活化的氯代芳烃与胺的 室温偶联。对含有不能耐受强碱的官能团的氯代芳烃的偶联在用磷酸钾代替强碱 l o 第一章文献综述 时，通常硝基、酯基、氰基都能得到保留。缺电子芳基磺酸酯的偶联常会因为强 碱的破坏而收率降低，1 - 9 a l 和钯的络合物首先实现了芳基磺酸酯的室温偶联。 虽然缺电子芳环仍然存在上述缺点，但可以通过在加热时选择磷酸钾这样的弱碱 加以改善，扩展了其应用范围。b u c h w a l d 配体是迄今为止所研究的催化体系中 催化效果最好的，底物适用性最广泛的配体，它们都是卤代芳烃及芳基磺酸酯钯 催化偶联很好的配体。 m a s a k a z 最早将p ( t b u ) 3 应用于单取代芳基哌嗪【5 6 】、三芳胺【5 7 】的制备和咪唑 的胺基化1 5 8 1 。h a r t w i g 发现它和钯的络合物催化溴代芳烃与胺的室温偶联【5 9 】，氯 代芳烃的偶联温度比相应的溴代芳烃要高。p ( t b u ) 3 和钯的络合物催化唑类和卤 代芳烃的偶联比用d p p f 和钯的络合物条件温和的多，h a r t w i g 用p ( t - b u ) 3 为配 体首先实现了胺基甲酸酯的分子间偶联。 _ 杂环卡宾配体是另一类具有较好催化效果的配体( 图卜1 1 ) ，它跟钯 6 0 , 6 1 】 的配合可以成功催化氯代芳烃与芳香胺、脂肪伯胺、仲胺以及环状仲胺的偶联， 对溴代芳烃与胺的偶联可以在室温条件下完成。 卜杂环卡宾配体与钯的配合还 最早实现了氯代吡啶与胺的偶联。舻杂环卡宾配体中以空间位阻较大的i p r 和 s i p r 效果最好。- 杂环卡宾配体较磷配体优越的一点是它的制备比较简单，反 应条件也比较温和，而且也是很稳定的一类配体。 d 像妓罾灶 n 紫( 2 1 钡妓 、厂、， 3 ，肇v n c i 1 - 1 1 9 彳9 下 1 1 1 h1 - 1 1 1b l p y r l d l n e 图卜1 1 杂环卡宾配体 第一章文献综述 在钯催化剂广泛应用于卤代芳烃与胺的偶联反应的同时，人们对其它过渡金 属的应用也做了深入的研究，由此发展了金属镍的应用。镍催化剂多以 n i ( c o d ) 2 、n i ( a c a e ) 2 、n i b r 2 、n i c l 2 等的形态被应用，但在催化反应过程中，也 是以零价态的镍发挥作用。镍作为催化剂在与配体配合的过程中不能象钯一样能 够自动转化成零价状态而发挥其催化作用，必须在体系中加入相应的还原剂，先 将镍盐还原成零价态，才能推动胺化反应的进行。虽然钯催化剂较镍适用于更广 泛的底物。但是镍作为催化剂较钯还是具有很多方面的优势，首先从经济性考虑 镍是比钯更为廉价的，而且在反应条件上镍催化体系较钯更为温和。 镍催化剂与s i p r 配体或d p p f 配体结合都能够催化氯代芳烃与芳香胺、脂 肪仲胺的偶联反应，具有较高的选择性及收率，但是对脂肪族伯胺的效果不是很 好【6 2 ，6 3 1 。f o r t 以联二吡啶配体( 1 - 1 1 i ) 跟镍的配合成功实现了氯代芳烃和脂肪 仲胺的偶联【6 4 】，长链的脂肪伸胺也能得到较高的收率，多卤代芳烃可以完全胺 基化【6 5 】，哌嗪可以不用保护而实现选择性的单芳基化或双芳基化【6 6 】。 综上所述，可以发现过渡金属催化的卤代芳烃和胺的偶联反应已得到迅速的 发展，发现了大量有效的配体，使其应用范围大大扩展，反应条件越来越温和。 大量经济有效催化剂及配体的发现使得这一反应走向工业生产成为可能。 卤代芳烃与胺的偶联反应所取得的巨大的进展为我们合成2 ，3 一二胺基 一1 ，4 一萘醌类化合物提供了新的启示，那就是采用过渡金属催化的方法来实现萘 醌的二胺基化。由于2 ，3 一二胺基一1 ，4 一萘醌类化合物潜在的抗肿瘤前景以及此类 化合物在合成方面的尚不完善，所以寻找一种有效又比较通用的合成此类化合物 的方法势在必行。 1 4p i e t e t - s p e n g i e r 反应 i ，狎h 2 部聊h 苎卜( ： 图卜12p i c t e t - s p e n g l e r 反应 r p i c t e t s p e n g l e r 【6 7 ，6 8 j 反应至今已有将近1 0 0 年的历史，被广泛应用于成环反 应中碳一碳键的形成。典型i ! l 勺p i c t e t - s p e n g l e r 反应f f j 程是芳香基乙基胺类衍生物与 第一章文献综述 醛在酸催化下发生缩合生成烯胺，活化后的烯胺再与富电子的芳香环反应生成新 的碳碳单键而成环( 见图1 - 1 2 ) 。b r t p n s t e d 酸( 如醋酸f 6 9 - 7 、三氟甲基磺酸f 7 2 1 、 甲酸 7 3 , 7 4 、盐酬7 5 ，7 6 1 、对甲苯磺酸【7 7 】、三氟乙酸m7 9 】等) 和l e w i s 酸都可以 活化烯胺催化p i c t e t s p e n g l e r 反应进行。采用质子酸催化p i c t e t s p e n g l e r 反应的条 件比较剧烈，利用对环境相对友好和反应条件较温和的l e w i s 酸催化 p i c t e t s p e n g l e r 反应具有较大的发展前景。 p i c t e t s p e n g l e r 反应多用于合成四氢异喹啉类及四氢咔啉类杂环化合物，但 是利用这一反应合成苯并1 ，4 二氮卓类七员杂环化合物却很少有人研究。早在 19 5 7 年i 引j ，a r c h e r 等人在 卜乙基_ 苯基一乙二胺衍生物与甲醛进行甲基化反应 过程中意外的得到了苯并1 ，4 一二氮卓类产物，但是一直以来并没有引起人们深入 研究的兴趣。后来p i c t e t - s p e n g l e r 反应被成功的应用于合成吲哚并1 ，4 - - - 氮卓类 化合物，在三氟乙酸的作用下环合成1 ，4 一二氮卓环【8 2 埘】。在这一应用中所适用 的醛大都局限于甲醛( 见图1 - 1 3 ，方程式a ，b ，c ) 。 t f at f a c x d u a f a 啬x if a f r 2 c h o t f a b r 3 c h o p - 1 s o h 图卜1 3p i c t e t s p e n g l e r 反应用于合成1 ，4 - - - - - 氮卓类化合物 r 1 詈 守 ：矿、_， 凇亭、 a 扛 z = 4 i 2 。可见当催化剂与配体的比 例为l ：1 时其催化反应的效果明显优于催化剂与配体的比例为1 ：2 时。而催化剂 及配体用量在1 0 m o l 时，催化效果最好，反应速度最快。但是基于经济性考虑， 我们选择5 m 0 1 的用量，此时催化效果也能达到很好的效果，反应速度也比较 快。 4 2 1 2 反应溶剂、温度及底物当量的选择 在以上基础上又对反应溶剂进行了筛选，尝试了如甲苯、醇类、t h f ，、乙腈、 氯仿及d m f 等溶剂，发现在甲苯中的反应效果最好：在醇类溶剂中只检测到副 产物2 一胺基一1 ，4 一萘醌的生成，而检测不到目标产物。其它溶剂中也会有大量的 副产物生成，效果不理想。 然后又考察了对氯苯胺的用量、叔丁醇钠的用量及反应温度等条件对反应的 影响。结果发现，对氯苯胺的量在少于1 5 当量时，发应速度较慢，延长反应时 间会增加脱氯副产物的生成，1 ：5 当量已经能够达到满意的效果。叔丁醇钠的用 量也是在1 5 当量时能达到很好的反应效果。反应的温度越高越能加快反应的速 度，但是也有利于脱氯副产物的生成。我们选择1 0 0 c 的条件，能够取得较快的 反应速度及较好的效果。 总结以上各因素，最后决定出最佳反应条件为：1 0 个当量的胺基萘醌，1 5 个当量的胺，1 5 个当量的叔丁醇钠，5m 0 1 当量的p d c g ( d p p f ) ，5t o o l 当量 第四章结果与讨论 的d p p f ，1 0 0 c ，甲苯溶剂。 4 2 22 一芳香胺基- 3 - 氯一1 ，4 一萘醌与芳香胺的偶联反应 嗨融： x = h - n o ，- n h ，- c i o h r r 2 r 3 = h 。a l k o x yo ra i k y lg r o u p s 图4 - 52 一芳香胺基- 3 - 氯一1 ，4 一萘醌与芳香胺的偶联反应 在最佳反应条件下，我们首先考察了2 一芳香胺基一3 一氯一1 ，4 一萘醌与芳香胺 的偶联反应，研究了胺基萘醌上萘醌苯环部分的取代基和芳香胺基部分的取代基 对反应的影响，以及反应底物芳香胺部分的取代基对反应的影响。 分析表4 - 5 中数据可以看出，当萘醌环的苯环部分带有供电性取代基( 如氨 基、乙酰氨基、羟基) 时，反应需要较长的时间，同时收率有所下降( 见表4 - 5 ， 编号1 2 、1 3 、1 5 、1 8 ) 。这可能是由于苯环部分的供电基能够将整个萘醌体系钝 化，从而阻碍反应过程中决定反应速率的氧化加成一步，即催化剂钯插入到萘醌 与氯之间。当苯环部分带有吸电基团时，反应一般比较快，在较短的时间内即可 以完成。值得一提的是，这些吸电性的取代基( 如硝基、氯、溴) 也可以被芳香 胺基取代，从而得到2 ，3 ，5 一三苯胺基一1 ，4 一萘醌副产物( 5 9 ，见图4 - 7 ) ( 见表 4 - 5 ，编号1 1 、1 6 、1 7 ) 。可见萘醌苯环部分的供电基不利于反应进行，而吸电 基则更有利于反应进行。 当胺基萘醌的芳香胺基部分带有供电基团时，偶联反应也需要较长的时间， 收率稍有下降( 见表4 - 5 ，编号7 、8 ) 。但相比较而言，芳香胺基部分的供电基 团对整个体系的钝化作用要小于萘醌苯环部分供电基的钝化作用。 芳香胺类化合物不论是带有吸电基( 如硝基苯胺) 还是供电基( 如对甲氧基 苯胺) ，都能以较高的收率得到目的产物，从反应时间及收率上比较差别较小， 可见该偶联反应对芳香胺底物具有较广泛的适用性。 另外，虽然二级芳香胺( 如- 甲基苯胺) 较一级芳香胺( 如苯胺) 具有较 高的亲核性，但它与2 一苯胺基一3 一氯一l ，4 一萘醌( 2 ) 的偶联反应非常慢，即使延 帆 一 鲨m 繁龟 第四章结果与讨论 长反应时间至2 4 小时，t l c 也只能检测到极少量的产物( 见表4 - 5 ，编号1 0 ) 。 分析原因可能是氮原子上的甲基具有一定的立体位阻，从而阻碍了反应过程中决 定反应速率的一步氧化一加成的顺利进行，可见位阻效应在此偶联反应中发挥着 重要作用。不过好在2 ，3 - - 氯一1 ，4 一萘醌( 1 ) 的第一个胺基化反应受此影响不 大，即2 一( - 甲基苯胺基) 一3 一氯一1 ，4 一萘醌( 6 ) 能够很容易的通过2 ，3 - - 氯 一1 ，4 一萘醌与- 甲基苯胺的偶联反应得到，所以可以通过交换两个胺基化反应的 顺序得到目的产物。如2 一( k 甲基苯胺基) 一3 一苯胺基一1 ，4 一萘醌( 4 9 ) 可以通 过2 一( 卜甲基苯胺基) 一3 一氯一1 ，4 一萘醌( 6 ) 与苯胺的偶联反应得到( 见表4 - 5 ， 编号9 ) 。 结论：在5m 0 1 的p d c l 2 ( d p p f ) 为催化剂，5m 0 1 的d p p f 为配体，1 5 个 当量的叔丁醇钠为碱，甲苯为溶剂，1 0 0 的反应条件下，2 一芳香胺基- 3 - 氯一1 ，4 _ 萘醌与1 5 个当量的芳香胺的偶联反应能够顺利进行，以较快的反应速度较高的 收率得到系列2 ，3 一二芳香胺基一1 ，4 一萘醌类化合物。反应底物2 一芳香胺基- 3 - 氯 一1 。4 一萘醌中芳香胺基和萘醌环的苯环部分的供电基团不利于反应进行，底物芳 香胺的取代基对反应影响较小。 第四章结果与讨论 表4 52 一苯胺基一3 一氯一1 ，4 一萘醌与芳香胺的偶联反应 7 i 第四章结果与讨论 第四章结果与讨论 4 2 32 一芳香胺基- 3 - 氯一1 ，4 一萘醌与脂肪胺的偶联反应 坩呲吾p d c l 2 ( d p p f ) , 1 0m 0 1 x = h 。- n 0 2 - n h 2 - c i o h r 1 = ho r a l k y lg r o u p s r 2 = a l k y lo ra l k o x yg r o u p s r 3 = a l k y lg