（化学工程专业论文）头孢哌酮钠反应与溶析结晶过程研究.pdf

摘要 摘要 头j 包哌酮钠属于第三代头孢类抗生素，在抗菌药物中占有较重要的地位。具 有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，从上市以来， 在临床上得到厂泛的应用。目前国内头孢哌酮钠的生产成本较高，而且产品的含 量、，拈形、色级、溶解性等均较差，远低于国外同类产品。基于此问题本文对头 孢哌酮钠的反应与溶析结品过程进行了较为系统的研究。 采用、f 衡法测定了不同温度下头孢哌酮钠在不同溶剂配比时的溶解度。运用 非线性最小二乘法将溶解度的实验数掘表达为舳方程的形式。采用激光法测定 了头子乜哌酮钠在混合溶媒中不同温度下的介稳区。热力学的研究为工艺的确定和 改进提供纂础数据。 采用直接法测定了头也哌酮钠的结晶诱导期，其的诱导期较短，成核速率大， 闲此结品过程州血该对成核过祢加以控制。考察了超声波对诱导期的影响，超声 波的存在l 圳显地缩短了头孢哌酮钠诱导期。通过诱导期与过饱和度的关系初步研 究了头饱哌酬铺的结a 成核与生长机理，通过固液表面张力的实验及理论值的比 较，初步确定头他哌酮钠成核由多核机理控制；通过表面熵因子的计算，得到的 结论为晶体的表f 斯芊h 糙，仞步确定头孢哌酮钠晶体生长为正则生长。影响晶体聚 结的t 要素为过饱和度和搅拌强度。 采j 1 问歇动念法测定头孢哌酮钠溶析结晶动力学。在实验条件下，头孢哌酮 钠发生严蘑的聚结，但破碎现象不明显。运用分级模型对实验数据进行处理。建 立了，i 二长粒度见笑、聚结粒度无关的动力学模型。结果表明，头孢哌酮钠的成核 以初级成核为卜，晶体生长为表面反应控制。 以质疑( 澎清度、含量等) 和收率为目标，较系统地研究了反应条件( 反应 温度、反应最终p h 值、反应初始水量等) 和溶析结晶条件( 结晶温度、品种、 溶析剂流加速率、搅拌速率、养晶时间、结晶最终温度等) 对反应和结晶过程的 影响，得到了经验最佳操作时问表。 本文为今j 再的进步深入研究和工业生产提供了一定的基础，有关内容未见 文献报道。 关键词： 头孢哌酮钠溶析结晶 诱导期反应 结晶热力学结晶动力学 聚结 摘要 a b s t r a c t c e f o p e r a z o n es o d i u mw h i c h i sp o p u l a r l ya p p l i e di nc l i n i cf r o mc o m ei n t ot h em a r k e t i sa l la n t i b i o t i co fc e p h a l o s p o r i n i tp o s s e s s e sm a n ym e r i t s ，s u c ha sb r o a d s p e c t r u m a n t i b i o t i c 、l o w e r t o x i c i t y 、g o o dc u r a t i v ee f f e c t t h e r e a r eal o to f p r o b l e m si np r o d u c t a n dq u a l i t y t h ec o s to fm a n u f a c t u r ei sh i g h e r , a n dt h ep r o d u c t sc h a r a c t e r se x i s t o b v i o u s l ys h o a a g e sc o m p a r i n g t h ef o r e i g np r o d u c t s ，s u c ha st h ec o n t e n ta n dc r y s t a l f o r m h e n c e ，t h e s y s t e m i cs t u d y o nr e a c t i o n a n f i s o l v e n t c r y s t a l l i z a t i o n o f c e f o p e r a z o n es o d i u m w a sc a r r i e do u t t h es t a t i cm e t h o dw a su s e dt om e a s u r et h es o l u b i l i t yo fc e f o p e r a z o n es o d i u ma t d i f f e r e n ts o l v e n tr a t i o sa n dd i f f e r e n tt e m p e r a t u r e s t h ee x p e r i m e n t a l d a t aw a s r e g r e s s e di nt h ef o r mo f l - - he q u a t i o nb y n o n l i n e a rl e a s ts q u a r e i nt h es a m et i m e ，t h e m e t a s t a b l ez o n ew a sm e a s u r e db yl a s e r t h es t u d y0 1 1t h e r m o d y n a m i ci st h eb a s eo f c o n f i r m i n g t h ep r o c e s s t h ei n d u c t i o nt i m e o fa n t i s o l v e n t c r y s t a l l i z a t i o n w a sm e a s u r e d b y n a k e d e y e o b s e r v a t i o n ，t h ei n d u c t i o nt i m ew a ss h o r t t h ei n d u c t i o np e r i o d i nt h ep r e s e n c eo f u l t r a s o n i cw a sd e t e r m i n e da n de x p e r i m e n t a le v i d e n c e ss h o w e dt h a tu l t r a s o n i cc a nh a s i t r e d u c e d c o n f i r m i n gt h e m e c h a n i s mo fn u c l e a t i o no fc e f o p e r a z o n es o d i u mi n w a t e r - a c e t o n ei sc h i e f l yp o l y n u c l e a t i o nb y a n a l y z i n g t h er e l a t i o no fl n sa n dl n i n d t h e s o l i d 1 i q u i di n t e r f a c et e n s i o nw a se s t i m a t e da n df r e q u e n t l yp r e d i c t e d t h ei t st h e o r e t i c a l v a l u e f u r t h e r m o r et h es u r f a c ee n t r o p yw a sc a l c u l a t e da n dt h eg r o w t hm e c h a n i s mo f c p zw a sp r e l i m i n a r i l yd i s c l o s e d t h e r ew a sa g g l o m e r a t i o n b r e a k a g ei na n t i s o l v e n t c r y s t a l l i z a t i o no fc e f o p e r a z o n es o d i u m ，t h ea g g l o m e r a t i o n w a so b v i o u s t h ee f f e c to f s u p e r s a t u r a t i o na n ds t i r r i n g o n a g g l o m e r a t i o n w a sc h i e f l yd i s c u s s e di nt h i sp a p e r n u c l e a t i o na n dg r o w t hk i n e t i cp a r a m e t e r sw e r em e a s u r e db yb a t c hd y n a m i cm e t h o d s i n e x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n s ，t h ec r y s t a l o fc e f o p e r a z o n es o d i u ms h o w e dm a n i f e s t a g g l o m e r a t i o n ，b u tb r e a k a g ew a sn o to b v i o u s t h ek i n e t i cd a t aw e r et r e a t e dw i t ha d i s c r e t i z e dp o p u l a t i o nb a l a n c em o d e l as i z e i n d e p e n d e n tg r o w t ha n da g g l o m e r a t i o n r a t em o d e lw a se s t a b l i s h e dt h er e s u l t sd e m o n s t r a t e dt h a tt h ep r i m a r yn u c l e a t i o nw a s t h ed o m i n a t i n gm e c h a n i s m ；t h eg r o w t ho fc r y s t a lw a si n t e g r a t i o nc o n t r o l l e d i oo b t a i nh i g hq u a l i t y p r o d u c t ( e x c e l l e n tc l a r i t ya n dh i g hp u r i t y ) a n dy i e l d s ，t h e e f f e c t so fr e a c t i v ec o n d i t i o n s ( t h er e a c t i v et e m p e r a t u r e ，t h ef i n a lp hv a l u ea n dt h e 摘要 i n i t i a lv o l u m eo f w a t e r , e ta 1 ) a n dc r y s t a l l i z a t i o nc o n d r i o n s ( s u c ha st h ec r y s t a l l i z a t i o n t e m p e r a t u r e ，s e e d ，a d d i t i o nr a t eo fa n t i s o l v e n t ，s t i rs p e e d ，b r e e d i n g t i m ea n dt h ef i n a l t e m p e r a t u r e o fc r y s t a l l i z a t i o n ) o nt h e mw e r es t u d i e di nd e t m l ，a s ar e s u l t ，t h e r e l a t i v e l yb e t t e ro p e r a t i o n s c h e d u l ew a sf o u n d t h ep a p e rs u p p l i e dt h eb a s i cf o rt h ef u r t h e rs t u d yi nt h ef u t u r ea n df o r i n d u s t r i a l p r o d u c t i o n n os i m i l a r r e s e a r c hr e p o r th a sb e e np u b l i s h e dy e t k e vw o r d s ： c e f o p e r a z o n es o d i u m c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c s a g g r e g a t i o n a n t i s o l v e n tc r y s t a l l i z a t i o n r e a c t i o n t h e r m o d y n a m i c s i n d u c t i o nt i m e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得丞洼太堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：签字日期：却口年月夕日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解丢洼态堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权丞洼太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：夕 搪颓 签字日期：如l ：年月，日= 0 k签字日期：私扣午年，1 月，、日 第一章前高 1 1 医药结晶 第一章前言 结晶是指固体物质以晶体状态从蒸汽，溶液或熔融物系中析出的过程。随 羲结晶技术与结晶理论的不断发展和完善，现今已被广泛的应用于生物工程与生 命科学、制药工业、材料工业、信息与通讯以及电子行业中所需要的特种功能材 料，完全晶体，功能性晶体，超微粒子( 微品) 等产品的生产。 结晶是医药工业中应用最广泛的工序之一。不管是化学制药还是生物制药， 继合成( 化学合成或发酵合成) 之后，在提纯过程中大多都有结晶操作。据统计， 药典中的药品8 5 以上都是固体产品，且其生产的最后一步都为结晶。结晶单 元作为医药生产过程的核心工序，其技术水平的高低与医药成品的固体形态和质 量的优劣密切相关，它不但直接影响医药产品的成本，而且最终决定医药药效的 等级。所以结晶不只是一般的提取、分离与固化的手段，而是继药物分子合成后， 构造具有生理活性、医疗疗效的药品的关键步骤。 溶析结品是工、【k 结晶中一种非常重要的结晶方法。其可在低温下进行，可以 提高溶质从母液的回收率。此法被广泛应用在药物的精制阶段，特别适合于抗生 索类药物以及酶等高产值的热敏性物质的结晶，还被广泛应用于分离混合电解液 口l ，热敏性物质的分离i ”高粘度体系的快速成核h l 。 溶析结晶就是将溶质溶解于水或其他有机溶剂中，然后向结晶体系中加入某 种溶剂使溶质在原溶剂中的溶解度降低，从而溶质快速析出的结晶方法l ”。加入 的溶剂被称作溶析剂或沉淀剂。溶析剂可以是气体、液体和固体，通常的选用标 准为：a ) 必须和原溶剂能互溶：b ) 不溶解或者微溶解溶质 6 1 ：c ) 共存于结晶母液 中的溶析剂和溶剂可以比较好的分离川。 在溶析结晶过程中存在有一定的问题。山溶析剂流加速率不当引起的结晶过 程过饱和度波动比较大；由溶析剂流加方式造成过饱和度分布不均匀，容易产生 局部爆发成核，因此应精细控制结品操作，给成核与晶体生长提供稳定的条件。 1 2 头孢哌酮钠简介 头孢哌酮钠( c e f o p e r a z o n es o d i u m ) 是国家基本药物，属于第三代头孢类抗 生素。其治病机理是通过和青霉素结合蛋白相结合而发挥抗菌作用，通过抑制细 菌细胞壁的合成而产生杀菌作用。与其它第三代头孢菌素相比，头孢哌酮钠具有 第一章前苦 抗菌谱广的特点。 头孢哌酮钠的化学名称为7 - 【d ( 一) 一x 一( 4 - 乙基2 、3 - 二氧代、1 哌酸酰胺基) x 一( 4 一羟基苯基) 乙酰胺基j 一3 一( ( i 一甲基一lh 四唑- 5 一基) 硫甲基】一3 头孢烯- 4 一羧酸 钠。俗名又称为先锋必素、先锋哌酮等，英文名称还有c e f o b i n e ，c e f o b i s 。其分 子式为c 2 5 h 2 6 n 9 0 8 s 2 n a ，分子量为6 6 7 6 6 。分子结构如图l l 所示。 o 凹1 1 头孢哌酮钠的结构式 f i g 卜ft i l em o l e c u l a rs t r u c t u r eo f c e f o p e r a z o n es o d i u m 头孢哌酮钠是一种酸性( p h = 4 5 6 5 ) 抗尘素，为白色或类白色结晶性粉末， 无臭，有引湿性。由于其分子结构本身的特点，含有羟基、羧基以及胺基等亲水 基团，易溶于水，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，而在丙酮，氯仿，乙醚， 乙酯和正己烷中则完全不溶。其稳定性受到一些因素的影响，如温度、含水量、 d h 值等。温度高时容易发生降解：水含量的增加可以明显使其稳定性降低；碱 性高，容易造成b 一内酰股环，1 ：裂，生成其他物质。分子结构中碳原子的不对称 使其具有旋光性，比旋度为一15 。至一2 5 。陋】。熔点1 8 0 。c ( 分解) 。 1 3 国内外的生产和研究状况 头孢哌酮钠为第三代抗菌素类药的代表，是目前国家批准的2 2 种临床应用 的头孢类抗生素制剂品种之一。由f 1 本富山公司开发，美国p f i z e r 公司于t 9 8 1 年首次上市。在国内，首先是由l i 海第三制药厂和太原制药厂研制成功，于1 9 8 5 年9 月通过鉴定。但是多年来其生产原料及产品主要依赖进口。 头孢哌酮钠的整个制备过程比较复杂，它是以7 - a c a ( 7 氮基头孢霉烷酸) 为原料经过系列的合成与反应步骤得到。以酰氯法p 啥成头孢哌酮酸为例进行 说明( 见图i 一2 ) 。 n n 。h 火n ， l 7 一a c a l 竺生! 墨坠些笙垒! l _ j h c i 2 7 一氰基一3 - 【5 一( 卜甲摹一四氦唑) 硫 甲基 一62 头孢- 4 一羧酸盐酸盐 第一章前言 兰害鉴竽l 丁网型! 鱼誓 d - ( ) 2 ( 4 - 乙基2 ，3 - m 二氧代- 1 - 哌l j 反应 嗪酰胺) - 2 - ( 4 羟基苯基) 醋酸 幽l - 2 头孢哌酮钠制备过程 f i g 2 1t h ep r e p a r a t i o n o f c e f o p e r a z o n es o d i u m 国内用于头子乜哌酮钠结晶的方法主要有：冻干法、溶析结晶法和反应结晶法。 在1 9 9 4 年之前国产货的生产以冻干法为主【】，此法操作简单，收率较高，但产 品为无定型粉末i ”1 ，而且稳定性差( 一般三个月内会出现逐步降解现象) ，目前 有些厂家仍在使用。溶析结晶法获得的头孢哌酮钠产品为针状晶体，稳定性好( 产 品年内含量仍稳定) ，粒度也较好。有关反应结晶法产品的质量情况未见文献 报道。 经过多年来不断的研究丌发及技术引进，我国的头孢哌酮钠的生产能力及产 品质量都有所改善。团内公认产品质量及生产水平较高的厂家有珠海联邦、大连 辉瑞等。但从整体水平i 二院头他哌酮钠的生产仍处于发展阶段，还存在一定的问 题： 1生产企业分散，并且企业的生产能力普遍较小，无法形成规模效益： 2 生产工艺较落后，有时生产出合格产品也有困难： 3 生产成本普遍偏高，主要是其生产原料7 - a c a 的价格较高以及生产过程收率 较低； 4 产品质量差，无法和国外产品相竞争。头孢哌酮钠的质量主要是通过产品的 澄清度、色级、主药含量、比旋度、晶体的粒度、晶形等方面来体现。国内 产品与国外产品相比有很大的差距，比如产品主药含量( 折干) ，国产只有 9 0 厶二右，而国外产品含量在9 6 以上。产生以上问题不仅是由于头孢哌酮 钠的合成方法，而且依赖于最后一步结晶方法的实现，同时也取决于其生产 原料头孢哌酮酸和7 一a c a 的质量。 目前幽家己将“酶法生产7 - - a c a 、7 一a d c a 并实施产业化”项目列入“十 血”攻关计划内，要求7 一a c a 质量应达到国际水平，再加上对头孢哌酮合成 以及最终结晶方法的改进，相信头孢赈酮钠的质量将会相应地得到提高。 第一章前高 1 4 本文研究内容 基于头孢哌酮钠生产中存在的问题，与山东某厂合作，对头孢哌酮钠反应及 溶析结晶过程进行了系统的研究，具体内容如下： 1 研究头孢哌酮钠的结晶热力学，包括头孢哌酮钠在不同温度下，不同溶剂 配比f 的溶解度和超溶解度，介稳区的测定，为工艺的确定和改进提供基础数据： 2 测定头孢哌酮钠的结晶诱导期，探讨头孢哌酮钠结晶机理，并分析超声 波对结品成核过程的影响： 3 ，针对头孢哌酮钠晶体生长时存在聚结的情况。研究影响聚结的主要因素， 为有效控制结品过程提供一定的依据； 4 研究温度、搅拌速度、过饱和度等操作参数对结晶成核和生长速率的影 响。根据动力学测定力法以及本体系所具有的特殊性采用一定的数学模型处理数 据，并进行回9 - j ，从而得到动力学参数来进一步指导制备工艺的改进。 5 考察溶剂、成盐剂、p h 值、结晶温度、溶析剂流加速率、品种等对头孢哌 酮钠产品粒度、晶形以及产品的质量、过程收率的影响，确定出经验最佳反应及 溶析结晶】一艺条件( 包括最佳操作时闯表) 。 4 第二章头孢哌酮钠溶析结晶热力学的研究 第二章头孢哌酮钠溶析结晶热力学的研究 头孢哌酮钠溶析结晶归属于溶液结晶范畴。所谓溶液结晶就是固体物质以晶 体的形态从溶液中析出的过程。固液两相问的平衡关系在溶液结晶过程起着至关 重要的作用，它不仅决定了生产采用的结晶方法，而且决定着所能达到的最大生 产能力。因此，结晶热力学是研究结晶过程的基础。 2 1 综述 结晶热力学的研究范围是非常广的。在本章中主要是对结晶物质的溶解度、 超溶解度、介稳区等的进行研究。这些数据为结晶过程的控制，操作以及优化提 供了旗 i i | 。 2 1 1 溶解度 溶液达到固液平衡时的浓度为溶质的溶解度o “。溶解度是状态函数，随温度 或压力而改变。通常，溶解度表达为某一温度下，某物质在某一溶剂中溶解达到 平衡时的溶液浓度。溶解度的大小决定着结晶收率的极限，因此测定不同体系下 结晶物质的溶解度，对于确定提高产率的方向，以及寻找更好的结晶条件都具有 现实的意义。 溶解度的研究属于固液平衡问题，所以首先对固液相平衡进行阐述。 21 11 固液相平衡 所i 胃固液相平衡就是固体电解质的化学势与电解质在溶液中完全溶解时的 化学势棚等。达到相平衡的条件为：各相的温度相等，各相的压力相等，各相组 元的化学位相等，各相组元的逸度也相等1 2 1 ，即： 7 1 “= r 口= = r 5 p=p一。=pi(2-1) ，f ：，= ：，一一：， f ? = 一一 ? 结合平衡理论，将热力学的基本方程( 2 2 ) 用于固一液两相，并在( ，p l p ) 和( 7 1 ，j ) ) 之间积分，便可得到描述固液平衡的普遍化的溶解度方程( 2 - 3 ) ： m - 一等仉等a p ( 2 - z ) 第二帝头孢哌酮钠济析结晶热力学的研究 蚓( y x = 学( 铲一) _ 等( 1 n 争等+ 1 ) 等( p ( 2 - 3 ) 在7 | 一矗之间热容差c d 可视为常数所以，通常压力修正项和热容差忽略 不计，三， f = | 点温度可以用很接近于它的大气压下的熔点代替，x ( 组元的摩尔分 率) 随r 的变化关系可表示为方程( 2 4 ) ： l n ( t x ) = ( a ，m ，r ) ( 巧l _ t 。)( 2 - 4 ) 对于理想溶液，活度系数为l ，方程可简化为 3 1 ： = 学( 弘一) = 等( 1 争( 2 - 5 ) p r a n s n i t z 等【4 1 曾指出，在远离临界区域的有限温度范围内真实溶液中组分的 对温度的依赖是微弱的。据此，在一定温度和溶解度范围内，z 与热力学温度之 间存在如下的简化关系： i n x = a + b t ( 2 - 6 ) 目前，固液相平衡的理论研究方法可分为：状念方程法和活度系数法。f 面 对这两种方法分别阐述。 1 状态方程法 l 多状态方程已被用于固液相平衡的研究，如r k 方程、r k s o a v e 方程、l e e k e s l e r 方程、p e t a l t e j a 方程和a e o s 方程等。 r k 方程有较为扎实的理论基础，它以摩尔分率的级数形式描述二元溶液 的过量吉柿斯自由能，得到活度系数方程。常用的两参数形式如方程( 2 7 ) ，( 2 - 8 ) ： i n ，1 = 爿i + a 2 ( 4 x 1 一1 ) ( 2 - 7 ) i n y 2 = x ? 一l + a 2 ( 4 一3 ) 】 ( 2 - 8 ) d e m a t e o 陋l 等人采用r k 方程求出过冷物系纯溶质的逸度与压力的关系，进而 对固液相平衡进行了研究。 r k s o a v e 方程的参数为温度的函数，应用于一些极性物系的研究。同时 s o a v e m l 改进了混合规则，较准确地计算出固体c 0 2 在液态甲烷、乙烷、丙烷中 的溶解度。 状态方程法研究某些非极性物系固液平衡有较高的准确度，对较强极性和强 极性物系的处理也取得了一定进展，但将其用于复杂物系或多元体系的研究仍有 较大凼难。 2 活度系数法 活度系数法中包括w i l s o n 方程，地方程，u n i f a c 方程，a s o g 方程，d i s q u c 方程，n i 规浴液化学模型等。 w i l s o n 方程是应用局部组成概念并结合了无热溶液g 5 ( 正规溶液的吉布斯 6 第一二幸头f l ! ! 哌酮钠溶析结品热，j 学的研究 自由能) 的表达式推导出来的，其形式如下： 1 n ，t 2 1 n ( x i + x 2 a i 2 ) + x z i j 笔：x ：一j _ i 专志1 ( 2 - 1 0 ) 1 n y ：2 1 n ( x 2 + x t a 2 t ) + 毛j = _ i 专；i 一：i i 专麓1 ( 2 - 1 1 ) w i l s o n 方程的适用性强。对偏离理想行较小的非极性物系预测结果好引，也 可应用于非理想程度较高的物系，特别是醇一烃类。而且其能仅用二元参数来表 达多元体系的行为。 b u c h o w s k i 提出的地方程用于强极性物系，如含有醇的体系，其计算误差 明显减小”l 。： l 。il + 丛型l = 舶( 士) ( 2 - 1 2 ) l j o j 一， 其中h 是焓因子。 是饱和溶液非理想性的量度，对于理想溶液j = l ：若溶液的 非理想性是由于缔合引起的，则a = i x ，z x ，。a 可以通过用溶液和溶剂的蒸 汽压确定，也可通过实测数据回归而得。 u n i f a c 方程具有较强的预测功能。在气液平衡研究中已取得了很大的成 功。g m e h l i n g q 等人将其用于固液相平衡的研究。该方程应用于极性较强以及有 缔合现缘的物系，计算的准确行较差。 21 1 2 溶解度实验的研究方法 固液相平衡的实验研究可分为两类，平衡法( e q u i l i b r i u mm e t h o d ) 和合成法 ( s y n t h e t i cm e t h o d ) 。平衡法是指在定温度、压力和组成条件下，将被测物系 ( 溶剂和过量溶质) 搅拌较长的一段时间，使体系趋于平衡，获取清液并采用一 定的方法测定清液中溶质的浓度，或是测定未溶解的固体质量反过来求溶液中溶 质的浓度，从而作为该温度下溶解度。这种测定溶解度的方法优点是设备简单， 操作容易，对达到溶解平衡的速度没有限制，所以对溶解速度快和慢的物质都可 以使用。但是此法耗时长，物料需要量大，导致了测定效率较低。应用平衡法测 定物质的溶解度数据，代表着物质溶解达到真实溶解平衡的数据，因此只要取样 分析中精心操作，选择合适的分析方法，可以得到可靠的溶解度数据。合成法是 在待测物系组成已经确定的条件下，逐渐改变条件( 温度或组成) ，通过观察物 系中围牛日的消失来确定溶解度。此法对测定达到平衡较快的物系有独特点优点， 测定效率较高。 山于头孢l 嫉酮钠晶体的粒度小，且聚结较严重，造成产品中央带的水分在干 燥过程中不容易去除，使每批产品的含水量不完全一致，若用合成法测定，每次 产。悄的用量少，造成的误差会增大，所以本文决定采用平衡法测定头孢哌酮钠的 溶解度。 7 第二章头孢哌酮钠溶析结品热力学的研究 21 2 过饱和与介稳区 溶液中含有超过饱和量的溶质称为过饱和溶液，过饱和是溶液结晶发生的先 决条件，此外晶体的成核速率和生长速率都是过饱和度的函数，所以过饱和度是 整个结品过程的关键。它通常是用某一温度下，某物质在某一溶剂中实际浓度与 同条件下该物质的溶解度的比值来表示。 当溶液所处的条件发生变化，使得溶质的浓度超过了此条件下溶质的溶解 度，但溶质却不一定会结晶出来，而是要等到高于溶解度的一定数值至极限浓度 时才会结晶出来，这极限浓度即超溶解度。在溶解度与超溶解度之间的区域称 为介稳区。首先提出介稳区这一概念的是o s t w a l d i “”。随后丁绪淮又对介稳区的 概念给予创造性的发展，他指出超溶解度会受到很多因素的影响，例如有无搅拌， 搅拌强度f 内大小，有无品种，品种的大小与多少，冷却速度的快慢等，斟此超溶 解度与溶解度有所不同，一个是待定物系，只有一根明确的溶解度曲线，而超溶 解度曲线为一簇曲线i 。 介稳区对于控制结晶过程是至关重要的。在个结晶过程中，过饱和度在介 稳区内，溶液不可能自发成核而当过饱和度超过介稳区进入不稳区时，溶液中 就会白发成核，为了使产品具有较高的纯度和理想的粒度分布，通常将结晶过程 控制在介稳区内进行。介稳区宽度可以认为是每个结晶体系的特性，受到一定 数量因素的影响，主要有过饱和的产生速率、溶液热力学历史、溶液的纯净 程度、溶液粘度、溶剂的种类及添加剂、流体力学等【l ”。由于介稳区对成核及 晶体生长的影响，它也用于分析结晶产品，如产品平均粒度、粒度分稚以及晶形。 基于介稳区对结晶的重要性，研究者提出了许多介稳区宽度的预测模型。如 m e r s m a n n a 和b a r t o s c h k 在1 9 9 8 年4 i 给出了晶种存在下恒速冷却结晶的介稳区 计算公式： 其中，一。表示介稳区宽度，于表示冷却速率，靠为分子直径，d “表示可检测 到的晶核粒度。 自o s t w a l d 提出介稳区的概念之后，研究人员提出了一系列测定溶液介稳区 的方法，大致可分为三类，即阳j 接法、直接法、诱导期法。 1 直接法：通过直接测量微小晶体出现的时机来确定其超溶解度，如目测法， c o u l t e r 计数法，激光法等。目测法是以直接测定极限过饱和度为基础。通过肉 8 函 等净 c 一 r 叫l t 一器 ，11 第二章头饱哌蜊钠j = f 析结品热力学的研究 眼或借助廷德耳效应来观察结晶器内待测饱和溶液中首批晶核的出现，从而得到 介稳区宽度。此法只能用于粒度大于5 - 1 0 p m 晶体的检测，造成实验结果的重现 性较差，并且用此法判断出的首批晶核出现的时机明显的滞后于其出现的真实时 机。c o u l t e r 计数法是采用c o u l t e r 计数仪来检测过饱和溶液中首批晶核的出现来 确定介稳区。可检测出的最小晶体粒度约为l - 2 9 m 。和目测法相比，此法的测 定范围有所增大，但该法仍难以准确检测出首批晶核出现的真实时机。激光法是 通过凶晶体消失或出现而导致的激光光强的变化来判断溶质的溶解度和超溶解 度。咳方法能够比较准确地探测出过饱和溶液中首批晶核出现的时机，具有动态 响应快、灵敏度高、操作简便、准确和有效等特点。 2 间接法：通过测定结晶物系由于溶质浓度的变化而引起的物理性质变化，如 折射率、电导率、浊度等来确定溶液的介稳区宽度。由于首批晶核的总质量较小， 不足以引起溶液浓度的显著变化，从而各种物性变化也十分微小；另一方面由于 其他操作因素的微小变化可能会对这些物性产生较大影响。所以间接法也很难准 确地判断出首批晶核出现的真实时刻。 3 礴导期法：该法是由g e r i s c h e rh 等提出并加以改进。其原理是通过测定成核 济导期来确定溶液的超溶解度， l g ，。d = k 。d k nl g s ( 2 - 1 4 ) rj k 。d = l g i ( 1 ( m n k b c “) l ( 2 1 5 ) lj 式中f l n d ：诱导期：蜘：成核阶数； 如：晶核质量：b ：成核速率常数。 这种方法在应用时也有困难，主要是极限诱导期的实验测定相当复杂。后来， s e i f e r t 等l ”i 提出了一种改进的诱导期测定方法。并通过不同的过饱和度，得到一 系列相应的诱导期。将实验测得的1 f 刚与相应的过饱和度绘图，并将得到的直 线外推至1 ，。d - o 处，可在横坐标上读得极限过饱和度。此法虽改进，但仍难以 判断首批品核出现的真实时机。 通过比较，本文采用激光法测定头孢哌酮钠的介稳区。 2 2 实验部分 2 21 溶解度的测定 溶析结晶过程，头孢哌酮钠在原溶剂与溶析剂的混合溶剂中的溶解量随混合 溶剂中两种溶剂的比例及温度而变化，所以在本文中将溶解度定义为某一温度、 某一质量比为c 。( 沉淀剂与原溶剂的质量比) 的混合溶剂中达到溶解平衡时的 9 第f _ ：二章头抱哌酮钠溶析结品热力学的研究 溶质的浓度c c 。 2 2 ，1 1 实验试剂 头孢哌酮钠( 实验室制备，含量9 4 以上) ，丙酮、乙醇和异丙醇( 均为分析 纯) ，去离子水( 市售) 。 2 2 12 实验装置 幽2 一l 测量溶解度实验装置幽 f i g2 - 2e x p e r i m e n t a la p p a r a t u sf o rm e a s u r e m e n ts o l u b i l i t yo f c e f o p e r a z o n e s o d i u m 1 一温度计：2 - 结品器：3 - 磁力搅拌；4 - 恒温水浴； 2 2 1 3 实验步骤 1 丌启恒温系统，按预定的温度恒温： 2 ：| 】| 1 入一定量的溶剂和溶析剂： 3 加入过量的头孢哌酮钠，确保体系中始终有未溶解的头孢哌酮钠； 4 恒温搅拌6 小时以上，以使体系达到充分的平衡。 5 将悬浮液过滤，利用移液管吸取5 m l 清液，放入干净且已称得重量的表面皿 中，在一定温度下恒温烘干，使之充分干燥。称其重量。 6 根据以上数据及不同含量的a 溶剂的水溶液的密度数值可计算得到头孢哌酮 钠在水一a 溶剂体系中的溶解度。 2 2 2 介稳区的测定 2 2 2 1 实验试剂 头孢哌酮钠( 实验室制备，含量9 4 以上) ，丙酮( 均为分析纯) ，去离子水( 市 售) 。 2222 实验装置 l o 第二帝头孢瞩酮钠溶析结晶热力学的研究 2 - 2 介稳区测量实验装置图 f i 醴一2e x p e r i m e n t a la p p a r a t u s f o rm e t a s t a b l ez o n ew i d t hm e a s u r e m e n t 1 记录仪；2 激光接收器；3 一磁力搅拌器：4 - 温度计： 5 滴定管；6 夹套结品器：7 恒温槽：8 - h e - n e 激光器 222 3 实验步骤 介稳区宽度受到过程操竹：条件的影响，是搅拌速率、流加速率及是否加入晶 种等条件的函数l “1 1 17 1 。因此，对介稳区的研究应确定实验条件。本文测定介稳 区是在一个固定条件下进行。 1 打丌恒温系统，按照预定的温度恒温。 2 ，加入一定量的水，调节搅拌器转速使搅拌稳定，使头孢哌酮钠完全溶解。 3 起始阶段以较快的速度加入丙酮，使头孢哌酮钠溶液达到饱和。 4 打开激光发射仪和记录仪调节激光系统，使激光束穿过溶液，并被接收器 接收，调节记录仪的增益，使信号稳定， 如图2 3 中a b 段所示。 5 稳定后，丌始以恒定的速度缓慢地加入 丙酮，每隔一段时阳j 记录次滴加量。 6 滴加到一定体积，结晶器内丌始有晶体 析出，如图2 3 中b c 段所示：5 有大 量晶体析出，接收器上已无光信号时 如图2 3 中d e 段所示，停止记录。 7 最后，由切线a b 和c d 交点i 对应的 溶液体积即可确定超溶解度。 2 - 3 超溶解度测鲑记录仪输出曲线示意 f i 9 2 - 3s c h e m a t i cd i a g r a m o fm e t a s t a b l e w i d t hm e a s u r e m e n t 第一章 头他哌削钠韵：f 析结品热力学的研究 2 3 实验结果与讨论 为了确定结晶时所需的溶剂和溶析剂，以及在何种溶剂中进行头孢哌酮钠热 力学性质的研究，所以在对溶解度和介稳区进行实验测定之前，对几种常见溶剂 进行了筛选，然后进行实验测定。 2 3 1 溶剂和溶析剂的选择 头她哌酮钠的分子中含有羟基等亲水性基团，易溶于水等极性溶剂，难溶于 非极性溶剂。而且其具有一定的热敏性，所以决定采用加入非极性溶剂的方法结 晶进行头孢哌酮钠的制备。 根掘头孢哌酮钠的结构( 结构式见图1 一1 ) 分析可得，作为溶剂，极性越大， 溶解性能越好；作为溶析剂，极性越小或介电常数越小，溶析效果越好，越有利 于溶质的析出。从表2 1 中的数据( 表中+ 表示无限互溶) 可知，水的介电 常数最大说明其溶解性能好，并且无毒，价格便宜，所以是最好的溶剂。按照 作为溶析剂的所需满足的要求：a 1 必须和原溶剂能互溶；b ) 不溶解或者微溶解 溶质| | 州；c ) 兆存_ r 结晶母液中的溶析剂和溶剂可以比较好的分离| i ，其它四种溶 剂均可作为溶析剂使用。但是甲醇有毒性，一般不采用。 表2 - l 儿种溶剂的物性参数 t a b l e2 - lt h ep a r a m e t e r sf o rs o m es o l v e n t s 溶剂水甲醇乙醇异丙醇丙酮 溶解度参数 6 m p a l 7 2 4 7 82 9 62 6 52 0 , 1 62 0 0 介电常数e8 0 13 1 22 5 71 8 32 0 7 与水互溶性i| 七+ o8 0 6 u4 02 0 c z ( k g k g 水”) 倒2 - 4 不同混合溶荆中的头孢哌酮钠的溶解度 f i g 2 - 4s o l u b i l i t yo f c e f o p e r a z o n es o d i u mi nd i f f e r e n ts o l v e n l s 1 2 第一市头孢瞩酎钠溶析缔品热力掌的研究 表2 - 2 不同溶析剂的实验结果 t a b l e2 - 2t h er e s u l t so f d i f f e r e n ta n t i s o l v e n t s 从图2 4 中可以明显得看出，头孢哌酮钠在混合溶媒中的溶解度为c ，。矿c 。 。 c 一* 。按照溶解度曲线，在这三种溶剂中异丙醇作为溶析剂应是最好的，但 是通过表2 2 中的实验数据相比，异丙醇作为溶析剂时收率最低。造成这种现象 的原因可能为：一是因为异丙醇和乙醇中含有羟基，“一o h ”可以作为氢键的接 受者，也可作为氢键的提供者，因此在醇水的混合溶媒中，头孢哌酮钠中的羟 基和酮基与醇中的羟基结合形成氢键的能力和牢固性可能要远高于头孢哌酮钠 与丙酮之恻的形成的氯键，这样就抑制了c p z 的析出，降低了过程的收率；二 是头孢哌酮钠在水一孵混合溶媒中保持介稳念的能力较强，在较短的时间内头孢 i 振酮钠无法从混合溶媒中析出，从而导致收率低。在两种醇水的混合溶媒中， 随醇含量的增加，头孢哌酮钠的溶解度变化不是很大。 通过以卜的比较，丙酮的溶析效果好，而且好回收，所以选择丙酮作为溶析 剂。因此在本文中头他i 羝酮钠的溶解度、介稳区以及工艺都是在水一丙酮的混合 溶剂- i 进行。 2 3 2 头孢哌酮钠在丙酮一水体系中的溶解度 本文在四个温腰进行j 不同溶剂配比条件f 头刚哌酮钠溶解度的测定。实验 数据见附表，实验结粜见图2 5 。 用指数形式对实验数据拟合，得到不同温度f 的溶解度公式： 1 ) 2 5 ，0 c ：c 。“0 0 4 7 e * r 2 = 0 ，9 5 9 6 ( 2 1 6 ) 2 ) 2 0 0 * c ：c c 。= 0 8 5 1 5 e 0 2 6 7 * r 2 = 0 9 7 4 8 ( 2 1 7 ) 3 ) 1 5 o c ：c 。= o7 8 7 e 。* r 2 = o ，9 8 1 5 ( 2 1 8 ) 4 ) 1 0 0 c ：( ：。= = 07 6 6 2 e 7 2 * r 2 = 0 9 6 2 ( 2 - 1 9 ) 第二章头孢哌酮钠溶析结晶热力学的研究 一 o8 鼍o6 t 芝