（化学工艺专业论文）β环糊精衍生物的合成及其在药物对映体分离中的应用.pdf

原创性声明耪关于论文使罔授权憋说明 原刨性声鳃 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行磷究所取褥爨成果。除文中已经注明引耀憋内容乡 ，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出疆要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 游法律责任壹本入承担。 论文作者签名： 蕉刽 目期：哆，- p 关予学位论文使用授权的声髓 奉a 完全了解由东失学有关绦馨、蠖囊学位论文的燕是，网慧学搜缳罄或穗国敷 霄美郝fj 或机构遴交论文的复印件和电子舨，允许论文被蠢阕军【i 傲阕；本人授权山东犬 紫可以将本学能论文鹣垒郫或郝分内察撼入霄芙数据簿进行捻索；可以淤燃影印、缩印 溅其他复制手袋傈存论文带蜉 编本学位论文。 ( 保密论文在鳃密屡应遵守此翘定) 论文作者然名：导筛簦名：疆 潮： 山东大学硕士学位论文 摘要 手性是自然界的一种普遍现象，尤其在药物、分析化学和生物分子 中表现的更为突出。手性药物对映体的分离具有非常重要的意义，已经 残为分羲纯学镶蠛静重要磺究瀑趣。嚣手毪药戆黠获薅夔秘遴纯学蛙痰 极为相近，分离难度很大。毛细管电泳( c e ) 技术以其高效、快速、微 檄、操作模式多样化、环境污染小、应用范围广等优点，受到众多科学 王终耆豹特剐关注。 如何选取合适的手能选择剂已经成为手性药物c e 分离的关键，发 展和研究新型手性选择剂是手性分离领域的重点。目前，环糊精( c d ) 及其鬈生物楚c e 中运蠲爨为广泛戆手鞋选耩裁。然瑟，天然嚣裰精交 于受其分予键合能力和水溶性等物理化学性能的限制，在手性分离上有 定的局限蚀，而经改性的环糊精衍生物则具有以下特点： 1 隶溶瞧箍亳； 2 能与释体分子产生不同的作用，配位能力提高； 3 带电环糊精能分离电中性和带电的手性药物。因此，环糊精衍生 凌焉予手篷药物戆嚣分磅究愚顼吴毒熬黢意义瓣漾越。 论文的第一章系统地阐述了亳细管电泳在手性拆分方谣的研究进 展，介绍了手性拆分的瑕论、应用及其操作模式等。 本文分裁对1 3 - c d2 ，6 位上懿缎鏊送孬掺馋，褥至l 了嚣耪竣蛙豹 p c d 衍生物，并将其作为手性选择剂对所收集到的1 6 种手性药物进行 分离研究。著探讨了缓冲溶液浓度、缓冲溶液p h 值、手性拆分剂浓度 慰c e 在手搜嚣耪嚣努审瓣影嚷。 1 合成了水溶性很好的新型环糊精衍生物2 - o ( 2 一羟丁基) 一b 一环糊精， 以其为手性选择剂对1 6 种药物进行手性分离，结果分离了酮康唑 ( r s 2 2 ，| 8 ) 、巽嚣嚷 r s = 2 + 6 0 ) 、由莨蔫碱( r s = 2 8 7 ) 、癸尔壤 ( r s = 1 9 8 ) 、普萘洛尔( r s = 2 ，9 8 ) 、肾上腺素( r s 一3 1 2 ) 、乙胺 丁醇( r s 一1 6 5 ) 、苯海索( r s 一1 2 1 ) 、芬氟拉明( r s o 9 8 ) 9 种 手蛙蓊物，嚣广泛筵瓣豹2 一h p - - 1 3 - c d 分褰了藜瘵礁( r s = 1 2 6 ) 、 由东大学颈学经论文 异丙嗪( r s = 1 4 2 ) 、山莨菪碱( r s = 1 8 7 ) 、扑尔敏( r s = 0 9 3 ) 、 普萘洛尔( r s = l ，3 2 ) 、肾上艨素( r s = o 6 1 ) 6 罩中，虽分离度骧鼹 低予2 o 一( 2 一羟丁蘩) 一8 一环糊精。可见新型的手往选撵剂手性拆分能 力强于1 3 - c d 和2 一h p b c d 。 2 合成了承溶性很好的阳离子型n 一( 2 - 羟谶鏊) 三甲胺凝一s 一环嬲凝， 通过实验条俘翡饶纯使所研究豹4 种酸毪手性药物都褥到了基线分 离，萘酱生( r s = 2 15 ) 、氧氟沙星( r s = 】5 1 ) 、布洛芬( r s = 1 8 6 ) 、 华法栋( r s = 1 6 9 ) ，同样条件下一c d 、2 一h p 一 3 - c d 都不能傻 酉静酸性药物得到分离，可斑阳离子墅n ( 2 - 羟丙基) 三平胺盏一3 环糊精在酸性药物拆分方面强于b c d 和2 h p 一1 3 - c d 。 关键词：毛细管电泳；环糊精衍生物；手往拆分；药物分离 2 虫奎奎堂堡兰望壁笙苎 a b s tr a c t c h i r a l i t yi s au n i v e r s a lp h e n o m e n o n ，e s p e c i a l l yi np h a r m a c e u t i c a l s 、 a n a l y t i c a lc h e m i s t r ya n db i o l o g i c a lm o l e c u l e s t h os e p a r a t i o ne n a n t i o m e r o fd r u g si sa ni m p o r t a n ts u b j e c to fr e s e a r c hi nt h ea n a l y s i sc h e m i s t r yf i e l d b e c a u s eo f1 h es i m i l a rp h y s i c o c h e m i c a lp r o p e r t i e so fi w oe n a n t i o m e t s ，t h e s e p a r a t i o nb e c o m e sm o r ed i f f i c u l t ，c a p i l l a r ye l e c t r o p h o t e s i s ( c e ) h a s m a n i f e s t e di t sv e r s a t i l i t ya n dp o t e n t i a li n ：h es e p a r a t i o no fc h i r a ld r u g s ， b e c a u s eo fi t sh i g he f f i c i e n c y , r a p i da n a l y s i s , 1 0 wc o s t ，w i d ev a r i a t i o no f s e p a r a t i o nm o d e s ，l o wp o l l u t i o no fe n v i r o n m e n t ，w i d er a n g eo fa p p l i c a t i o n e t c s u c c e s s f u lc h i r a ls e p a r a t i o nl i e si nc h o o s i n ga c c u r a t ec h i ta ls e l e c t o r , c u r r e n tr e s e a r c hi ss t i l lf o c u so nf i n d i n ga n ds y n t h e s i z i n gn e wc h i r a l s e l e c t o r s c y c l o d e x t r i n s ( c d s ) i n c l u d i n gn a t i v ea n dd e f i v a t i z e dc d sa r e a m o n g 疆ew i d e l yu s e dc h i r a l ad d i t i v e si nc e h o w e v e r , t h e r ea r es o m e l i m i t st ot h en a t i v ec d si nt h e i rs o l u b i l i t ya n dp h y s i c o - c h e m i c a lp r o p e r t i e s f o rc h i r a ls e p a r a t i o n c dd e r i v a t i v e se x h i b i td i f f e r e n tp r o p e r t i e sc o m p a r e d t o1 1 l en a t i v eo n e si nt h ef o l l o w i n g ： t i m p r o v e ds o l u b i l i t y ； 2 p o s s i b i l i t yf o rd i f f e r e n tb o n d sw i t h 目n a l y t e st h a tc a ni m p r o v et h e i n c l u s i o n - c o m p l e x a t i cn ； 3 。t h ec 魏a f g e dc d sc a l ls e p a r a t eu n c h a r g e da 矬莲c h a r g e dc h i r a ld r u g s 。 s ot h ec h i r a l s e p a r a t i o nu s i n gc d sd e r i v a t i v e si so n eo f h e c h a l l e n g i n gs n b j e c t s i n c h a p t e ro n e ，t h ed e v e l o p m e n to fc h i r a ls e p a r a t i o nb yc ew a s r e v i e w e d ，i n c l u d i n gt h e o r e t i c a ls t u d i e s a p p l i c a t i o n sa n dd i f f e r e n to p e r a t i n g m o d e l s b - cdw a sr e s p e c t i v e l ym o d i f i e do n1h e2 、6h y d r o x y lp o s i t i o ni nt h i s t h e s i s 。t w om o d i f i e dt - - c dw e r es y n t h e s i z e dl ob eu s e dt o s e p a r a t e1 6 c h i r a ld r u g s t h ee f f e c t so ft h ep ho ft h eb u f f e r ，t h ec o n c e n t r a t i o n so ft h e c dd e r i v a t i v e sa n do ft h eb a c k g r o u n de l e c t r o l y t ew e r ei n v e s t i g a t e d 山东大学硕士学位论文 1 2 - o f 2 - h y d r o x y b u t y l ) 一f t c dw a ss y n t h e s i z e d ，9c h i r a ld r u g s ，s u c h a sk e t o c o n a z o l e ( r s = 2 1 8 ) ，p r o m e t h a z i n e ( r s = 2 6 0 ) ，a n i s o d a m i n e ( r s 一2 8 7 ) ，c h l o r p h e n a m i n e ( r s = 1 9 8 ) ，p r o p r a n o l o l ( r s = 2 9 8 ) ，a d r e n a l i n e ( r s 一3 1 2 ) ，e t h a m b u t o l ( r s = 1 6 5 ) ，b e n z h e x o l ( r s = 1 ，21 ) ，f e n f l u r a m i n e ( r s 一0 9 8 ) ，w e r es e p a r a t e dw h i l eo n l y6c h i r a td r u g s s u c ha sk e t o c o n a z o l e ( r s 一1 2 6 ) ，p r o m e t h a z i n e ( r s =1 4 2 ) ， a n i s o d a m i n e ( r s = 1 8 7 ) ，c h l o r p h e n a m i n e ( r s = o 9 3 ) ，p r o p r a n o l o l ( r s = 1 3 2 ) ，a d r e 蘸a l i 珏e ( 袋s = o 6 1 ) ，w e r es e p a r a t e db y2 一h p 一一c d w e d e m o n s t r a t e dt h ec a l c u l a t i n gt h ea b i l i t yo ft h e2 - o - ( 2 一h y d r o x y b u t y l ) 一 p c da sac h i r a ls e l e c t o ri sb e t t e rt h a no ft h e2 一h p b c d 22 - h y d r o x y p r o p y l t r i m e t h y l a m m o n i u ms a l to f 一c dw a ss y n t h e s i z e d t h ef o l l o w i n g4a c i d i c d r u g ss u c ha sn a p r o x e n ( r s = 2 1 5 ) ，o f l o x a c i n ( r s = 1 5 1 ) ，i b u p r o f e n ( r s = 1 8 6 ) ，w a r f a r i n ( r s = 1 6 9 ) w e r es e p a r a t e d w h i l et h i s4c h i r a td r u g sw e r en o ts e p a r a t e db y 一c da n d2 珏p 一一c di n t h es a m ec o n d i t i o n w ed e m o n s t r a t e dt h ec a l c u l a t i n gt h ea b i l i t yo ft h e 2 - h y d r o x y p r o p y l t r i m e t h y l a m m o n i u ms a l to f 一c da sac h i r a ls e l e c t o ri s b e t t e rt h a no f t h eb c da n d2 一h p b c d 。 k e yw o r d s ：c a p i l l a r ye e c t r o p h o r e s i s ；c y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e ；c h i r a l s e p a r a t i o n ；s e p a r a t i o no fd r u g s 4 山东大学硕士学位论文 1 。1 前言 第一耄毛细管耄泳孚性分离综述 立蒋亿学中，互为镜像，且不麓叠含的分予定义为手穗分子 c 3 o h ，其中c 一6 一o h 碱性最大最具亲核性，c 一2 。o h 酸性最大，易与亲 生蚕奎堂蒌主兰垒鎏兰一 电试剂反应，而c - 3 一o h 最难接近，般情况下亲核试剂进攻c - 6 位。 但是在强碱性溶液中，c 一2 一o h 去质子形成氧阴离子比c - 6 - o h 更具 有亲核性。 利用环糊精的结构性顾可以在环糊精上引入许多其它的原子或基嘲， 如甲基、羟丙基、羧基等，以合成不同性质的环糊精衍生物。环糊精衍 生物不仅能提高其水溶性还增加了许多特殊的性质，使得环糊精能够应 用到更多的学科、领域。 1 。4 。2 环糊精及其衍生物在毛缁管电泳审的应褥袋状 含毒多个手瞧中，的c d 分子县畜特殊笺、捩终梅，疆挠c d 分子蒸 毒良好鲶手性巽梭体分离识别能力，被广泛熬应髑予分子识澍中。c d 是环形低聚糖分子，辨表是亲末黪，艨以它是东溶缝蕊。它静内腔是硫 求灼，溶滚中对映体分子霹以摄撼c d 分子空凌手缝泛境，逡替链遣进 入c d 分子空穴，形成荦孛包会络合物( 皇一客钵络合秘) ，然后遴遭电 泳迁移速度差异的增加达到拆分鐾戆。一般理e 转适于像氨鼙酸、无橇 离子等小分子靛手性分离；一e d 适予毙苯黔太、跑苯著茈小的分子翡 手性分离；v c d 适予大分子懿手性分离f 2 引。僵楚天然c d 受英分子键 合拢力魏承溶牲等甥残化攀惶戆毂限制，在手性分离上有一定瓣弱限镶， 露经改性盛戆c d 套雪生甥剿其窍以下特点： f 1 ) 承溶一瞧提舞 ( 2 ) 扩大终会空腔提嵩了耗位靛力 ( 3 ) 繁电c d 疑分离魄中性黧带壤 戮离子掺锛c d s 山东大学硕士学位论文 负电性环糊精衍生物是最常用的手性选择剂。大体上可分为磺烷基 醚衍生化c d s 、磺酸化c d s 以及羧基衍生化c d s 。 磺丁基一b c d ( s b e 一0 一c d ) 是一种在c e 中应用较广泛的带负电 的环糊精衍生物2 9 30 1 。它在很宽的p h 范围内均能解离而带负电，且磺 酸基团的亲水性使其在水中溶解度大大提高，s b e p c d 在c e 中的电 泳迁移方向和电渗流相反，可同时分离酸性和碱性的手性药物，尤其是 对除草剂有很好的立体选择性 3 1 】，并且在拆分f u n c t i o n a l i z e dp i p e r d i n e 对映体时比天然b c d 或烷基化一b c d 更加有效 3 2 1 ，仅5 m g m l 的 s b e b c d 就可使草萘胺和唑啶草对映体完全分离。 磺酸化环糊精在整个p h 范围内均呈负电性，s t a l c u p ”1 等人合成了 取代度在7 1 1 之间的磺酸化环糊精s 0 3 一序一c d ，并在p h 为3 8 时对 5 6 个外消旋体进行了拆分。阮宗琴3 4 3 等人合成了不同取代度的s 0 3 一口 一c d 并研究了它们对特不他林对映体拆分的影响。j a k u b e t a ”1 等人合成 了s u l p h o - n p r o p y l e t h e r 一口一c d ( s p e 一口一c d ) ，并很好的分离了 h e x o b a r b i t a l 手性对映体。近年来v i g h 3 6 3 8 1 等人合成了h e p t a k i s ( 2 、3 一d i m e t h y l 一6 一s u l p h a t o ) 一b c d 、h e p t a k i s ( 2 、6 一d i a c e t h y l 一6 一s u l p h a t o ) 一p c d 和h e p t a k i s 一6 - s u l p h a t o d c d ，它们对许多中性药和带电药 物能提供很好的手性分离。t h o m p s o n 等 3 9 1 对h s c d 的应用有详细的 报道。 羧甲基一卢一c d ( c m p c d ) 也是一种常用的手性选择剂4 0 。2 1 。 它在p h 6 。o h ，选择在 c - 2 位反威，需在弱碱的环境中进行，故选择氯氧化钠水溶液的浓度为 1 。5 。2 - o 一( 2 一羟丁基) 一一骂糊精是多取代的环糊精衍生物，试刻的月 萤约为p 一环糊精静5 僚( 摩尔比) ，经1 h n m r 谱图数据计髯，产物的平 均取代度约为2 8 4 8 。 ( 3 ) 平均墩代度的计算 由图2 2h b - - c d 的1 王一n m r 可计算得合成的h b b c d 的 平均取代虑是2 8 4 8 。 山东大学硕士学位论文 2 3 新型阳离子型一p 一环糊精的合成 众所溺翘，淀粉及许多改性淀羚在电蛙方疆都是中性戏鞠离子往 盼，所以阳离子淀粉是比较特殊的产懿，在许多方面有着更优良的性能。 阳离子淀粉目前制铸方法可以分干法 9 7 ，9 8 , ，1 和湿法，干法是继 滋法之后发矮起来豹，滠法又可分为拳溶裁法秘肖掇溶裁坤2 1 法。强裁 制备阳离子淀粉的醚化剂通常为有活性基团的叔胺盐、季铵赫和鲦盐等。 3 + 氯一2 一羟丙撼三甲基氯化铵 ”】( c h p t m a ) 和n 一( 2 , 3 一环氧丙基) 三甲 黢盐【9 7 ，”0 3 g t a ) 是零铵盐中最璧黉豹醚纯裁。醚位裁熬辩类缀多， 瞬前醚化帮【l 0 0 1 的合成方法主要有气相法、有枫溶剂法和水法三种： ( 1 ) 气相法 9 7 ，9 8 ，1 0 4 是将三甲胺气体通过环氧氯丙烷中、进行气液 攘反应，反应过程中藏热鐾太，易选戏飞湛、应注意； ( 2 ) 溶剂法是三甲胺盐酸盐与环筏氯丙烷在甲苯、三氯译烷或过量 的环氧氯丙烷中反应生成醚化剂、该法产品质量黼、但溶剂损失大，原 料艘本高，骥蒸应爱受至限潮； ( 3 ) 水法是甲胺盐酸箍和环氧氯丙烷在水介旗中反应，嫩成醚化剂， 该法不使用溶剂反应条件温和，工序步骤少，有茹于工业化生产的优势。 淀耪阳燕子化爱，爨芍凌越的拣貔著据竟了箕痘受领域，莓翅予造 纸工业的增强荆、表面施胶帮、助黻助滤剂、中性施胶剂、洗涤、水处 理、医药、石油开采等工业上。我们从阳离子淀粉的合成中受到启发， 始巢将疆褰予化试裁n ( 2 , 3 一嚣氧嚣基) 三甲黢熬( g t a ) 援技到器环 糊精上，将产生一类新型的阳离子型b 环糊精，箕性能将显著提高，比 如在水中的溶解度将比b 。环糊精大幅度提高。我们用气相法合成阳离子 他试翔n 一( 2 , 3 一环氧丙熬) 三甲胺蕊( g t a ) ，采麓予法裁备了g t a 1 3 环糊精。 2 。3 1 试剂和仪器 环氧氯丙烷c 3 h 5 0 c 1 a r 兰甲胺盐酸赫( c h d 3 n h c l 上海化学试剂公铡 上海联试化工试荆有限公司 由衷大学颈士攀位论文 丙酮c 3 h 6 0 a r济南光芒试剂有限公司 氢氧化钠 n a o h山东新大精细化工有限公司 浓h c ia r 含量= 3 6 3 8 p = 1 1 8 淄博市髑树德发精缀纯工厂 n ，n 一二甲基甲酸胺( d m f ) a ，r济南光警试剂有限公司 b c d ( 熏结晶干燥处理) 中国医药集团上海化学试剂公司 b r u k e ra v a n c e6 0 0 mn m r 核磁共掇饺 硅胶2 0 0 3 0 0 题 烟台市牟平嚣源撼精细硅胶厂 硅胶板g f 2 5 4 ( 厚度o 2 0 0 2 5 m m )青岛市基亿达硅胶试剂厂 玻璃点样毛细鬻( 内径o 5 r a m 管长 0 0 r a m ) 华西医褥大学仪器厂 旋转蒸发器r e 一5 2 a a上海亚荣生纯仪器厂 真空干燥箱d z f 一6 0 2 0 巩义市英峪予华仪器厂 ，b z 型懂温磁力搅孛擎器 上海餐磁新经仪器有限公司 2 3 2 合成方程式 r 丁潮2 疆 0 獬c h d 3 ( g a o 1 而一 罗卜m 洲溯 兰炒嘲c v h 。- - c 一沁鼢c r 5 n a o h i h a o 三兰黟吼 q 嵴( c h 巍盯 2 。3 。3 实验步骤 i 阳离子化试剂n 一( 2 , 3 环氧丙基) 三甲胺盐( g t a ) 的合成 在1 0 0m t 豹三霸瓶中热入环氯氧掰婉2 5m l ( 0 5t 0 0 1 ) ，冷却至o o c ， 山东火学硕士学位论文 在搅拌条件下，1 5h 内通入三甲胺0 1m o l ，然后室温下搅拌反应6h 。 然后真空抽滤，丙酮洗涤，真空干燥( p 2 0 5 ) ，得白色固体产品( 即g t a ) 。 g t a 吸水性很强，需立即转入盛五氧化二磷的干燥器中。 2 g t a 一1 3 一c d 的合成 取4 0g1 3 一c d 加入到1 8 7g5 的n a o h 溶液中，室温搅拌o ，5h 成糊状，加热至5 0 6 0 。c 左右开始加入1 0gg t a ，然后加热至8 0 。c ，反 应4h ，停止加热，冷却后用少量水溶解生成的固体，用盐酸调节p h 至 6 7 ，抽滤，减压除水，丙酮沉淀，真空干燥。将干燥后的产物用d m f 溶解，过滤除盐；滤液用丙酮沉淀，抽滤，真空干燥得粗产品。随后粗 产物用少量的热水溶解，丙酮沉淀，过滤，抽真空干燥：如此反复数次， 得产物。该产品吸水性很强，因此需立即转入盛五氧化二磷的干燥器中。 t l c 监测有新产物出现。展开剂：异丙醇：氨水：水= 5 ：2 ：2产物： r f = o 0 9 51 3 - 环糊精：r f = o 4 5 2随后，以异丙醇：乙酸乙酯：水= 4 ：2 ：2 为洗脱剂，进行硅胶柱层析分离，得产品。 3 0 所合成的g t a b c d 的n m r 如图2 3 、2 4 所示。 姒锚_ 、 蚋鸥心l ：臻方 辩鸠 w 一 3 孑霎 ；0 8 ；【5 日6 ，c10 卜、 剡饕夕2 三过7歹 皓鹌怕旧眄鹕瓣搏曲曲叱n h h 蕊“札“乩泔“伯憾：姆帅黼眦啪瞒辨凇蹦雌 3 2 由东大学硬学位谂文 2 3 4 结果与讨论 2 3 4 1n 一( 2 , 3 。环氧丙基) 三译藏盐( g t a ) 静台藏 我们选用气相法，是将干燥的三甲胺气体通入环氧氯丙烷中i 进行 气液糨反应，反应过程中放热量大，需采用冷却条件下，使反应平稳进 行。蠲丙酮洗涤慝豹g t a ，暇承牲穰强，须立即敖入戮盛五氧纯二磷干 燥器中，以防其吸潮变质。 2 3 4 2 平均取代度的计算 幽圈2 - - 4g t a 一一c d 懿1 h - - n m r 可诗算得合成褥g t a - 叠一c d 的 平均取代度是i 4 5 。 2 3 。4 3 在氢氧化钠催化剂存在下，b 一环糍糍与g t a 的反应过程如下： c f 2 - 。c h 研1 2 n + ( c e 如c l 一十p _ c d 一。垡p c d 一。一c h 2 严h 2 n + ( c 9 9 3 c l ( 1 ) u o h 唾沪掣删i 嗵涔手嚣掣翠鞫嗣 f 5 - c d 一。一e 珏2 c 王壬c 鞭辩三( e 玛) 3 c l “+ b 2 。盟- c d + 9 珏坪鞋凇( c 王王也e l 。 ( 3 ) 从上述反应过程中可以着出在水介质中，尤其是在高浓度碱中，可 发生嚣令嚣反应，帮g t a 懿窳舞【式( 2 】耱辍离子型丽藕壤醚镶夔囊 反应c 试( 3 ) 】。用干法制各阳离子型一p 环糊精可最大限度抑制上述两个副 反应，从而大大提商阳离子型- p 一环糊精的取代度和反虑效率。以下考察 了手法裁巷疆褰予黧- 瑟一嚣凝蕤瓣，反应傣系承蒺量分数、复应瀑袭、反 应时间和碱催化剂用量对阳离子型一d 环糊精取代度及反应效率的影响。 ( 1 ) 氢氧化钠用量与反应时间对反映效率的影响 姿控割多一繇壤穗5 5 9 、爱骧薅系拳震爨分鼗2 i 、g t a 2 ，5 9 鞠湛疫 6 5 反应条件不变时，氢氧化钠的用量在o 2 0 8 9 和反应时间在1 6 h 反应效率和取代度逐渐提高，幽氢氧化钠用最为0 8 9 时，4 h 后，反应 效搴达戮最毫。这蹙鑫予黪嬲精与g t a 送行辍离子纯反应嚣，茨应薅 山永大学硕士学位论文 系中碱催化剂的存在，使p 一环糊精中的羟基转变成氧负离子，大大增强 了8 一环襁精羟基静亲孩徒力； 因此，随着碱用量的增加，反应效率和取代度郡露不同程度的提高。 但进一步增加碱用量时，如当n a o h 用量为1 4 9 时，与o 8 9 时相比， 反应效率帮敬代袋不仅没有掇商反而下酶，且反应辩闻超遭3 h 蔷，反应 效率和取代度逐渐下降。主要原因是过量的碱催化了阳离予化试剐中环 氧基和季铵基的分解反应。 犯 反应时阔和反应温度对反应簸率豹彰稳 反应效率对艇应温度和反应时闻有很大欧依赖性。在6 0 8 0 。c ，反 应3 5 h 即可达到最高反应效率。 菠痘温度翡鬻低戬及时黉韵长短受虢霜量、阳离子纯试剂_ 带基、菠 应体系的压力等诸多匿索的影响。但很多研究结果表明，照佳反应时阉 和反应温度一般为2 4 h 和7 0 8 0 。c 。反应时间过长、反应温度过高会引 起阳离子纯试裁耪阳离子一环赣精的分解。 ( 3 ) 反应体系水质量分数与反应时间对反皮效率的影岛 反应体系水质量分数对反应效率具有很大影响。体系水质量分数过 舔，鬻离子纯试秀l 和n a o h 不能狠好趣底8 一环糍精中扩散渗透并反应， 导致反应效率降低。水质量分数高，虽然对其扩教渗透有利，但圆时魂 加速了阳离子化试剂在碱性条件下的水解反应，反应效率也不是很高。 2 ，3 4 4 我们选瑁5 氢氧仡钠东溶液强碱体系，使醚纯帮与b 环糊精的 6 位伯羟基发生反应，从碳谱可知6c ( c 6 ) 发生裂分霹证明醚恍n ( g t a ) 已经键连到b 一环糊精的6 位上。 2 4 小结 天然环糕糖由于受芟分子键合能力耱东溶瞧等物理他学蛙缝粒袋 制，在实际廒用上有一定的局限性，因此，我们合成了两种水溶性很好 静环糊精蓊爱物2 - o 一( 2 一羟丁基) - 一环糊精和n ( 2 , 3 环氧丙基) 三甲 胺环糨糙，遐过徼生基阏驰热入扩震了1 3 - c d 熬空腔，提毫了茭瘩溶瞧， 增加了手性中心，使其能应用到更多的研究领域。 山东大学硕士学位论文 第三牵2 - 0 - ( 2 一羟丁基) 一p 一环糊精在手性药物 3 。1实验部分 3 1 1 仪器设备 毛纲管电泳褥分审的应用 a c s 2 0 0 0 毫曩龟滚、a c s 2 0 0 0 紫羚羧浏器、a c s 2 0 0 0 毫效毛翔 管电泳仪( 北京彩陆科学仪器有限公司) ，石藻龟细管4 5 c m 7 5 9 m ( i d ) ， 有效长度3 6 c m ( 河北永年光导纤维厂) ，3 2 0 一sp h 计( 梅特勒一托利多 纹器上海鸯鞭公司) ，混合纾维素酝徽琵虑簇0 2 5 黼( 上海兴翌净讫器 材厂) ，h a n g p i n gf a l l 0 4 电子天平( 上海天平器材厂) 。 3 。1 。2 试荆与样晶 所研究的各种手性药物均购自药店，所配制药物浓度约为1 0 0 m g l 。其缀枣鼋式热蚕3 1 疑示： 2 c h c h 2 n h c h ( c h 3 ) 2 0 珏 普萘洛尔( p r o p r a n o l 0 1 ) 由蓑菪碱( a n i s o d a m i n e ) 黧3 1 手谯嚣貔麴结鞠( 1 ) 山东大学硕士学位论文 的 l n 沙丁胺醇( s a l b u t a m 0 1 ) 牮法林( w a r f a r i n ) 瑟3 1 手牲焚甥煞结梅( 2 ) 诱 下 隧 垂东走学礤士学燕论文 0 蘩蛰生( n a p r o x e n )布滔芬( i b u p r o f e n ) 阿托品( a t r o p i n e ) h 3 c 7 o 0 h h 、，0 n 氐几尹。沁 l j u 心律平( p r o p a f e n o n e ) c h 2 c h n h c 2 h s l c h 3 氧氟沙星( o f l o x a c i n ) 芬氟拉明( f e n f l u r a m i 鞋e ) c h 3 c h 2 - - c 【h