（应用化学专业论文）由α羰基二硫缩烯酮合成吡啶酮衍生物的方法研究.pdf

摘要 作为医药和有机合成中间体，杂环化合物的合成一直受到人们的广泛关注，尤其 在多功能化合物的合成或天然产物的合成中。n 一取代吡啶酮类化合物具有多方面的生 理活性，如杀菌、镇痛、抗肿瘤和治疗帕金森氏症等。由于这类吡啶酮化合物具有很强 的配位能力，能与铁等金属离子配位，对治疗地中海贫血症有很好的疗效。它们的衍 生物还可以开发成具有识别功能的药物前体。 二硫缩醛酮是一类重要的有机合成中间体，自1 8 8 5 年被首次合成以来，在有机 合成，尤其是多步合成和药物合成中有重要和广泛的应用。它既可作为羰基的极性翻 转试剂，还可以在反应中提供硫源，作为硫醇的替代试剂，后者为避免硫醇的使用提 供了有效的方法。近十年来，我们研究组一直致力于旷羰基二硫缩烯酮的合成与应用 研究，取得了一系列研究成果，合成出了多种多取代的杂环化合物，提出了一系列新 颖的合成方法。 本论文的研究工作主要结合a 一羰基二硫缩烯酮类化合物的特殊性质，开发出了新 型的含氮杂环化合物，工作主要有以下三方面： 1 根据文献报道的合成方法，对a 一羰基二硫缩烯酮的合成进行了拓展，合成了2 种新的口一羰基二硫缩烯酮化合物。 2 发现了一类新的n 一取代吡啶酮化合物，并给出了一种以口一羰基二硫缩烯酮氮 芳基取代丁酰胺类化合物和n ，n 二甲基甲酰胺二甲基缩醛( d m f d m a ) 为原料，高效 一锅法合成n 一取代吡啶酮的新方法。且该方法操作简单、条件温和、产物易于分离、 产率高，利用该方法合成同类化合物的可扩展性高。 3 运用量子化学方法，对手5 一二甲氨基一2 一( 1 ，3 一亚乙二硫) 亚甲基- 3 - 羰基一4 一烯 基苯基戊酰胺和庐5 一二甲氨基一2 一( 1 ，3 一亚乙二硫) 亚甲基- 3 - 羰基- 4 - 烯基苯基戊酰胺 氮负离子的电荷分布( n b 0 ) 情况进行了量化计算分析，结合实验中获得的反应中间体， 探讨了n 一取代吡啶酮的合成机理。 总之，我们发现了一类新的吡啶酮化合物，给出了其合成方法，该方法简单、条 件温和、反应快速、产率高。因此，这类新的吡啶酮化合物在基础研究和实际应用中 都具有较好前景。 关键词：q 一羰基二硫缩烯酮；吡啶酮；中间体：量子化学 a b s t r a c t s y n t h e s i so fh e t e r o c y c l i c sh a v eb e e ne x t e n s i v e l yi n v e s t i g a t e da sm e d i c i n ea n dv e r s a t i l e i n t e r m e d i a t e si nt h es y n t h e s i so fm u l t i f u n c t i o n a lc o m p l e xm o l e c u l e sa n dn a t u r a lp r o d u c t s n s u b s t i t u t e dp 妒d o h ec o m p o u n d sh a v ev e r a s t i l ep h y s i o l o g i c a la c t i v i t y f o ri n s t a n c e ，t h e y c a ns t e r i l i z e ，e a s ep a i n ，r e s i s tt u m o u ra n dc u r ep a r k i n s o n i s ma n ds of o r t h t h e s ec o m p o u n d s h a v ep o w e r f u la b i l i t yt of o r mc o o r d i n a t i o nc o m p o u n d s ，w h i c hc a nc u r e1 3 - t h a l a s s e m i a b e y o n dc o m p a r e t h er a m i f i c a t i o n o fn s u b s t i t u t e dp y r i d o n ec a nb em a d et od r u g p r e c u r s o r s a o x ok e t e n e s , s - a c e t a l s ，w h i c ha r ef i r s ts y n t h e s i sf r o m18 8 5 ，h a v eb e e np r o v e nt ob e u s e f u li no r g a n i cs y n t h e s i s b e s i d e st h eu s e 私t h i o le q u i v a l e n t sa n da l lu m p o l u n go ft h e c a r b o n y lg r o u p ，t h es y n t h e t i c p o t e n t i a l o fd i t h i o a c e t a l f u n c t i o n a l i t yh a sb e e nw i d e l y e x p a n d e di nr e c e n ty e a r s t h ef o r m e rh a sp r o v i d e de f f e c t i v em e t h o dt oa v o i d i n gt h i o l s f o r t h er e c e n td e c a d e d u r i n gt h e c o u l - s eo fo u rs t u d i e so nt h ec h e m i s t r yo fa o x o k e t e n e s ，s - a c e t a l s ，o u rg r o u ps u c c e s s f u l l yd e v e l o p e dn o v e ls t r a t e g i e sf o rt h es y n t h e s i so f h i g h l ys u b s t i t u t e dh e t e r o c y c l e s ，r e l y i n gu p o nt h eu t i l i z a t i o no fq a l k e n o y lk e t e n e 。s , s - a c e t a l s c o m b i n i n gw i t ht h es p e c i a lp r o p e r t i e so f a - o x ok e t e n e d i t h i o a c e t a l s ，w eh a v es u c c e e d e d i ne x p l o r i n gan e wk i n do fh e t e r o c y c l e s t h i sw o r km a i n l yb a s e do nt h ef o l l o w i n gt h r e e a s p e c t s ： 1 w ee n l a r g et h es y n t h e s i so f2 - ( 1 ，3 - d i t h i o l a n 一2 一y l i d e n e ) 一3 - o x o - n - p h e n y l b u t a n a m i d e s ， t w on e w 0 【一o x o n p h e n y l b u t a n a m i d e sw e r es y n t h e s i s e d 2 af a c i l ea n de f f i c i e n to n e - p o ts y n t h e s i so fs u b s t i t u t e dp y r i d i n e 一2 ，4 ( 1 h , 3 硒- d i o n e sh a s b e e nd e v e l o p e d s u b j e c t e dt on ，n d i m e t h y l f o r m a m i d ed i m e t h y la c e t a l ( d m f d m a ) i nd m f , as e r i e so fa a c y l ，a c a r b a m o y lk e t e n e s ，s a c e t a l sw e r ec o n v e g e di n t ot h ec o r r e s p o n d i n g s u b s t i t u t e d p 妒d i n e 2 , 4 ( 1h , 3 印- d i o n e s i nh i 曲y i e l d s t h es i m p l e p r o c e d u r e ，m i l d c o n d i t i o n s ，e a s ys e p a r a t i o n ，h i 曲y i e l d s ，a n dw i d er a n g eo fs y n t h e t i cp o t e n t i a lo ft h ep r o d u c t s m a k et h i sp r o t o c o lm u c ha t t r a c t i v e s ot h e s en e wr e a g e n t sh a v eg o o dp e r s p e c t i v ei nt h ef i e l d o fa c a d e m i cr e s e a r c ha n dp r a c t i c a la p p l i c a t i o n s 3 w ec a l c u l a t et h en b os t a t eo f - 5 一( d i m e t h y l a m i n o ) 一2 一( 1 ，3 一d i t h i o l a n 一2 一y l i d e n e ) - 3 - o x o n - p h e n y l p e n t - 4 一e n a m i d ea n di t sn e g a t i v ei o nb yq u a n t u mc h e m i s t r ym e t h o d ，a n d s t u d yt h em e c h a n i s mo ft h er e a c t i o na c o o r d i n gt o t h e i n t e r m e d i a t et h a tw eg a i ni nt h e e x p e r i m e n t i ns u m m a r y , w eh a v es u c c e e d e di ne x p l o r i n gan e wk i n do fn s u b s t i t u t e dp y r i d o n e s ， i i m o r e o v e r , p r o v i d i n gm e c h a n i s mo ft h er e a c t i o nb yq u a n t u mc h e 删s 仃ym e t h o d t h i sm e t h o d i sa s s o c i a t e dw i t hs o m es y n t h e t i ca d v a n t a g e s ，s u c ha s s i m p l ep r o c e d u r e ，f a s tr e a c t i o nr a t e ， h i g hy i e l d s ，m i l dc o n d i t i o n sa n dw i d er a n g eo fs y n t h e t i cp o t e n t i a lo ft h ep r o d u c t sm a k et h i s p r o t o c o lm u c ha t t r a c t i v e s ot h e s en e wr e a g e n t sh a v eg o o dp e r s p e c t i v ei nt h ef i e l do f a c a d e i l l i cr e s e a r c ha n dp r a c t i c a la p p l i c a t i o n s k e y w o r d s ：n o x ok e t e n ed i t h i o a c e t a l s ；p y r i d o n e ；i n t e r m e d i a t e ；q u a n t u mc h e m i s t r y i i l 长春理工大学硕士学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的硕士学位论文，由q 羰基二硫缩烯酮合成吡啶酮 衍生物的方法研究是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成 果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表 或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以 明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者签名： 年土月垒e l 长春理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“长春理工大学硕士学位论文版权使用 规定”，同意长春理工大学保留并向中国科学信息研究所、中国优秀博硕士学位 论文全文数据库和c n k i 系列数据库及其它国家有关部门或机构送交学位论文 的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权长春理工大学可以将本学 位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也可采用影印、缩印或扫描 等复制手段保存和汇编学位论文。 作者签名：年土月血日 指导导师签名：趣绛2 孽年三月旦日 第一章前言 q 一羰基二硫缩烯酮1 ( s c h e m e1 ) 是一类多官能团的有机化合物，其官能团的多 样性这一结构特征赋予了这类化合物化学反应的多样性。自1 9 1 0 年首次被k e l b e 合成 以来，特别是近二、三十年里，对该类化合物的合成、结构及其在有机合成中的应用 研究取得了巨大的发展，其化学反应的多样性己使其成为有机合成中的一个研究热点。 d i e t e r 1 ，j u n j a p p a 瞳1 ，k o l b 口1 和y o k o y a m a h l 等分别对该类化合物的合成、结构及其在有 机合成中的应用作过长篇综述。本章结合我们的工作，对q 一羰基二硫缩烯酮类化合物 在有机合成中的应用，特别是近年来在硫缩醛酮化反应和迈克尔加成反应中的应用及 其最新研究进展进行综述。 r r s r s r r r s r s r r = c h 3 ，c 2 h 5 ，p h c h 2 1 2 s c h e m e1 1 1q 一羰基二硫缩烯酮的研究进展 r r n = l ，2 ，3 3 ) n 1 1 1 q 一羰基二硫缩烯酮的结构特征 在q 一羰基二硫缩烯酮类化合物1 中，r 可以是链式结构如2 ，也可以是环式结构 如3 。由其结构，我们可将其视为q ，1 3 一不饱和羰基化合物或潜在的1 3 一酮酸( 酯) 类化 合物，碳碳双键因受推电子基( s r ) 和拉电子基( 如r 2 c 0 ) 的作用而被极化，形成了两个 亲电中心和较活泼的q 一位亲核中心。从软硬酸碱的角度来考察亲电中心的软硬程度， 化合物1 中羰基c = 0 碳较硬，= c - s r 的碳较软瞄1 。因此，根据产物的结构要求，可选择 合适的反应条件，使其区域选择性地发生l ，2 一或1 ，4 一加成或q 一位的亲核反应。q 一 羰基二硫缩烯酮类化合物推拉电子的结构特征和烷硫基乃至连在q 一碳上及羰碳上所 连基团的类型、电性、体积等的不同影响着s c ( s p 2 ) 间的p 一兀共轭程度( 有时对c = 0 和c = c 间的共轭程度也产生影响) ，进而影响着这些化合物的反应性，并赋予了q 一羰 基二硫缩烯酮多种潜在的化学活性，使其成为一类重要的中间体广泛用于有机合成中。 1 1 2 一羰基二硫缩烯酮的合成 通常制备q 一羰基二硫缩烯酮类化合物要采用四类试剂：具有活泼亚甲基( 或甲基) 的底物( 醛、酮、酯、羧酸、硝基化合物、b 一羰基化合物等) 、碱( 用来拔除活泼亚 甲基上的氢) 、二硫化碳及卤代烷。q 一羰基二硫缩烯酮的一般合成方法可用下面的通 式表示( s c h e m e2 ) 。 1 ) b a s e r i 2 ) c s 2 _ r 2 s s r s r s c h e m e2 由上式可以看出，所用原料的摩尔比为：底物：碱：二硫化碳：卤代烷( 二卤代 烷) = 1 ：2 ：1 ：2 ( 1 ：2 - 1 ：1 ) 。因为这个反应中所用的底物、二硫化碳、卤代烷对碱都比 较敏感，容易发生羟醛缩合、克莱森缩合、以及卤代烷的取代、消除等副反应，所以 碱的选择和用量在这类化合物的合成中非常重要。相对于不同的底物要选择不同的碱， 一般需要用的碱具有碱性强弱适度、不亲核、溶解性好等特点。例如制备4 类化合物 时用弱碱无水碳酸钾呻1 ，制备5 类化合物时用非亲核碱叔丁醇钾、二异丙基胺基锂 ( l d a ) 、六甲基二硅胺基锂( l h m d s ) 订1 。制备6 类化合物用无水磷酸钾哺1 时效果好， 制备7 类化合物时用三乙胺作碱( s c h e m e3 ) 。 r r 1a n dr 2 = a l k y lo ra r y l 6 s r 5 s r 7 s r 2 o s c h e m e3 b 一二羰基化合物8 中亚甲基上氢的酸性强，碳酸钾就可以将其拔除。由于碳酸钾 除了拔氢对其他试剂是惰性的，不引起副产物的生成，所以产物4 的产率高( 一般在 8 5 以上) ，而产物环二硫缩烯酮9 几乎是定量得到( s c h e m e4 ) 7 1 。 o 太 r r s s4 s ( c h 2 ) 3 s s ( c h 2 ) 2 s 乜踟水、硫醇及硫酚2 翻等均可作为亲核 体参加反应，而且，酸催化下环合芳构化反应也可得到环合芳构化产物1 。取代一环合 芳构化具有区域选择性，亲核基团( z ) 可被引入所构建芳环上的特定位置。 八十年代末，刘群等人开始对二硫缩烯酮化学进行研究，在环合芳构化反应地基 础上，创立了取代环合芳构化反应，开拓了由酮出发合成酚，酚醚及酚硫醚的新途径 t 2 7 2 8 】 o a 一羰基二硫缩烯酮上不同烷硫基对取代一环合芳构化反应反应活性的影响大小为 s ( c h 2 ) 3 s s ( c h 2 ) 2 s s c h 3 ，s c i - 1 3 。 ( 4 ) q 一羰基二硫缩烯酮的q 一官能化反应 对口羰基二硫缩烯酮的研究主要集中在其羰碳和一碳发生的反应，而对其口一碳 的反应研究较少h 1 。前人的工作，主要是由j u n j a p p a 等人进行的利用n b s 与口一芳甲酰 基二硫缩烯酮的口一碳的反应。我们课题组在长期从事口一羰基二硫缩烯酮化学研究基 础上提出了对a 一羰基二硫缩烯酮的口一官能化的概念。 对盯一羰基二硫缩烯酮化合物口一位的修饰使其在性质上呈现多样性。如在口一位引入卤 原子实现了口一碳的极性翻转，由原来的亲核中心变为亲电中心，可被其他亲核试剂取 代；引入如含氮原子的亲核试剂，为合成多样性的杂环化合物提供前体；在口一位引入 偶氮基，可能使盯一羰基二硫缩醛类化合物具有特殊而重要的光电性质。 1 2 吡啶酮衍生物的研究进展 吡啶酮衍生物是一类很重要的杂环化合物。作为一种偶合组分，毗啶酮具有很强 的偶合能力，因而被广泛的应用于染料的合成啪3 ，此外，随着近年来功能材料的兴起， 吡啶酮衍生物在喷墨打印m 1 、热变色材料b 、感光材料、医药、农药等领域也都有广 泛的应用。 吡啶酮本身易被氧化，但在3 一位或4 一位有取代基时则相对稳定，所以较有实用价 值的是3 一位、4 一位有取代基的吡啶酮衍生物硌幻。 杂环化合物的合成一般主要有三条路线： ( 1 ) 由直链化合物环构化而成； ( 2 ) 通过改变其他杂环化合物的结构而获得目标化合物； ( 3 ) 通过其衍生物的转化来进行合成。 吡啶酮衍生物的合成主要采用第一种合成方法得到。 1 2 1由直链化合物环构化合成吡啶酮衍生物 这种方法合成吡啶酮衍生物又可以分为由不同直链化合物环化缩合和单分子分子内环 合两种。 ( 1 ) 由不同直链化合物环化缩合 合成吡啶酮衍生物应用较多的是由t 3 一二羰基化合物和氰乙酰胺为原料经缩合环化反 应制备n 一烷基吡啶酮衍生物的合成方法( s c h e m e1 6 ) ，该方法操作简单，容易实施。其反 应过程为： oo i ii l 煳2 0 z x t 2 h 5 - t - r n 黾_ 嘲c n h r o + 名。罟 s c h e m e1 6 k r a u sh e l m u t 等人报道了以卜甲氧基一n ，n ，n ，n 一四甲基胍为原料合成5 一甲基一2 ( 1 ) 一吡啶酮的方法( s c h e m e1 7 ) 1 ： i 岫v i e 2 , 1 v k o h t t 2 s 0 4 s c h e m e1 7 但是该方法原料不易得，而且产率较低。 文献报道的此类合成方法还有以下几种( s c h e m e1 8 ) 【3 4 】： 烷基丙二酯二乙酯+ 甲基，氨基丙烯酸乙酯 o - i 1 一+ 呦一一一 氰基乙酰胺+ 苯基，甲氧基丙烯酸乙酯 9 一 洲 广 工i 一 吣o ：) n h 2 + m 幻h 葛c ( r 崦日三= 二+ c ，h ；o 。 氰基乙酰胺+ 丙炔酸乙酯 q 妪墁o ( 斟睦+ t - i c - - 0 3 z x 3 e i c h p 6 i 尹c 乙酰基丙酮+ 氰基乙酸乙酯 芳基，氰基丙烯酸酯+ 丙二腈 临q 删。r + o - b ( o 0 2 羔塑 斗 ，o 舔n ) o o c r h ( 心i ) ( ) c ) o r s c h e m e1 8 ( 2 ) 单分子化合物分子内环合 单分子化合物分子内环合是一种操作相对简单，产率相对较高的优秀合成方法， 但往往受到原料、催化剂、反应条件控制等条件的限制。本论文所开发的实验路线属于 此种合成方法。 东北师范大学孙强，高世萍等人发现了多种化合物对6 一酮腈异构化成毗啶酮反应 具有催化活性m 棚3 ， 最初他们发现s i 0 2 ，s n o ，s n c l 2 ，b u s n o 等对下述反应的有催化 作用( s c h e m e1 9 ) ： 0 1 心屹 r d c _ 一c c 一洲 1 0 s c h e m e1 9 在此基础上他们又发现z n c l 2 ，c u s 0 4 ，z n s 0 4 ，a i c l 3 ，a 1 2 ( s 0 4 ) 3 等l e w i s 酸对下 述反应有催化活性( s c h e m e2 0 ) ： o s c h e m e2 0 同时他们发现n a h 2 s 0 4 ，n a h 2 p 0 4 ，k h 2 p 0 4 ，k 2 h p 0 4 等对下述反应有很好的催化 活性( s c h e m e2 1 ) ： o 催撤痈i - - - - - - - - - - - 2 0 0 0 c3 h s c h e m e2 1 其中，由n a i l 2 s 0 4 催化的最高产率可以达到9 0 。 毕锡和等人开发了一条以旷羰基二硫缩烯酮一步高效合成4 一吡啶酮的方法( s c h e m e 2 2 ) ： r o 。壁! 型竺至 d m f 。r , t ，r 0 r 1 n h r 3 s c h e m e2 2 文献报道的此类合成方法还有以下几种( s c h e m e2 3 ) 【3 4 】： p r 广一ca ) n 吃_ i i o 刨品 a 孙屹c o n h 2 i s c h e m e2 3 1 2 2 通过改变其他杂环化合物的结构而获得吡啶酮衍生物 ( 1 ) 通过吡啶类化合物合成吡啶酮衍生物 由于吡啶环与吡啶酮化合物结构上的相近性，所以许多吡啶酮衍生物可以由吡啶类 化合物转变而来。 6 一氯一2 ( 1 励吡啶酮是一种重要的农药、医药中间体。在传统工艺中是以吡啶为起始 原料，经齐齐巴宾反应、重氮化反应和桑德迈尔反应制得2 ，6 - - - 氯吡啶，然后再以高 沸点醇为溶剂与醇钾作用后，水解得到该化合物，反应步骤多，产率低口7 棚3 。郑淑玲， 张明华等人介绍了以吡啶为原料，通过光氯化反应合成2 ，6 - 2 ( 1 励二氯吡啶，进而通过 亲核取代反应合成6 一氯一2 ( 1 励吡啶酮的合成工艺( s c h e m e2 4 ) 3 ： a 2 - - - - - - - 办v a r o 。 - - - - - - - - - 力口热力压 a a h + - - - - 卜 c i r a s c h e m e2 4 反应温度控制在1 5 0 2 0 0 。c ，产物为白色晶体，6 一氯一2 ( 1 励吡啶酮的收率为6 5 。 中南大学陈卓等人以市售的5 一甲基一2 一氨基吡啶为原料，通过重氮盐的水解一步制得 5 一甲基一2 ( 1 励吡啶酮( s c h e m e2 5 ) n o l ，实验证明，该反应条件稳定、步骤少、产品收率较高， 实验方法较可取。 专1 - 1 2 s 0 4 1 毗 i 1 2 ( 2 ) 通过其它环状化合物开环一环合合成吡啶酮衍生物 在所有的杂环化合物中，含氮杂环化合物的稳定性相对高于含氧、含硫、含磷的杂 环化合物，所以可以通过其它环状化合物开环一环合合成吡啶酮衍生物。 谢文林等人报道了应用氧化一迈克尔加成合成n 一取代6 一芳硫基吡啶酮类化合物的 方法( s c h e m e2 6 ) h ： o00 p h c h _ , c i - - - - - - - n a o h a g ，o f c e l i t e c h 3 0 h 0 o c h 2 p h r 2 n h ， 二：+ r l r 3 s h 3 c h 3 c o c h 3 是 o ( = h ：p h h b r r l 同漉 r 3 s 0 k o h r l s c h e m e2 6 路再生等人报道了用微波辐射从2 一乙基一3 一羟基一4 一吡喃酮和芳胺合成系列n 一芳基 一2 一乙基一3 一羟基一4 一吡啶酮的方法( s c h e m e2 7 ) m 1 ： o o o h c h 2 c h 3 暑： mi c r o w a v e c h 2 c h 3 s c h e m e2 7 李玉娟等人探讨了如下两条合成6 一甲基一4 一( 1 励一吡啶酮一3 一羧酸的实验路线的相 对优劣( s c h e m e2 8 ) h 3 1 ： j r l 伽 一 叫 一杠。取 删瓜吨r 置 r o u k b c h 3 於c i 擞o c h 3 ) z ll n i l ) i - - i i f 峨o c h o 0 s c h e m e2 8 6 一甲基- 4 - ( i y ) 一吡啶酮一3 一羧酸是合成第三代注射用头孢菌素头孢匹胺酸 ( c e f p i r a m i d e ) 的重要中间体，两条实验路线均以4 一羟基一6 一甲基- 2 - p 比喃酮为起始原料， 在3 一位引入氨基亚甲基，再经取代、重排反应得到目标化合物。比较这两条路线，路线 a 不仅步骤较长，且需用到取代苯胺、原甲酸三乙酯，所用原料较多，成本亦高：路线b 中，所用的n ，n 一二甲基甲酰胺二甲基缩醛国内有工业化原料来源，价廉，成本相对较低。 h a r t m a n nl u d w i g a 等人报道了一种以吗啉为起始原料合成5 一甲基一2 ( 1 h ) 一吡啶 酮的方法( s c h e m e2 9 ) h 制： 厂馓旦 y s c h e m e2 9 该方法虽然原料易得，但是步骤太多，过于繁琐，也必然导致产率很低。 由于超声波在热传播、机械搅拌、能量传导方面具有很强的优势，导致超声波能 对化学反应具有很强的催化效果。2 0 世纪初，英国科学家r a y l e i g h 发现超声波具有 超声空化效应，即在超声波的加速交替周期波动中，液体产生微小的空穴，在濒临崩 溃的瞬间，空穴内产生高温高压，形成了足以引发化学反应的局部高能中心。瞬时高 温可达5 0 0 0k ，瞬时高压可达5 0m p a ，这些瞬间的高温、高压，足以引发超声的化学 效应，使得各种反应充分进行。 1 4 廖琪丽等人使用超声波催化方法合成3 一羟基一4 - 1 1 比啶酮( s c h e m e3 0 ) 4 5 3从原料 合成到产物，只需要2 2 5h ，而常规热反应方法多采用加热回流技术，耗时较长。与 常规热反应方法相比，超声波催化反应不但能大大节省时间，还大幅提高了产物的产 率。这主要因为羟基吡啶酮具有酚的性质，容易发生氧化，长时间回流副产物就多， 产率受影响。超声波催化方法由于反应时间短，使氧化副反应降到最小，产率提高。 o o o i r i r 1 2 3 通过其衍生物的转化来进行合成 现代有机合成追求反应简洁，原料易得，所以从一种吡啶酮转化合成另一种吡啶酮 的报道非常少，而多是设计直接拿到预期分子的反应路线。 然而，由于合成原料的限制，n 一烷基吡啶酮的直接合成鲜见报端，研究较多的是通 过吡啶酮氮烷基化合成n 一烷基吡啶酮。 p a c h t e r 等人于1 9 5 2 年首先开展了酰胺的氮烷基化反应研究h 6 1 ，孙强课题组以5 ，6 一 二取代一3 ，4 一二氢- 2 - g e 啶酮为研究底物，模仿p a c h t e r 等人的反应条件，研究了5 ，6 一 二取代一3 ，4 一二氢- 2 - p h ：啶酮的烷基化反应( s c h e m e3 1 ) h 7 。： q 。+ 献端 狐 h r 1 飞，瑞卜又 h o 吟 产出砸等 吟 1 3 论文题目的选择 1 3 1选题依据 众所周知，有机化学研究的两大任务，一是发现新的功能化分子，二是给出简单 易行的合成新方法。吡啶酮类化合物具有多方面的应用，然而很少见到有关n 芳基取 代吡啶酮化合物的文献报道，更无法了解其具体有什么实际应用价值。因此，我们有 必要合成n 芳基取代吡啶酮化合物供医药、化工、染料等各个行业开展应用研究，预 期会有较大的应用价值。 近十年来，我们研究组一直致力于0 【羰基二硫缩烯酮的合成与应用研究，取得了 一系列研究成果，由0 c 羰基二硫缩烯酮合成了多种六元碳环化合物和五或六元杂环化 合物。 因此，我们希望深入研究旷羰基二硫缩烯酮类化合物作为底物合成n 芳基取代吡 啶酮化合物的方法，得出一条原料易得、方法简便、操作容易、产率较高的合成方法 及一系列n 芳基取代吡啶酮化合物。 1 3 2 研究方案 研究方法： 根据课题组前期的工作，选择高温回流条件下研究口一羰基二硫缩烯酮氮芳基取代 丁酰胺类化合物和n ，n 二甲基甲酰胺二甲基缩醛( d m f d m a ) 的迈克尔加成一环合反 应，并对其机理进行深入细致的研究。 实验方案： oo 00 从n , f a r 蒜半 h 3 ) b r ( c 吃) 2 日 oo 心舢。 h 1 6 氏 h 第二章a 一羰基二硫缩烯酮的合成 2 1 引言 通常，q 一羰基二硫缩烯酮类化合物的合成要采用四类试剂：具有活泼亚甲基( 或 甲基) 的底物( 醛、酮、酯、羧酸、硝基化合物、1 3 一羰基化合物等) 、碱( 用来拔除 活泼亚甲基上的氢) 、二硫化碳及卤代烷。a 一羰基二硫缩烯酮的一般合成方法口1 可用下 面的通式表示( s c h e m e1 ) ： 入呈三 s r s 一 兰坠 r 2 s r s r s c h e m e1 由上式可以看出，所用原料的摩尔比为：底物：碱：二硫化碳：卤代烷( 二卤代 烷) = 1 ：2 ：1 ：2 ( 1 ：2 ：1 ：1 ) 。因为这个反应中所用的底物、二硫化碳、卤代烷对碱都比 较敏感，容易发生羟醛缩合、克莱森缩合、以及卤代烷的取代、消除等副反应，所以 碱的选择和用量在这类化合物的合成中非常重要。相对于不同的底物要选择不同的碱。 1 3 一二羰基化合物中亚甲基上氢的酸性强，碳酸钾就可以将其拔除。由于碳酸钾除了拔 氢对其他试剂是惰性的，不引起副产物的生成，所以产物1 的产率高( 一般在8 5 以上) ， 而产物环二硫缩烯酮2 几乎是定量得到( s c h e m e2 ) 。 o s i r o r 1 2 s c h e m e2 1 3 一二羰基化合物中r 1 ，r 2 可以是脂肪烃基、芳基、胺氨基和杂芳基等。 从已有文献报道的二硫缩烯酮类化合物的制备方法口。1 础看，大多数反应反应所用的 溶剂几乎都是对环境有害的有机溶剂，如：d m f 、d m s o 、a c e t o n e 和b e n z e n e 等。 最近，欧阳艳等人从1 3 一二羰基化合物出发，以水作溶剂、碳酸钾为碱成功地合成了相 应的二硫缩烯酮类化合物( s c h e m e3 ) m 1 。 1 7 銎一 oo r r 2 里一r 3 ) r b ro rb r ( c h 2 ) n b r s c h e m e3 oo 1 3 一二羰基化合物中r 1 ，r 2 可以是脂肪烃基、酯基、芳基、芳酰胺基，产物结构可 以是链式或环式的二硫缩烯酮类化合物。由于是以水作溶剂，因此该方法为q 一羰基二 硫缩烯酮类化合物的绿色化学合成开辟了新的路线。 我们利用欧阳艳等人水相合成q 一羰基二硫缩烯酮的方法，根据后续合成吡啶酮化 合物的需要，合成出了2 种新的q 一羰基二硫缩烯酮化合物。 2 2实验部分 2 2 1 仪器 i n o v a 5 0 0 型核磁共振仪；m a g n a 一5 6 0 显微红外光谱仪( 溴化钾压片法) ；w r s a 数字熔点仪( 温度计未经校正) ；p e 2 4 0 0 自动元素分析仪；常用实验仪器( 略) 2 2 2 试剂 无水碳酸钾沈阳市新西试剂厂( a r ) 二硫化碳天津化学试剂二厂( a r ) 乙酰丙酮天津化学试剂一厂( a r ) 2 ，5 - - - 甲氧基苯基乙酰乙酰胺天津化学试剂一厂( a r ) 2 一甲氧基- 5 - 氯苯基乙酰乙酰胺天津化学试剂一厂( a r ) 1 ，2 一二溴乙烷 北京化工厂( a r ) 四丁基溴化铵上海化学试剂公司( a r ) 十六烷基三甲基溴化铵 上海化学试剂公司( a r ) 四乙基溴化铵上海化学试剂公司( a r ) 硅胶g ( 2 5 0 目)青岛海洋化工厂( a r ) 石油醚天津化学试剂有限公司( a r ) 无水乙醚天津化学试剂有限公司( a r ) 乙醚天津化学试剂有限公司( a r ) 无水硫酸镁天津市大港一中化工厂( a r ) 2 2 3a 一羰基二硫缩烯酮类化合物的制备方法 + 八号笋 4 跫u 妒 合成方法以5 a 为例： 向盛有1 5m l 水的圆底烧瓶中加入碳酸钾( 2 5m m 0 1 ) ，四丁基溴化铵( t b a b ) ( 1 0 m m 0 1 ) ，搅拌下加入原料3 a ( 1 0m m 0 1 ) 。室温搅拌1h ，向该体系中滴加二硫化碳( 1 2 m m 0 1 ) ，继续反应1h 后，再加入l ，2 一二溴乙烷4 ( 1 l m m 0 1 ) 。反应时间6h 左右， t l c 监测原料完全消失为止，。将反应混合液抽滤，得到的固体沉淀物经水洗、真空干 燥，即为纯度较好的浅黄色固体产物5 a ，产率为9 6 。 2 3 结果与讨论 oo 00 从w , - a - 蒜掣 i - 1 3 ) 刚a 乇k 止 1 i _ 一 3 5 采用上述实验方法分别得到了下列产物5 a ，实验结果见表2 1 ： 表2 - 1 ：a 一羰基二硫缩烯酮合成的扩展 a h 根据欧阳艳等人的文献报道的实验方法，采用2 ，5 一二甲氧基苯基乙酰乙酰胺和 2 一甲氧基一5 一氯苯基乙酰乙酰胺两种新的合成原料来分别合成相应的c i 一羰基二硫缩烯 酮化合物，其反应过程，产率等与文献报道情况相差无几，这进一步证实水相合成q 一 羰基二硫缩烯酮的方法具有广泛的适用性。 本论文完成过程中，合成这两个化合物的实际目的是验证n 一芳基取代吡啶酮的合 成方法的通用性，故未对这两个化合物进行结构表征，而是通过后续的实验间接证明 这两个化合物确实是我们所预期的目标化合物。 1 9 第三章n 一取代吡啶酮化合物的合成 3 1引言 吡啶酮类化合物因其显著的性能，广泛的用途而在有机反应中越来越受到人们的 广泛关注。我们课题组在前期的工作中合成了一系列的六元环状化合物和各类杂环化 合物，如噻吩化合物、喹啉衍生物、二氢香豆素衍生物等。 如前1 2 所述，吡啶酮类化合物具有广泛的应用，但是n 一芳基取代吡啶酮的合成方 法鲜见报道。最近，我们成功的开发了以q 一羰基二硫缩烯酮和n ，n 一二甲基甲酰胺二甲 基缩醛( d m f d m a ) 为原料，一步法合成n 一芳基取代吡啶酮的新方法。 3 2 实验部分 3 2 1 仪器 i n o v a - 5 0 0 型核磁共振仪；m a g n a 一5 6 0 显微红外光谱仪( 溴化钾压片法) ；w r s a 数 字熔点仪( 温度计未经校正) ；p e 一2 4 0 0 自动元素分析仪；常用实验仪器( 略) 。 3 2 2 试剂 试剂名称纯度生产厂家 无水碳酸钾 a r 沈阳市新西试剂厂 二硫化碳 a r 天津化学试剂二厂 十二烷基苯磺酸 a r 天津天泰精细化学品有限公司 乙酰丙酮 a r 天津化学试剂一厂 1 ，2 一二溴乙烷 a r 北京化工厂 d m f d m aa r 沈阳试剂一厂 硅胶g ( 2 5 0 目) a r 青岛海洋化工厂 石油醚 a r 天津化学试剂有限公司 无水乙醚 a r 天津化学试剂有限公司 乙酸乙酯 a r 天津化学试剂有限公司 无水硫酸镁 a r 天津市大港一中化工厂 3 2 3 原料的制备 oo oo 人人肿_ 1 ) 西b a s - e c a 心o h 3 ) a t ( c h e a t 1 a 。 h q 一羰基二硫缩烯酮l 的制备方法参见2 2 3 。 3 2 4q 一羰基二硫缩烯酮与d m f d m a 的反应 ( 1 ) f 一5 一二甲氨基一2 一( 1 ，3 一亚乙二硫) 亚甲基一3 一羰基一4 烯基苯基戊酰胺的合成 l a + 吖k 骂 + y 。詈 h h s c h e m el 实验步骤： 按照最初的实验计划，将1 a 与1 5 倍量的d m f d m a 混合置于反应器中，以d m f 作 溶剂，室温下进行搅拌，但通过t l c 监测，未见有反应发生；当温度升高到6 0 时， 很快有反应发生，反应3 0 分钟后速度变得很慢，有少量原料1 a 剩余，反应混合物经萃 取、水洗、硫酸镁干燥、抽虑并真空浓缩和柱色谱分离提纯，得到一黄色固体，即终 产物俨5 一二甲氨基一2 一( 1 ，3 一亚7 , - - 硫) 亚甲基一3 一羰基一4 一烯基苯基戊酰胺( 3 a ) ，产率 8 6 。 ( 2 ) 3 一( 1 ，3 一亚乙二硫) 一亚甲基一卜芳基吡啶一2 ，4 ( 1 h ，3 h ) 一二酮类化合物的合成 一夕k 生 + y 。景 p h l a 2 缸 s c h e m e2 实验步骤：( 以化合物4 a 的合成为例) 将2m m o l 的1 a 加入到i o m l d m f 中，搅拌使其充分溶解，然后加入3 r e t o o l 的 d m f d m a ，继续搅拌1 0 分钟。然后加热反应体系，使其缓慢升温至1 2 0 ，随着反应 的进行，反应体系的颜色由白色变成桔黄色。t l c 监测发现，反应仍很快生成3 a ，但 3 a 随即又转化为另一新的化合物，t l c 每隔1 0 分钟监测一次直至1 a 全部反应完全，反 应时间2 小时。反应结束后，将反应液倒入5 0 m l 饱和氯化钠溶液中，每次取2 0 m l 二氯 甲烷萃取反应液，萃取3 次，水洗，硫酸镁干燥，抽虑并真空浓缩。粗产物经过柱色谱 ( 硅胶，2 5 0 目；石油醚：乙酸乙酯= 1 ：3 ) 分离提纯，得到黄色固体4 a ，产率为9 1 。 2 1 ( 3 ) d m f d m a 与不同a 一羰基二硫缩烯酮的反应 i 采用上述同样的实验方法合成了化合物4 b 叫。实验表明，在上述反应条件下，n ，n 一 二甲基甲酰胺二甲基缩醛( d m f d m a ) 能与含有不同芳基取代的q 一羰基二硫酮1 发 生反应，高产率地得到吡啶酮衍生物4 。实验结果见表3 1 ： 表3 1 ：d m f d m a 与不同结构的a 一羰基二硫缩烯酮1 的反应 通过实验过程中的现象变化，我们可以基本认定化合物3 是吡啶酮4 的反应中间体， 为了验证我们的推断是否正确，我们对3 a 及其在碱性条件下脱去胺氢形成的氮负离子 进行了量化计算( 见第四章) 。 3 3 反应机理 综合实验步骤中所述的实验现象，化合物3 a 随着反应的进行逐渐消失，化合物4 a 则逐渐的增加，我们可以初步断定化合物3 a 是吡啶酮化合物合成过程中的反应中间体。 1 a 在与d m