（应用化学专业论文）三氯蔗糖的合成工艺研究.pdf

东南大学顾上学位论文 中文摘要 三氯蔗糖是蔗糖分子中的4 ，l ，6 l 位羟基被氯原子取代，同时4 位发生构型翻转的产物，它是性 能最为优良的高甜度甜味荆之一，具有甜度大、甜味特性好、不被人体吸收、物化性质稳定及应用范围 广等特点。本课题以单基团保护法合成三氯蔗糖，主要开展了以下几方面的研究： i 、原乙酸三甲酯法合成蔗糖岳乙酸酯是保护6 - 位羟基有效的方法。在室温下，以对甲苯磺酸为催 化荆，将蔗糖的d m f 溶液或悬浮液与原乙酸三甲酯反应生成蔗塘- 4 ，6 - 原乙酸酯，在微酸性条件下水解 生成蔗糖- 4 乙酸酯和蔗糖6 乙酸酯，在碱作用下，将4 乙酸酯转换为6 - 乙酸酯。最佳反应条件是：原 乙酸三甲酯与蔗糖的摩尔比是1 4 ：l ，对甲苯磺酸6 m g g 蔗糖，水1 0m l 1 0 0 m i d m f ，特丁胺 2 5 m l 1 0 0 m l d m f 。 2 、蔗糖岳乙酸酯的选择性氯化是合成三氯蔗搪的关键步骤。蔗糖酯化合成的蔗糖- 6 一乙酸酯，不经 纯化，经适当处理直接进入氯化阶段，用氯化弧砜与d m f 预先生成的v i l s m e i e r 试剂对其进行氯化。 该方法具有收率高、操作简便及后处理容易等特点。优化的工艺条件为：反应温度( 11 5 ( 2 ) ，s o c l 2 与蔗糖6 - 乙酸酯的摩尔比( 1 0 ：1 ) ，d m f ( m 0 与蔗糖6 - 乙酸酯之比( 1 2 ：1 ) 及反应时间( 3 h ) 。 对中间产物三氯蔗糖- 6 乙酸酯，经熔点测定、i r 及h - n m r 确认了结构。 3 、三氯蔗糖6 一乙酸酯脱乙酰基制得三氯蔗糖。重结晶的三氯蔗糖岳乙酸酯于c h 3 0 n a y c h 3 0 h 体系 中醇解，用h + 型阳离子交换树脂中和，蒸去甲醇、乙酸甲酯等，在水相中用活性炭脱色，水溶液经浓 缩，在3 8 以上结晶数小时，分离得三氯蔗糖。用乙酸乙酯和水对三氯蔗糖进行重结晶，可得纯度在 9 8 以上的三氯蔗糖产品。对产物三氯蔗糖，经熔点测定、元素分析、m 及h - n m r ( 确认了结构。 关键词：三氯蔗糖，单基团保护法，v i i s m e i e r 试剂，氯化 东南大学硕十学位论文 a b s t r a c t s u c r a l o s ei sd e r i v e df r o ms u c r o s eb yr e p l a c i n gt h eh y d r o x y l si nt h e4 ，l ，6 p o s i t i o n sw 汕c h l o r i n e ( i nt h e p r o c e s so fm a k i n gs u c m l o s e ，t h es t e r e oc o n f i g u r a t i o na tt h e4p p u s i t i o ni sr e v e r s e d ) i ti sak i n do fh i g h i n t e n s i t ys w e e t e n e rw i t hs i g n i f i c a n tc h a r a c t e r i s t i c sa n di th a sm a n yc h a r a c t e r i s t i c s ：h i g hs w e e t n e s s ，e x c e l l e n t s w e e tc h a r a c t e r i s t i c s ，n o n a b s o r p t i o nt ob o d y , s t a b i l i t yi np h y s i c s - c h e m i c a lp r o p e r t i e sa n de x t e n s i v ea p p l i c a t i o n e t c t h e r ei sd i s c l o s e dap r o c e s sf o rp r e p a r i n gs u c r a l o s eb yu s i n gm o n o g r o u pp r o t e c t i o n t h e s er e s e a r c h e s i n c l u d e dt h ef o l l o w i n g ： 1 t h em e t h o do fu s i n ga i e t h y lo r t h 删ei sa ne f f e c t i v em e t h o do fp r e p a r i n gs u c r o s e6 - a c y l a t e sf o r p r o t e c t i o n6 - p o s i t i o nh y d r o x y lg r o u p s u c r o s e6 - a c y l a t a s ，k e yi n t e n n e d i a t a si nt h ep r e p a r a t i o no fs u c r a l o s e , c a nb cp r e p a r e db ys u b j e c t i n gas u c r o s ea l k y i4 , 6 - o r t h o a c y l a t et om i l da q u e o u sa c i d i ch y d r o l y s i st op r o v i d ea m i x t u r eo f s u c r o s e4 - a n d6 - a c y l a t e sa n dt h e nt r e a t i n gt h em i x t u r ew i t hab a s et oc o n v e r tt h e4 - a c y l a t et ot h e 6 - o c y l a t e t h en o v e ls u c r o s ea l k y l4 , 6 - o r t h o a c y l a t ea r ep r e p a r e db yr e a c t i n gs u c r o s ei ns o l u t i o no rs u s p e n s i o n i nd m fs o l v e n tw i t hat r i a l k y lo r t h o a c r y l a t ei nt h ep r e s e n c eo fp - t o l u e n es u l p h o n i ca c i dc a t a l y s ta tr o o m t e m p e r a t u r e t h eo p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o nw a s ：t h em o l er a t i oo f t r i e t h y lo r t h o a c e t a t ea n ds u c r o s e ( 1 4 ：1 ) ， t o l u e n ep - s u l p h o n i c ( 6 m g gs u c r o s e ) ，w a t e r ( 1 0m l 1 0 0 m l d m f ) , t - b u t y l a m i n e ( 2 5 m l 1 0 0 m l d m f ) 2 s e l e c t i n gc h l o r i n a t i o no fh y d r o x y lg r o u pi ns u c “) s e6 - a c y l a t e si sak e yi n t h ep r o c e s so fm a k i n g s u c r a l o s e s u c r o s e - 6 一a c e t a t e ，p r e p a r e db yu s i n gt r i e t h y l o r t h o a c e t a t ew i t h o u tc r y s t a l l i z a t i o n , c o u l db e c h l o d n a t e db yv i l s m e i e rr e a g e n tw h i c hw a ss u b j e c t e dt h i o n y lc h l o r i d et od m f t h i sm e t h o dh a dm a n y a d v a n t a g e s ：h i g hy i e l d ，e a s yo p e r a t i o na n de a s yp r o c e s s o p t i m u mc o n d i t i o nw a s ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ( 1 1 5 ) t h em o l er a t i oo f s o c l 2a n ds u c r o s e6 - a c y l a t e s ( 1 0 ：1 ) ，t h er a t i oo f d m f ( m 1 ) a n ds u c r o s e6 - a c y l a t e s ( g ) ( 1 2 ：1 ) r e a c t i o nt i m e ( 3 h ) t h es t r u c t u r eo ft h el a s tc o m p o u n dw a sc o n f i r m e db yu s i n gm e l t i n gp o i n t m e n s u r a t i o n , i ra n d h - n m r 3 s u c r a l o s e - 6 - a c e t a t ed e a c e t y l a t i o np r e p a r i n gs u c r a l o s e p u r i f i e ds u c r “o s e 6 a c e 眦w h i c hh a db e e n r e c r y s t a l l i z e dw a sh y d r o l y z e di nt hs y s t e mo fs o d i u mm e t h o x i d e m c t h a n o ls o l u t i o n , a n dt h em i x t u r ew a s q u e n c h e dw i t hl - i + i o ne x c h a n g er e s i n a n dc a k ew a sw a s h e dw i t hm e t h a n 0 1 t h ee l u a t ew a sc o n c e n t r a t e dt o r e m o v em e t h a n o la n dm e t h y la c e t a t e t h ea q u e o u ss o l u t i o nw a sd e c o l o u r e dw i t ha c t i v ec a r b o n t h ef i l t r a t e s o l u t i o nw a sc o n c c n t r n t e da n dc r y s t a l l i z e da b o v e3 8 f o rs e v e rh o u r s t h ep r o d u c ts u c r a l o s ew a sc o l l e c t e d t h er e c r y s t a l l i z a t i o no fs u c r a l o s e - 6 - a c e t u t eu s i n ge t h y la c e t a t ea n dw a t e rc o u l da c h i e v et h es u c r a l o s ep u r i t y a b o v e9 8 t h es t r u c t u r eo f t h el a s tc o m p o u n dw a sc o n f i r m e db yu s i n gm e l t i n gp o i n tm e n s u r a t i o n , e l e m e n t a r y a n a l y s i s , i ra n d1 h n m i l k e y w o r d s ：s u c m l o s e ，m o n o g r o u pp r o t e c t i o n ，v i i s m e i e rr e a g e n t , c h l o d n a t i o n i l 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或 撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材 料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了 谢意。 o b 毕乒 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复 印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和 纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布 ( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权东南大学研究生院办 理。 研究生签名：卫垒兰盟导师签名： 三氯蔗糖的合成工艺研究 第一章绪论 1 1 引言 食品添加剂在食晶加工中扮演着重要角色，虽然在食晶成分中只占0 0 1 - - 4 ) 1 ，但在改善食 品的色、香、味，调整食品营养结构，改善食品加工条件，延长食品保存期等方面发挥着重要作 用。随着食品工业在世界范围内飞速发展和化学合成技术的进步，食品添加剂品种不断增加，产 量持续上升。2 0 0 0 年，世界食品添加剂市场总销售额估计在1 6 0 亿美元，其中调味剂( 含香料、 增味剂) 约5 0 亿美元，甜味剂约2 0 亿美元，增稠剂约1 5 亿美元，乳化剂约l o 亿美元。由于各 个国家对食品添加剂界定不同，而且有的品种也是重要的化工原料，还广泛应用于日化、医药等 行业，很难确切统计出世界范围内食品添加剂的产量、销售额。 甜味是人们最喜爱的风味之一，在决定人们对食品的选择方面占有重要地位。甜味剂市场份 额较大，美国市场仅合成甜味剂就占2 0 亿美元，其中阿斯巴甜( a s p a n a m e ) 就有5 亿美元。安 全、低热龟、低吸收品种具有较大的市场优势，是国际食品添加剂发展的趋势之一随着人们的 物质生活水平不断提高，由肥胖引起的生理功能障碍的人也越来越多。w h o 早在年代初对世 界范围内的糖尿病患者进行统计约有3 0 0 0 万，目前有约1 2 亿，预计到2 0 2 5 年将达3 亿。面对 这些生理功能失调的人们，只能提供给他们低热量食品。阿斯巴甜( a s p a r t a m e ) 、阿力甜( a l i t a m e ) 、 三氯蔗糖( s u c r a l o s e ) 、安赛蜜( a c e s u l f a m ep o t a s s i u m ) 、糖醇类物质都是甜度大、热量低、无毒、 安全的甜味剂。另外从天然植物提取制得的罗汉果甜苷( m o g r o s i d e ) 、甜菊糖苷( s t e v i o s i d e ) 等 物质，如果能够进一步精制，去除异味，添加到食品中，也将会受到消费者欢迎。 1 2 人工合成甜味剂概述 甜味剂是一类十分重要的食品添加剂。据美国2 0 0 0 年统计，在总共1 6 0 亿美元的食品添加 剂销售额中，甜味剂约占2 0 亿美元。中国2 0 0 0 年共生产甜味剂1 5 6 万吨，其中高甜度甜味剂为 4 4 万吨( 主要包括糖精1 9 万吨，甜蜜素2 5 万吨) ，其余为糖醇类，包括山犁糖醇1 0 万吨，木 糖和木糖酵1 2 万吨。 甜味剂是赋予食品甜味的食品添加剂。目前，世界上使用的甜味剂有几十种。按其来源可分 为天然甜味剂和人工合成甜味剂；按其营养价值可分为营养型甜味剂和非营养型甜味剂。通常所 说的甜味剂是指非营养型人工合成甜味荆( 如：糖精、甜蜜素、甜味素、安赛蜜、异麦芽酮糖等) 、 非营养型大然甜味剂( 干草甜素、甜菊糖营、罗汉果抽提物、二氢查尔酮等) 及营养型人工合成 甜味剂( 主要指糖酵类，如山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇等) 三类。至于葡萄糖、果糖、蔗糖、 麦芽糖和乳糖等物质，虽然也是天然甜味剂，但因酶期被人食用且是重要的营养素，我国通常视 为食品原料，不作为食品添加剂对待。 以下几种人工合成甜味剂研究和销售较为活跃： ( 1 ) 甜蜜素 甜蜜素的化学名称是环已基氨基磺酸钠，是白色结晶或结晶性粉末，无臭，甜度约为蔗糖的 5 0 倍，易溶于水，对热、酸、碱均稳定。 甜蜜索在国际上曾广泛使用。1 9 6 9 年，因有报告称本品有致癌、致畸作用，各国相继禁用。 此后，很多国家继续对其进行毒性研究，未见异常。1 9 8 2 年，f a o w h o 联合食品添加剂专家委 员会再次评价，并规定其a d i 为o l l m 眺g 。此后，许多国家又开始许可作用。l d 5 0 为1 5 2 5 舭g ( 大鼠，经口) 。 按我国g b 2 7 6 0 - 2 0 0 2 规定：本品可用于酱菜类、调味酱汁、配制酒、糕点、饼干，面包，冰 东南大学硕士学位论文 棍，冰淇淋及饮料等。 ( 2 ) 阿斯巴甜 阿斯巴甜又叫甜味素、a s p a r t a m e 、天门冬酰苯丙氨酸甲酯，是无色结晶性粉末，无臭，甜味 纯正，甜度为蔗糖的1 8 0 倍。在水溶液中的溶解度随p h 值的不同而不同，p h = 7 o o 时，其溶解 度为1 0 2 0 ( 2 5 ) ，p h = 3 7 2 时，溶解度为1 8 2 ( 2 5 ) 。在酸性条件下，本品可水解产生 单体氨基酸，并失去甜味；在中性或碱性条件下，可环化成二酮哌嗪，失去甜味。温度高于1 0 0 时，其甜度显著下降。故将本品用在偏酸性的冷饮制品中较合适，当与蔗糖或其他甜味剂并用 时，甜度增加。 阿斯巴甜在美国于1 9 7 4 年批准作为食品的甜味剂，但冈报道有可能引起脑损伤而终止使用。 此后，经过十多年的动物实验，证明其安全无毒，目前世界各国普遍允许使用。a d l ：o 4 0 m g k g ， 其中杂质二二酮哌嗪的a d l 为o 7 5 m g k g ( f a o w h o ，2 0 0 1 ) 。 按我国g b2 7 6 0 - 2 0 0 1 规定：本品可按生产需要适量应用于各类食品( 罐头食品除外) ，均以 g m p 为限。f a o w h o ( 1 9 8 4 7 规定其限晕为甜食0 3 ，胶姆糖1 o ，饮料o 1 ，早餐谷物 0 5 ，以及配制用于糖尿病、高血压、肥胖症、心血管患者的低糖类、低热量保健食品，用量视 需要而定。本品亦可作风味增强剂。 ( 3 ) 安赛蜜 安赛蜜义叫乙酰磺胺酸钾、a k 糖，是白色晶体，但无固定熔点，约2 2 5 c 开始分解，易溶 于水，在有机溶剂中溶解度低，2 0 c 时为1 3 0 9 l 乙酸。l 班安赛蜜的无水乙醇溶液甜度约为蔗 糖的2 0 0 倍，甜昧感觉快，持续期略长于蔗糖，无不快后味，与阿斯巴甜或甜蜜素等甜味剂并用， 有协同作用，可增强甜度。 安赛蜜稳定性高、耐光、耐热，其水溶液在受热的情况下，仍可保持其甜度，进食后很快吸 收并在尿中以原形排出，无蓄积作用，亦不致龋。 按我国g b2 7 6 0 - 2 0 0 1 规定：可用于饮料( 液、固体) 、冰淇淋，糕点、糖果、果酱、酱菜、 蜜饯及胶母糖等。本品安全性高，a d i 为0 1 5 m g k g 。 ( 4 ) 阿力甜 阿力甜又叫天冬氨酰丙氮酰胺，于1 9 7 9 年由英国p f i z e r 公司中央研究所合成的一种新璎的 二肽甜味剂。1 9 8 3 年在美国申请了专利川，1 9 8 6 年向f d a 申请用于食品添加剂。阿力甜是无异 味、非吸湿性的结晶性粉末，其甜度大约是蔗糖的2 0 0 0 倍，并且甜味品质很好，甜味特性类似 于蔗糖，没有糖精、甜蜜素等高甜度甜味剂所带有的后苦味及金属味，它与a k 糖、甜蜜素等混 合使用，具有良好的协同增效作用，与其它甜味剂混合使用也具有良好的甜味。 阿力甜在等电点p h 值条件下具有良好的水溶性，并溶于极性溶剂，而在非极性溶剂中溶解 度则很小，阿力甜在水中的溶解度随温度的上升和p h 值的下降而增大。阿力甜的高水溶性有助 于将其配制为高浓度的浓缩溶液，便于不同甜度配料的操作。阿力甜和阿斯巴甜均为二肽甜味剂， 但二者对p h 的稳定性有很大的差别，在酸性环境( p h2 4 ) 中阿力甜溶液的半衰期为阿斯巴甜 的二倍，随p h 值的增大阿力甜的稳定性急剧提高，一般在中性环境中( p h 5 8 ) ，室温下贮存1 年 以上基本上没有变化i ”。 1 9 8 6 年8 月，美国f d a 受理了阿力甜作为甜味剂和风味增强剂应用于1 6 种以上食品的申请， 除美国外，欧共体食品科学委员会、f a o w h o 食品添加剂联合专家委员会、英国、荷兰、法国、 瑞士、瑞典、加拿大和澳大利砭也同样提出了申请。阿力甜可广泛应用于焙烤食品和焙烤预混合 粉、甜即食早餐食品、乳制品、冰点及预混合粉、冰淇淋、冰糕、果汁，果汁饮料等各种食品， 出于其独特的优良性能，势必成为高甜度甜味剂的主流。 2 三氯蔗糖的合成工艺研究 1 3 三氯蔗糖概述 1 3 1 三氯蔗糖的发现 三氯蔗糖是氯代蔗糖的一种。氯代蔗糖是一类以蔗糖为原料经氯代而制得的新型甜味荆，甜 度视取代伊置与限度而异，可为蔗糖的几倍至几千倍。 人类对于碳水化合物氯代的研究始于1 9 2 5 年，h e l f e r i e h 等”1 研究吡啶氯仿( 5 ) 溶液中a - d - h e 喃葡萄糖与磺酰氯( s 0 2 c 1 2 ) 反应，得到4 ，6 二氯一二脱氧- 2 ，3 - 环硫酸酯衍生物，开创了 碳水化合物氯代的时代。 在随后的研究中，科研人员用蔗糖与三苯基磷四氯化碳在毗啶介质中反应可以很方便地得到 6 ，6 l 二氯化物，且具有很高的选择性，产率达7 0 1 4 1 进一步提高反应条件可以使蔗糖分子中的 1 - o h 进一步脱氧氯化得到6 ，l ，6 i 三氯化物，6 ，1 ，6 - 三氯化物在氯化锂存在下进一步用磺 酰氯处理可得到4 ，6 ，1 ，6 i 四氯- 4 ，6 ，l ，6 l 四脱氧半乳蔗糖，该化合物在c - 4 位上构象改变 成为半乳糖，所得到的四氯化物的甜度为蔗糖的2 0 0 倍，是首次碳水化合物的甜度通过氯代衍生 物而得到提高的例证p j 。而在同一时期的研究表明，只有微小不同的4 ，6 ，4 ，6 - 四氯- 4 ，6 ，4 ， 6 四脱氧半乳蔗糖如奎宁一样苦，这说明结构和构象在决定分子甜度方面起到重要作用。 卤代对蔗糖衍生物的甜度有很大的影响。l l 氯一l l 脱氧蔗糖甜度为蔗糖的2 0 倍，但是6 一氯- 6 - 脱氧蔗糖是苦的，而4 - 氯4 脱氧蔗糖甜度是蔗糖的5 倍 6 1 。6 - 氯- 6 - 脱氧蔗糖和6 ，6 - 一- - 氯- 6 ，6 一 二脱氧蔗糖不甜，说明蔗糖分子中6 - 羟基被氯取代对其甜度不利。在l ，6 - - 二氯衍生物中二氯基 团的效应是协调的，增加甜度7 0 倍以上。4 ，i - 一- - 氯- 4 ，l l 二脱氧半乳蔗糖分子中用氯原子取代 6 0 位得4 ，i ，6 l 三氯衍生物可增加甜度5 倍以上，此产物为三氯蔗糖( t g s ) ，甜度为蔗糖的6 5 0 倍【7 叫。蔗糖分子中不同位置的羟基被卤代后对甜度的影响 1 0 1 1 1 见表l l 。 这一发现引起了科学家对氯代脱氧蔗糖的极大兴趣，并合成了大量的蔗糖氯代衍生物进行药 理和毒理方面的评价，同时进行甜度和风味质鼍分析。在前人大量研究的基础上，英国t a r e & l y l e 公司于1 9 7 6 年开发成功了三氯蔗糖并申请了专利。 1 3 2 三氯蔗糖的结构、特点 三氯蔗糖( s u c r a l o s e ，分子式c 1 2 h 1 9 0 s c l 3 ，分子鼍3 9 7 6 4 ) 是4 ，i ，6 - - - - 氯- 4 ，l ，6 - - - - 脱 氧半乳蔗糖的简称，是蔗糖分子中的4 ，l ，6 ，- o h 被氯原子取代，同时甜l 发生构型翻转的产物。 它是白色晶体或粉末，具有以下特点： 甜度高，大约是5 蔗糖溶液的6 0 0 倍，且甜味纯正，甜味特性和蔗糖类似，没有任何后 苦味。 绝对的安全性，没有任何安全毒理方面的问题，已被多个国家批准使用。 能量值为零，对肥胖症患者、心血管疾病患者、糖尿病患者及老年人特别适用。 不会引起龋齿，对牙齿健康十分有利。 具有很好的溶解性与稳定性，可在任何食品配料系统与加工过程中使用，使得其应用范围 十分广泛。 由于三氯蔗糖的物化性质和甜味特性十分接近于蔗糖、溶解度大、在水溶液中性质稳定、与 食品中其它组分不发生反应、应j i l j 于食品没有任何操作上的困难，因此在美国、英国和加拿大等 国家已在多种食品中替代蔗糖，广泛应刚于饮料、口香糖、巧克力、面包、糕点、果冻、果酱等 诸多品种中。 3 东南大学硕十学位论文 1 3 3 三氯蔗糖的物化性质1 1 2 l 三氯蔗糖呈白色粉末状产品，它的甜度大约是5 蔗糖液的6 0 0 倍，甜味纯正，甜味特性十 分类似蔗糖，没有任何后苦味和金属昧。 如图1 1 所示，三氯蔗糖在水中的溶解性很好，2 0 时的溶解度为2 8 2 ；三氯蔗糖在乙醇 中的溶解度，2 0 c 时为1 0 ，但在脂肪中的溶解度很低，几乎不溶予玉米油中。在使用乳化剂的 含油或脂肪的多相物料系统中，三氯蔗糖将进入水相，这方面与蔗糖相似。 三氯蔗糖在2 0 、o 1 水溶液中的表面张力为7 1 8 m n m ( 水为7 2 6 m n m ) ，由于对水的张 力很小，因此，几乎可以忽略不计。用于碳酸饮料，由于表面张力小，不会产生泡沫，故可以很 好地应用于碳酸饮料的制造上，且适合于高速瓶装和罐装生产线。 用a b b e 折射仪测出三氯蔗糖的折射率，如图l - 2 所示由于它的折射率和浓度成很好的线性 关系，因此，可以用折射率法精确、快速地测出三氯蔗糖在水溶液或食晶中的浓度。 1 3 4 三氯蔗糖与其它甜味剂特性对比 s t e p h a ng 等人【l ”研究了三氯蔗糖与蔗糖、阿斯巴甜、糖精、安赛蜜在甜味、苦后味、酸味、 体积感、甜后味及非甜后味等方面的区别，发现三氯蔗糖与蔗糖的味感最为接近，这说明了三氯 蔗糖的问世代表了高甜度甜味剂的最高成就。 三氯蔗糖与其它甜味荆特性对比【1 4 1 见表l - 2 ，从表中可以看出，三氯蔗糖的综合性能非常优 异。 4 三氯蔗糖的合成工艺研究 舯 ；t 差- 誓 瓣 伸 匿 毒i ， 髯 ”d4n1 6 m t 魔幢0 0 a - u l 图l - 2 三氯蔗糖水溶液的折射率 表1 2 三氯蔗糖与其它甜味剂性质对比表 甜昧剂甜度 来灏味质热值基稳袅锵。= 蔗糖 1 天然 纯正1 6 7稳定稳定i根据需要 糖精 3 0 0 合成苦、差0 p h l 4 2 ，3 ，3 ，这样，在温和的氯化条件下，可产生6 ，6 一- - 氯蔗糖；在较为 9 露 酝 炙 舫 民 。 东南大学硕士学位论文 苛刻的反应条件下，可产生6 ，6 ，4 一三氯半乳蔗糖( 此时4 位发生构型翻转，由葡萄糖构型变 为半乳糖构型) ：在更为苛刻的反应条件下，可产生6 ，6 ，4 ，1 - 四氯半乳蔗糖及6 ，6 ，4 ，l ， 4 一五氯半乳蔗糖。研究表明：蔗糖6 位羟基的存在对三氯蔗糖分子维持其高甜度是绝对重要的， 任何形式的取代都将影响其甜度。因此，可比较容易移除的基团( 例如：苯甲酰基或乙酰基) 先将6 - o h 保护起来，然后，再选择性地将4 ，l ，6 - o h 氯化，再将保护基团脱除，即可产生三 氯蔗糖，而不需要象全基团保护法那样，将所有墓团保护起来。 1 4 2 2 蔗糖岳乙酸酯的合成 以蔗糖为原料制备三氯蔗糖的关键问题是如何向蔗糖分子中4 ，l ，6 l 位上引入氯原子进行 脱氧氯化，同时保持其它位置的羟基不变。在进行氯化处理之前，必须对蔗糖分子中某些不需要 反应的黔基实施保护。无论采用何种羟基保护方法，其目的非常明确，即将蔗糖分子中反应活性 较高的6 羟基及其它不需要氯化的羟基保护起来，同时将需要氯化的羟基进行活化，这是确定羟 基保护的指导思想。 ( 1 ) 部分酰化法 部分酰化制备蔗糖岳乙酸酯要求反应条件非常苛刻，蔗糖和乙酸酐要在一2 5 0 - - - 4 5 1 2 的低温 下于毗啶介质中反应。由于温度过低，需要用酮类溶剂如甲乙酮或丙酮等惰性溶剂进行稀释溶解 吡啶以防止结冰。乙酸酐( 过量) 逐步加入到混合物中( 一般需要4 6 小时) ，此方法得到的混 合物中含有4 0 的蔗糖6 乙酸酯。部分酰化法主要是通过控制反应条件如温度等使酰化试剂优先 与蔗糖6 啦羟基反应，但是由于蔗糖分子中8 个羟基中的另外两个伯羟基l ，6 l 羟基具有很高的 反应活性，存在竞争反应，另一方面反应混合物中目标产物的分离也是比较困难的。 部分酰化法是在低温下通过严格控制反应条件使蔗糖与酰化试剂( 常用乙酸酐) 作用制备蔗 糖岳乙酸酯，从而保护蔗糖- 6 位羟基的方法。该方法对于反应条件要求非常苛刻，反应产物为混 合物，目标产物的产率较低，需通过色谱柱分离才能得到较高纯度的蔗糖6 乙酸酯，因此，不适 合制备三氯蔗糖。 ( 2 ) 原乙酸三甲酯法 在酸性催化剂作用下，蔗糖与三烷基原酸酯( 如原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯) 反应生成蔗 糖4 ，6 - 原乙酸酯，然后水解成蔗糖4 乙酸酯和蔗糖矗乙酸酯的混合物，在特定的条件下使蔗糖 4 一乙酸酯上的c - 4 乙酰基发生迁移作_ 咐生成蔗糖岳乙酸酯，再进行选择性氯化、脱乙酰基而得三 氯蔗糖。 原酸酯法制各三氯蔗糖，一般在室温f 进行，反应条件温和，反应过程无需分离中间产物， 是典型的一锅合成反应，产物蔗糖岳乙酸酯的产率相对较高，是较为理想的蔗糖- 6 一羟基保护的方 法。 ( 3 ) 有机锡法 1 9 9 0 年，n a v i a e t a l l 2 5 1 报导了二丁基氧化锡与蔗塘在甲醇中回流，最后将甲醇蒸去，得到1 , 3 - 二( 6 - 口蔗糖) 1 。l 。3 ，3 四丁基二锡氧烷( d b s s ) ，再与乙酐反应，经后处理得蔗糖6 酯。 n e i d i t e he ta 1 1 2 6 1 对n a v i a 的方法进行了改进，采用d m f 作溶剂，环已烷为共溶剂，使蔗糖与 二丁基氧化锡在9 3 1 2 共沸脱水的情况下直接反应得到了d b s s ，再与乙酐反应，经后处理得蔗糖 - 6 酯。 在上述基础上，w a l k u pe ta l 口”采用二丁基氧化锡先与乙二醇在甲苯中回流，得到2 ，2 一二丁 基1 。3 二噫- 2 锡氧烷，然后，将其与蔗糖在d m f 中反应，再与乙酐反应，经后处理得蔗糖_ 6 一酯。 s a n k e ye ta l i ”j 将二丁基氧化锡先与乙酐反应得到2 ，3 - 二乙酰基1 ，1 ，3 , 3 一四丁基二锡氧烷， 然后在d m f 中与蔗糖反应，采朋环已烷共沸，在9 8 回流反应，再与乙酐反应，经后处理得蔗 i o 三氯蔗糖的合成工艺研究 糖酯。 董海1 2 9 1 对上述四种方法进行了比较，采用以d m f 为溶剂，环已烷为共溶剂，以二丁基氧化 锡与蔗糖反应合成蔗糖有机锡化合物，再与乙酐作f ；i 后处理得到蔗糖6 - 酯，取得了较好的效果。 有机锡法可采用以d m f 为溶剂，环已烷为共溶剂，以- - q 基氧化锡与蔗糖反应合成蔗糖有 机锡化合物，再与乙酐作用，经后处理得到蔗糖岳酯1 2 9 1 。该方法的特点是产率高，所用二丁基氧 化锡可循环使用，大大降低了生产成本，也是较为理想的蔗糖矗羟基保护的方法。 1 4 2 3 蔗糖6 - 乙酸酯的氯化 采用单基团保护法合成了蔗糖矗乙酸酯之后，紧接着就是选用合适的氯化试剂对蔗糖矗乙酸 酯进行选择性氯化。氯化的好坏直接影响着最终产品一三氯蔗糖的产率。常用的氯化剂有：氯化 亚砜口比啶、v i l s m e i e r 试剂等，各种氯化试剂各有其特点。 ( 1 ) 氯化亚砜 比啶 蔗糖岳乙酸酯采用氯化弧砜毗啶进行氯化的原理p 4 l 为： 蔗糖岳乙酸酯中的两个羟基与一分子氯化亚砜反应生成亚硫酸酯，所生成的两分子氯化氢与 吡啶反应生成盐。 c i o - r o ：s + 2h o - r o = s ：+ 2h c j 、a 、o - r 亚硫酸酯进一步与氯化亚砜反应形成两分子氯化亚硫酸酯。 o s g + 三s = o z 。= s 0 氯化亚硫酸酯与吡啶盐作用生成两分子氯化产物和两分子二氧化硫。 z o - s 0 + 0 h c i z 鸭+ 0 毗啶作为溶剂参加反应，同时作为反应中释放酸的吸收荆，所生成的吡啶盐又作为下步反应 的催化剂释放出氯原子。在氯化时吡啶的量有严格的控制，如果吡啶的量不够，不足以吸收生成 中间产物一多亚硫酸酯时释放出的氯化氢，而直接影响到终产物的产率；如果吡啶过量，易与氯 化试剂氯化亚砜反应生成黑色物质4 一吡啶基二氯吡啶，不仅消耗大量氯化试剂，而且造成后 处理困难。另外，吡啶价格昂贵，气味难闻，因此，这种氯代试剂并不理想。 ( 2 ) v i l s m e i e r 试剂 v i l s m e i e r 试剂是由无机酸氯化物( 如五氯化磷、光气、三氯氧磷和氯化亚砜等) 与n n _ 二 烷基甲酰胺( d m f ) 或n n 二烷基乙酰胺反应制得。使用v i l s m e i e r 试剂进行的二级羟基的氯代 反应发生构型的翻转p “，因此，使用它可很好地取代蔗糖岳乙酸酯中的4 - 位羟基并使蔗糖由葡 萄糖构型转变为半乳糖构型。v i l s m e i e r 试剂是一种选择性很强的氯化试剂，氯化反应生成了比较 好处理的氯化氢气体，气体不断逸出促使反应向正方向进行；另外，制备容易、操作简单、选择 性好，反应收率高。因此，它是比较理想的氯化试剂。当然，也存在一些缺点，例如：光气是气 体且剧毒，运输不便，工人操作不便，不适合工业化生产。 本研究采用氯化弧砜代替光气制备v i l s m e i e r 试剂氯化蔗糖岳乙酸酯，综合优势明显。 1 4 2 4 三氯蔗糖岳乙酸酯的醇解 三氯蔗糖舌酯脱酰基是合成三氯蔗糖的最后一步，文献中介绍了不同的脱酰基的方法。 东南大学硕上学位论文 r o b e r t e w 矾k u p l 将三氯蔗糖岳苯甲酸酯在k o h ，c h 3 0 h 中脱酰基，薄层层析跟踪，刚阳离 子交换树脂中和，减压蒸馏去除甲醇，溶于适量水中，用少量乙酸乙酯萃取去除水相中的苯甲酸 甲酯、少量未反应的三氯蔗糖岳苯甲酸酯及其它非极性杂质，对乙酸乙酯相用水反萃取，回收进 入乙酸乙酯相中的少量的三氯蔗糖，水相适当浓缩，用活性炭脱色，过滤，浓缩滤液，慢慢降温 结晶。 j u a n l n a v i a l 4 ”将三氯蔗糖- 6 乙酸酯在c h 3 0 n 甜c h 3 0 h 中脱乙酰基，薄层层析跟踪，用阳离 子交换树脂中和，减压蒸馏去除甲醇，溶于适量水中，经萃取、活性炭脱色及浓缩等步骤产生三 氯蔗糖晶体。 j u a nl n a v i a 等1 5 1 1 将蔗糖岳乙酸酯氯化液直接在n a o h 水溶液中脱乙酰基，经脱d m f 、萃 取及结晶等步骤得三氯蔗糖晶体。 1 4 3 双酶化学合成法 该法首先利用芽孢杆菌属的菌株( b a c i l l u sm e g a t h e r i u m ) 在3 0 ( 2 下发酵葡萄糖，生成葡萄糖 _ 6 乙酰酯i ”i ，采用甲醇抽提及硅胶柱层析分离相结合的方法提纯，然后葡萄糖岳乙酰酯与蔗糖 的混合物在由枯草杆菌( b a c i l l u ss u b t i l i s ) 产生的b - 果糖基转移酶的作用下，生成蔗糖6 乙酸酯 1 3 l i ，采用层析分离的方法可分离出7 0 纯度的蔗糖6 - 乙酸酯，将之与v i l s m e i e r 试剂反应，对4 。 l ，6 ，三个羟基进行选择性氯化后，再经脱乙酰基反应即得到最终产物三氯蔗糖。 双酶化学合成法的关键在于产酶菌株的开发与优选，以及工艺条件的改进以提高酶的活性、 选择性、稳定性，晟终获得较高的反应收率与反应速率。 双酶化学合成法的优点是酶催化反应专一性强；所使用的有机溶剂的种类较少。该方法的缺 点是需要发酵，酶反应和化学反应三套操作设备( 包括杀菌处理设备等) ，固定资产投资大；发 酵过程反应体系过于稀薄，设备利用率低；需要色谱分离操作。如能以蔗糖为原料经微生物发酵 直接生成蔗糖舌乙酸酯将很有发展前景。 1 4 4 棉子糖法 棉子糖是蔗糖分子的g l c ( 葡萄糖) 一侧再接上一个g a l ( 半乳塘) ，是一个三糖分子。由于棉 子糖的g a l 基正好位于蔗糖c - 6 位上，充当着c - 6 的天然保护基团。因此，本方法是以棉子糖为 原料，直接进行选择性氯化制得6 ，4 ”，i ”，6 - 四氯棉子糖，再经n - 半乳糖苷酶水解去除g a l - 6 一c i 即得三氯蔗糖 3 2 1 。可惜的是目前棉子糖还未能工业化生产，不能满足工业化生产三氯蔗糖对原料 棉子糖的要求。 1 5 本课题的研究工作 通过对三氯蔗糖的合成路线的比较，可以看出全基团保护法反应条件温和、后处理简单，但 路线长。原料成本高：双酶化学合成法专一性强、污染小，但发酵成本高、中间体分离困难；棉 子糖法原料难得；单基团保护法原料经济易得、选择性高、合成路线短，是目前最具有发展前景 的工艺。 在单基团保护法中，我们认为原酸酯法和有机锡法是较为理想的方法，本课题着重对原酸酯 法进行研究，以期能够得到纯度高、产率高的三氯蔗糖前体阻一蔗糖岳乙酸酯。 本课题主要从以下几个方面开展研究： l 、蔗糖矗位羟基的保护。本课题采用原酸酯法合成蔗糖岳乙酸酯，对酯化过程的工艺条件 进行了优化，并寻求简便、高效、便于工业化的方法。 2 、蔗糖岳乙酸酯的氯化。蔗糖岳乙酸酯的氯化及后处理是本课题研究的重点。本课题以氯 1 2 三氯蔗糖的合成工艺研究 化亚砜与d m f 形成的v i l s m e i e r 试剂为氯化试剂，对蔗糖舌乙酸酯进行氯化，对氯化时v i l s m e i e r 试剂、蔗糖岳乙酸酯及d m f 的比例、氯化温度、时间等工艺条件进行深入研究，以提高反应收 率，避免副产物的产生。 3 、蔗糖矗乙酸酯氯化产物的分离。本课题主要通过萃取的方法，将三氯蔗糖岳乙酸酯从反 应混合物中分离出来，再通过结晶、重结晶得到三氯蔗糖6 乙酸酯晶体。 4 、三氯蔗糖岳乙酸酯的还原。研究在不同的还原体系中，将三氯蔗糖矗乙酸酯还原为三氯 蔗糖的方法，再通过结晶、重结晶等方法得到高纯度的三氯蔗糖。 5 、建立了完整的中间产物及产品的分析监控手段，以满足反应过程监控的需要。 东南大学硕十学位论文 第二章原酸酯法合成蔗糖6 乙酸酯的研究 2 1 引言 以蔗糖为起始原料合成三氯蔗糖时，因蔗糖分子中6 - 位羟基反应活性较高，必须对其进行保 护，然后再用氯化试剂选择性地取代4 ，i7 ，6 - o h ，再将c - 6 ，位羟基的保护基团还原，即制 得三氯蔗糖，这是单基团保护法制备三氯蔗糖的指导思想。 c 6 位羟基的单基团保护是本法制备三氯蔗糖的首要步骤，要求所形成的单基团保护产物 对氯化试剂稳定，而又易于脱除。对蔗糖来说，形成蔗糖岳乙酸酯或蔗糖岳苯甲酸酯是最有效的 保护6 - o h 的方法，因为所形成蔗糖矗乙酸酯或蔗糖6 苯甲酸酯中闻体在随后氯化的酸性条件下 不受影响且氯化结束后也易去除。 本研究采用原乙酸三甲酯法合成的蔗糖岳乙酸酯作为合成三氯蔗糖的中问产物，再进一步氯 化、脱除乙酰基。 原酸酯法胁3 9 1 合成蔗糖岳乙酸酯的原理如下： 在酸性催化剂( 如：对甲苯磺酸) 作用下，蔗糖与原乙酸三甲酯反应生成环状蔗糖4 ，6 - 原 乙酸酯。蔗糖原乙酸酯水解为蔗糖乙酸酯的反应几乎没有选择性 4 2 1 。加水开环生成蔗糖4 乙酸酯 和蔗糖矗乙酸酯的混合物，再在碱( 如：特丁胺) 的作用下使蔗糖4 乙酸酯上的c - 4 乙酰基发生 迁移生成蔗糖岳乙酸酯。反应方程式如下： 眺氐爷。上戳h oo oc 瓠爷。 2 2 试剂与仪器 2 2 1 试剂 蔗糖市售 n n 一二甲基甲酰胺 a r 原乙酸三甲酯工业品 1 4 国药集团化学试剂有限公司 常州方正化工有限公司 三氯蔗糖的合成工艺研究 对甲苯磺酸( t s o h ) 特丁胺 浓硫酸 对二甲苯 甲醇 醋酸钠 氯仿 薄层层析硅胶 玻璃毛细管 精密p h 试纸 薄层层析硅胶板 层析硅胶( g ) 一薄板 2 2 2 仪器 电热恒温鼓风干燥箱 真空干燥箱 电子天平 数显调节仪 恒温磁力搅拌器 旋转蒸发器 循环水式真空泵 旋片式真空泵 高效液相色谱仪 2 3 实验方法 2 3 1 蔗糖6 - 乙酸酯的合成 绦纶片基 d h g 9 0 7 6 a d z f - 6 0 2 0 m p l 0 0 0 l x m t h o i - 3 r e 5 2 c s s h z -