（药理学专业论文）手性β氨基醇的合成及其在不对称加成和环氧化反应中的应用.pdf

独刨性声明 秉承学校严谨的学风与 ) c 良的科学道德，本人声明所呈交的论文女 个八在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除1 中特别加以标注和致谢的地方9 ，论文中不包含其他八已经发表或撰l 的研究成果，不包含本 或他 已申请学位或其他用途使用过的成果。 莪一同工作的同志对本研究所镦的任何贡献均已在论文中作了明确的 并表示了致谢。 申请学位论文与资料若有不宾之处，本人承担一切相关责任。 蚓f 吉鞯却童越眦趔纽 保护知识产权声明 本人完全了解第四军医大学有关保护知识产权的规定，即：研究生舀 攻读学位期间论文工作的知识产权单位属第四军医大学。本人保证毕圳 较后，发表论文或使用论文工1 乍威果时詈名单位仍然为第四军医大学 校可以公币论文的全部或部分内容( 含电子瓶，保密内容除9 ) ，可l 、 用影印，缩e | f 或其他夏制手段保存论文。学校有权允许论文被查间科 闲，并在较园网上提供论文内容的浏览和下载服务。 蚓愀各：燃弘彩峨眦碰豇 摹口军区太学博士学位论文 缩略语 砌d a dr e a c d o n a er e a c t i o n b n b u c b z c h p d b u 缩略语表 英文全称 中文全称 s p e c i 6 c r o t 砒i o n o fa c o m p o u n d d e t e m i i n e da tt h er o o mt c m p e r a t u r e 柚d u n d e rt | l ec o n d i 廿o n si n d i c a t e du s i n gt h ed l i n eo f 3 0 d i u m a s y m m e t r i cd i h y d r o x y l a t i o n a s y m m e t r i ce p o x i d a t i o n b e n z y l 以_ b u t y i b e n z y l o x y c a r b o n y l c u m e n e l y d r o p e r 0 妇d e 1 ，8 - d i a z a b i c y c l o 【5 4 0 u n d e c - 7 - e n e m 一d i m e t h y l f o r m a i t l i d e d i m e t h y ls u l f o x i d e p e r c e n te n a m i o m e ce x c e s s h i g hp e i o m a f l c e q u i dc h r o m a t o g m p h y i n f r a r e d 1 i l l l i u ma l u m j n u i nh y d r i d e m e l t m gp o i n t m e 廿1 a n e s u l f o n y l m a s ss p e c t r o m e 竹 n u c i e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e p y r ld l n i 啪p t o l u e n e s u l f o n a 把 p h a s et r a n s f e rc a l a l y s t q u i n i d i n e 比旋光度 不对称二羟基化反应 不对称环氧化反应 苄基 正丁基 苄氧羰基 异丙基苯过氧化氢 1 ，8 - 二氮杂双环 5 4 o - 7 十一烯 m - 二甲基甲酰胺 二甲亚砜 百分对映体过量 高效液相色谱 红外光谱 氢化铝锂 熔点 甲磺酰基 质谱 核磁共振 对甲苯磺酸吡啶 相转移催化剂 奎尼定 啪一一瓜 邮m|耋眦 苇日军区土学博士学位论文 缩略语英文全称 q nq u i n i n e ( q n ) 2 p h a ll ，4 b i s ( 9 - o - q u j n i n y l ) p h t h a l a z i n e ( q d ) 2 p h a l1 ，4 - b i s ( 9 - 0 - q u i n i d i l l y l ) p h t h a l a z i n e t b h p t h f t l c t s z n ( o t f ) 2 把r 卜b u t y lh y d r o p e r o x i d e t e t r a h y d r o f u r a l l t l l i nl a ，e rc h r o m a t o g r 印h y p - t o l u e n u i f o n y l z i n ct r i n u o r o m e t h a n e s u l f b n a t e 2 中文全称 奎宁 1 ，4 - 双( 争d _ 奎宁) - 2 ，3 - 二 氮杂萘 1 ，4 一双( 9 - d - 奎尼丁) - 2 ，3 二氮杂萘 叔丁基过氧化氢 四氢呋喃 薄层色谱法 对甲苯磺酰基 三氟甲磺酸锌 幕口军| 薹土学博士学位论文 手性夕一氨基醇的合成及其在不对称 加成和环氧化反应中的应用 博士研究生：柳文敏 导 师：张生勇教授 第四军医大学药学系化学教研室，西安7 1 0 0 3 2 中文摘要 手性肛氨基醇在有机合成中具有重要的用途。它们是理想的手性砌 块，可用于合成拟肾上腺素药、伊受体阻滞剂和氨基酸等多种手性药物； 它们也是非常优秀的有机催化剂，可用于催化二烷基锌和醛的不对称加 成反应、不对称环氧化反应和不对称h e n r y 反应等多种不对称催化反应； 它们还是不对称催化反应中非常重要的手性配体，可以和过渡金属离子 配位形成手性催化剂，催化不对称氢化和不对称氢转移反应等。因此， 探索合成高光学纯度的伊氨基醇类化合物的简便途径具有重要的研究与 实际意义。我们分别以烯烃和脯氨酸为原料，通过简便易行的方法合 成了两种类型的手性卢氨基醇；同时又将它们用于催化二乙基锌和芳香 醛的不对称加成反应、催化口，胁不饱和酮的不对称环氧化反应和合成手 性双膦配体，为手性芦- 氨基醇类化合物的合成提供了一种新途径。 本文的研究工作主要有以下四部分： 1 手性，一氨基醇的合成 ( 1 )以烯烃为原料合成手性p 一氨基醇 分别以苯乙烯、萘乙烯和反式二苯乙烯为原料，在手性配体1 ，4 双 ( 9 一d - 奎宁) - 2 ，3 一二氮杂萘f ( q n ) 2 p h a l 】存在下，通过烯烃的s h a 平l e s s 不对 称双羟化、环化、亲核开环和催化氢化等步骤方便地合成了手性口氨基 j 第口军噩土学博士学位论文 醇。从环氧化物到氨基酵的总产率为8 9 6 9 4 2 ，肛叠氮醇和卢氨基 醇的光学纯度高达8 8 9 一9 9 6 p e 。同时考察了影响环氧化物开环的各 种因素。 另外，又以从萘乙烯和反式二苯乙烯合成的手性肛氨基醇为原料， 通过甲酰化和还原两步反应制备手性仲氨基醇，从伯氨基醇到仲氨基酵 两步反应总收率为6 5 6 6 7 + 9 ，8 e 值高达9 5 4 ，从而找到了一种由 伯氨基醇合成仲氨基醇的有效方法。其中化合物( s ) 一( - ) 2 甲酰胺基1 ( 2 萘基) 乙醇9 9 c 、p ) - ( + ) - 2 一甲氨基- 1 ( 2 - 萘基) 乙醇1 0 1 c 、僻) 一( ) 2 甲酰胺 基2 一( 2 一萘基) 乙醇1 0 0 c 和职) - ( ) 一2 - 甲氨基2 一( 2 一萘基) 乙醇1 0 2 c 未见文献 报道，质谱、红外光谱、1 h n m r 和1 3 c n m r 验证了它们的结构。 ( 2 ) 以卜脯氨酸为原料，合成( 占) 一2 一吡咯烷一a 口一二取代甲醇类 的手性卢一氨基醇 以天然光学活性物质工脯氨酸为原料，经酯化、氨基保护和格氏反 应等三步反应，采用“一锅煮”的方法，简便高效她合成了3 种具有光学活 性的脯氨醇衍生物：岱) - 苄基2 一吡咯烷吐，n 二取代甲醇类的手性伊氨 基醇1 0 3 、1 0 4 和1 0 5 ，三步反应的总化学产率为3 8 6 5 2 8 。再将苄 基保护的脯氨酵衍生物催化氢解得到另外2 种结构的脯氨醇衍生物： 岱) 2 吡咯烷a ，a 二取代甲醇类的手性芦氨基醇1 0 6 和1 0 7 ，化学产率为 8 6 5 8 9 0 。其中 ) ( + ) _ 苄基2 - 吡咯烷- a ，一二 萘基) 甲醇1 0 5 和 ) 一( - ) 一2 - 吡咯烷一a ，n 一二 - 萘基) 甲醇1 0 7 为两种新型结构的脯氨醇衍生 物，元素分析、1 hn m r 和1 3 cn 2 咀r 验证了它们的结构。 2 手性p 一氨基醇催化二烷基锌和醛的不对称加成反应 将以烯烃为原料合成的7 种手性序氨基醇和以上脯氨酸为原料合成 的5 种手性伊氨基醇，用于催化二乙基锌和芳香醛的不对称加成反应， 获得了一系列手性芳香仲醇化合物。分别考察了影响对映选择性的催化 4 第四军医大学博士学位论文 剂结构、催化剂用量、溶剂和反应温度等各种因素。当催化剂用量为5 、 甲苯溶剂、在一1 0 下、以( 1 最2 r ) ( + ) 2 一氨基一1 ，2 二苯基乙醇9 7 b 作催化 剂和新型脯氨醇【 ) - ( + ) 苄基一2 毗咯烷- a ，二( a 一萘基) 甲醇 1 0 5 作催 化剂时，所得仲醇的对映体过量分别达到8 5 3 p p 和8 1 7 把化学产 率均高达1 0 0 。 3 手性鼻一氮基醇催化a ，一不饱和酮的不对称环氧化反应 将1 3 种手性卢一氨基醇用于催化a ，伊不饱和酮的不对称环氧化反应， 分别考察了影响对映选择性的催化剂结构、氧化剂类型、溶剂和反应温 度等各种因素。当以 ) 一( 一) 2 吡咯烷- a ，n 二( n 一萘基) 甲醇1 0 7 为催化剂， 叔丁基过氧化氢( t b h p ) 为氧化剂，正己烷为溶剂，室温搅拌2 0 0h 时， 在3 0 催化剂存在下，催化8 种a ，口不饱和酮的不对称环氧化反应，所 得2 ，3 环氧1 一丙酮衍生物的对映体过量高达8 4 6 p e ，化学产率高达 8 9 7 。在同样条件下，以( 1 墨2 r ) ( + ) 1 ，2 二苯基2 甲氨基乙醇1 0 1 b 为 催化剂，催化8 种a ，肛不饱和酮的不对称环氧化反应时得到8 3 8 的化学 产率和6 6 0 p p 的光学产率。 4 手性鼻一氨基醇用于合成手性双膦配体 将合成的肛氨基醇用于合成n p 、0 p 及o p 、c p 配体，这类配体 和过渡金属可形成稳定的六元或七元环的金属配合物，在- 乙酰氨基肉 桂酸的不对称催化氢化反应中，可得到7 9 1 9 1 8 的化学产率。但遗 憾的是，这类配合物催化剂的对映选择性很低，一般都低于1 0 0 p e 。 关键词不对称双羟化反应；手性肛氨基醇；不对称加成：不对称催化； 二乙基锌；n ，肛不饱和酮；环氧化反应；脯氨酸衍生物 弟口军医大学博士学位论文 t h es y n t h e s i so fc h i r a i 肛a m i n oa l c o h o l sa n dt h e i ra p p l i c a t i o n i na s y m m e t r i ca d d i t i o na n da s y m m e t r i ce p o x i d a t i o n c 锄d i d a t ef o rd o c t o r ：l i uw e n m i n s u p e r r i s o r ：p r o f z h a n gs h e n g y o n g d 印a r 恤1 e n to f c h e m i s t 啦s c h o o lo f p h a r m a c y ， f c 岫血m i l i 协r y m e d i c a l u 血v e 戚蚬x i a 1 1 7 1 0 0 3 2 ，c 蛐a a b s t r a c t e 啪t i o m e r i c a l l yp u r e 卢一a m i n oa l c o h o l sh a v eb e e ne x t e n s i v e l yu s e da s c h i r a lb u i l d i i 培b l o c k sf o rt h es y n t h e s e so fc l l i r a l 曲a h n a c e u t i c a l s ，s u c ha s a d r e n e r g i cd m g s ，伊a d r e n e r g i cb l o c k c r sa i l du r h l a n h a l 锄i n oa c i d s ，c t c t h e y h a v ea l s ob e e n “搬1 s i v e l yu s e d 船c h i 谢c a t a l y s 拈i na s y n l n l e t r i cf e a c t i o n s ， s u c ha s a s y m m e t r i ca d d “i o n o fd i a l k y l z i n ct o a l d e h y d e s ，a s y m m e 协c e p o x i 捌o na n da s y m m 嘶ch e l l r y r e l c t i o n i na d d i t i o n ， m e yc a l l b e c o n v e r t e dt oc h i r a ll i g a l l d s ，w h i c hs h o w 订e m e n d o u su t i l i t yi nv a r i o u s a s y m m e t r i cc a t a l ”i cp r o c e s s e s ，s u c ha se n a n t i o s e l e c t i o v eh y d r o g e n a t i o na 1 1 d a s y m m e t r i c 协m s f e rh y d r o g e n a t i o n a c c o r d i n 9 1 y ，t h ed e v e l o p m e mo f p r a c t i c a l m e t l l o d sf o rr e g i o a n de n a m i o s e l e c t i v es y n m e s i so fe n 枷o p u r e 芦- a m i n o a l c o h o l si so fg r e a ti m p o r t a n c e w eh a v ep r e p a r e dt w og r o u p so fe n 删o p u r e p - 锄i n oa j c o h 0 1 s 疗o mo l e 丘n sa n d 上p r o l i n ei nas i m p l i 矗e dw a ) a n du s e d l e ma sc h i r a lc a t a l y s t si nm ea s y m m e 雠ca d d i t i o no fd i e t l l y l z i n ct oa l d e h y d e s a 1 1 dmm eo r g a n o c a t a l ”i ca s y m m e t r i c 印o x i d 撕o no fa ，伊e n o n e s b e s i d e s ，w e h a v e 印p i i e dt h e mf o rt h es y m h e s i so fc h i r a jp h o s p h o m si i g a l l d s t h er e s u l t s g a v es o m eh i n t sf o rt h es y n t h e s i so fe n a n t i o p u r ep a m i n oa l c o h o l sa n dt 1 1 e i r 6 第口军区大学博士学位论文 a p p l i c a t i o n si nt h ea s y m m e t r i cr e a c t l o n s t h i st h e s i sm a i n l yf o c u s e so nt h ef 0 1 1 0 w i n gf o u ra s p e c t s ： 1t h es y n t h e s i so fc h i r a l 伊a m i n oa l c o h o l s ( 1 ) s y n t h e s i so fc h i r a l 肛a m i n oa l c o h o i sf h m o i e n n s as e r i e so fe n a n t i o p u r e 肛a m i n oa l c o h o l sw e r es y n m e s i z e df b mm e c o i t e s p o n d i n gd i o l sp r o d u c e db ys h a r p l e s sa s y m m e t d cd i h y c 的x y l a t i o n ， c y c l i z a t i o no fd i o l s ，a z i d eo p e n i n go fe p o x i d e s ，a n dc a 协l y t i ch y d r o g e n a t i o no f t h er e s u l t i i l ga z i d oa l c o h o l s v ，l r i o u sf 犯t o r si n v 0 1 v e di nt h eo p e n i l l gp r o c e d l o fm ee p o x i d e sw e r ee x 瓤n i n e d o v e m l ly i c l d s 靠o m 印o x i d e st o 锄i n 0 a l c o h o l sw e r e8 9 6 9 4 2 ，w h i l ee n a i l t i o m e r i ce x c e s sv a l u e so f 伊a z i d o a l c o h o l sa n d 卢- 锄i n oa l c o h o l sw e r eu pt o8 8 9 9 9 6 i na d d i t i o n ，ag o o dw a yw a sf o u n dt 0s y n m e s i z es g c a i l l i n oa l c o h o l s t l l r o u 班f o m y l a t i o na n dl i a l h 4r e d u c t i o no fn o n n m 锄i n oa l c o h o l s o v e r a l l y i e l d so f 廿l e s et w os t e p sw e r e6 5 6 6 7 9 ，w h i l ee n a n t i o m e r i ce x c e s s v a l u e so fj 已c 一眦i n oa l c o h o l sw e r eu pt 09 5 4 ( s ) - ( - ) 一1 一( 2 一n a p h t h y l ) 2 一 f o r n l 锄i d o 一劬a n 0 19 9 c ， ) 一( + ) - 1 一( 2 一n 印h l h y l ) 一2 一( m e m y l ) 锄m o e 血a n o l 10 1c ，) 一( - ) 一2 - ( 2 - n 印h t h y l ) - 2 - f o r m 锄i d o e t h a n o l10 0 c 趾d 俾) ( ) 一2 - ( 2 n a p h t l l y l ) 2 - ( - m e t l l y l ) a m i n o e t h a l l o l 10 2 ca r en e w c o m p o u i l d s 1 1 1 e i r s 饥i c t l l r e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r ，1 hn m r ，1 3 cn m ra n dm s ( 2 ) s y n t h e s bo fc h i r a lp y r r o i i d i n y l m e t h a n o ld e r 押a t i v e sf r o m 工- p r o l i n e t 1 1 r e ec h i 脚- b e n z y l 一吼i n o a l c o h o l s ，岱) - ( ) - b e l l z y l - p y 玎o l i d i n y l m e t h a 工l o ld e r i v a t i v e s ，10 3 ，10 4a n d10 5 ，w e r es y n t h e s i z e d ，新m 上一p r 0 1 i n e u s e da sr a wm a t e r i a i ，b yat 1 1 r e e s t e pp r o c e s s e s t e r i z a t i o n ，p r o t e c t i o no f a m i n o 唱r o u pa i l dg r i g n a r dr e a c t i o n ，i n “o n ep o t ”埘t 1 1t o t a ly i e l do f3 8 6 7 第口军医史学博士学位论文 5 2 8 t w o c h i r a i 伊a m i n o a l c o h o l s ， ) 一( ) 一2 一( 1 - h y d r o x y i - 1 ，l - d i p h e n y i m e t l l y l 呻y r r 0 1 i d i n e1 0 6a n d ) 一( ) 一2 - ( 1 - h y d r o x y l - 1 ，1 一d i 一伉m a p h m y l m e t l l y l ) 一 p y r r o l i d i n e10 7 ，w e r eo b t a i n e db yc a t “y t i ch y d r o g e n o l y s i sf r o m ) 一( ) 一 b e n z y i p y r r o l i d i n y i - m e t h a n o id e r i v a t i v e sw 胁y i e l do f8 6 5 8 9 o ) - ( + ) - _ b e i l z y l 一2 - ( 1 - h y d m x y l - 1 ，1 - d i - 州嘲) h t l l y l m e t h y l ) - p y r r _ 0 1 i d i n e 1 0 5a 1 1 d ) ( - ) 一2 一( 1 - h y d m x y l l ，l - d i 嗨n a p h l y l _ m e t h y l ) 一p y 玎o l i d i n e 1 0 7a r en e w c o m p o u n d s nw a sc o n 蠡m l e dt h a tt h cs t r u c t u r e so f 出e n z y l - 肛a m i n o a l c o h o i a n d 肛锄i n o a l c o l l o lw e r ei na 伊e e m e n tw i 廿1t h ec o r r e s p o n d i n gm o l e c l l l a r g t m c t i l r e so fm e m n gp o i 眦，1 hn m r ，1 3 cn m rs p c c i f i cr o t a t i o na i l d e l e m e n t a la 王1 a l y s i s t h i sn e w 印p r o a c hh a sa v a n t a g c ss u c ha se a s i e ro p e r a t i o n ， h i 曲e ry i e d ，l o wp f i c ea 1 1 de a s ya v a i l a b i l i 何 2 a p p l i c a t i o no fc h i r a l 伊a m i n oa l c o h o l si nt h ec a t a l y t i ca s y m m e t r i c a d d i t i o no fd i e t h l z i n ct 0a i d e h y d e s t w e l v ec 蛐m 伊a m i n oa l c o h o l sh a v eb e e nu s e da sc h i r a lc a t a l y s t s 证龇 a s y m m e 伍ca d d i 廿o no fd i e t l l y l z i n ct 0m d e h y d e s v 覃丽o u sf k t o r sh a v ea l s o b e e nt h o r o u g l l l ys t u d i e di nr e l a t i o nt ot h e 锄o u n to fc 删y s t s ，也e 咖c t u r eo f c a t a l y s t s ，s o l v e n ta i l d r e a c t i o nt e j n p e r a t u r eo ne n a n t i o s e l e c t i v i t yw h e nt h e a m o u n to fc 删y s tw a s5m o l r c l a t i v et oa l d e t l y d e ，s o i v e n tw a st o l u e n ea n d r e a c t i o nt e m p e m t u r ew a s 1 0 ，1 ec l l i r a ll i g a n d s ，( 1 s 2 r ) 一( + ) 一2 - a i n j n o l ，2 一 d i p h e n y l e m a n o l9 7 ba n d ) ( + ) - b e l l z y l 2 一( 1 - h y d r o x y l 一1 ，1 一d i - a n a p h t h y l m e n l y l ) 一p y r r o l i d m e 10 5 ，h a de x c e l l e m p e r f o 咖a i l c e i n也e c a t a l ) 峨c e n a l l d o s e l e c t i v ea d d i 廿o no fd i e t l l y l z i n ct oa l d e h y d e s ，w h i c hg a v ej g c - a l c o h 0 1 s w i t l lt h e ) r i e l du pt 01 0 0 a n de n a l l t i o m e r i ce x c e s su pt o8 5 - 3 a i l d8 1 7 3 a 掣m m e t r j co r g 粕o c a t a l y t i ce p o x i d a “o no f 口，伊曲o n e sw j t hc h j r 鼻l 伊a m i n oa l c o h o l s r 第口军厦史学1 障士学位论文 t h i r t e e nc h i r a l 一锄i n oa l c o h 0 1 sh a v eb e e nu s e da sc h i r a lc a t a l y s t si n t h eo r g a n o c a t a l y t i ca s y m m e t r i ce p o x i d a t i o no fa ，卢一e n o n e s v a r i o u sf a c t o r s h a v ea l s ob e e ns t u d i e di nr e l a n o nt o 也es t m c t u r eo fc a t a l y s t s ，d i f f 毫r e n t o x i d a n t s ，s 0 1 v e n ta i l dr e a c t i o nt e m p e r a t l l r eo ne n a i l t i o s e l e c t i v i t yw h e nt h e 踟o u n to fc a 士a l y s tw a s3 0m o l r e l a t i v et od ，伊e n o n e s ，s o l v e n tw a sh e x a n e ， 把r 卜b u t y lh y d r o p e r o x i d e ( t b h p ) w a su s e da st h eo x i d 锄t ，a n dr e a c t i o nw a s a t r o o mt e m p e r a f u r cf o r2 0 0h ，t 1 1 ec h i r a ll i g a i l d s ，岱) 一( 一) 一2 - ( 1 - h y d r o x y l 一1 ，1 - d i 一6 一n a p h t h y l m e t h y l ) 一p y r r o l i d i n e10 7 ，s u c c e s s m l l yc a 诅l y z e dt h ea s y h l m e t r i c e p o x i d a t i o no fa ，伊e n o n e st o 缸m i s hc o i t e s p o n d i n g 印o x i d e 、 ，i t l lt h ey i e l du p t o8 9 7 a j l de n a l l t i o m e r i ce x c e s s e su pt o8 4 6 i nc o n 仃a s t ，( 1 s 2 r ) 一( + ) - l ，2 - d i p h e n y l - 2 - ( m e t h y l ) a m i n o e t h a i l o l l0 1be x h i b i t e dm o d e r a t ea s m m e t r i c i n d u c t j o na n dr e s u l t e dj n8 3 8 c o n v e r s i o na n d6 6 0 e p 4 s y n t h e s i s o f c h i r a l b i s p h o s p h o r u sl i g a n d s f 1 0 m c h i r a l 声- a m i n o a l c o h o l s as e r i e so fc h i r a ib i s p h o s p h o r u sl i g a n d sw a ss y n t h e s i z e d 矗口mc h i r a l 卢一锄曲a l c o h o l s u n e x p e c t e m y ，恤c h i f a lb i s p h o s p h o m sl i g a n d sw e r eh m d n o tt ob ee 丘i c i e n c yi nr h o d i u m - c a t a j y z e da s y l m n e 扛i ch y d r o g e n a t i o no f d e h y d m 锄i n o a c i dd e r i v a t i v e s i k y i e l d w e r e7 9 1 9 1 8 a n d e n a n t i o m e r i ce x c e s s e sw e r eo i l l yu pt o10 o t h i sa p p l i c a t i o nn e e dt ob e f o u n di n 矗l r t l 】e rr e s e a r c h k e yw o r d sa s y m m e t r i cd i h y d r o 科i a t i o n ；c h i n l 伊a m i n oa l c o h o l ； a s y m m e t r i ca d d i t i o n ；a s y m m e t r i cc a t a l y s i s ；d i e t h y l z i n c ；窿，声一e n o n e s ； e p o x i d e s ；岱) - p r o l i n o ld e r i v a 蜥e s 9 苇口军压土学博士学位论文 前言 手性伊氨基醇在有机合成中具有重要的用途。它们是理想的手性砌 块 ”，可用于合成拟肾上腺素药、肛受体阻滞剂和氨基酸等多种手性药 物【2 】；它们也是非常优秀的有机催化剂【3j ，可用于催化二烷基锌和醛的不 对称加成反应【4 i 、不对称环氧化反应f 5 1 和不对称h e m 了反应【6 等多种不对 称催化反应；它们还是不对称催化反应中非常重要的手性配体【”，可以和 过渡金属离子配位形成手性催化剂，催化不对称氢化 8 目和不对称氢转移 反应 8 b ，8 c j 等。因此如何通过简便有效的方法来获得手性伊氨基醇一直 备受关注。 通常用拆分外消旋体或用手性源合成法制备手性肛氨基醇，但拆分 法往往反应步骤长，有时还使用价格昂贵的手性拆分剂，而手性源合成 又受到手性天然产物来源的限制。最理想的方法是催化不对称合成法 一仅使用少量的手性催化剂便可获得大量的手性产物，并且可以合成 人们所需要的任何手性物质。 1 9 9 6 年s h a r p l e s s 报道的锇催化的不对称氨羟化反应，是以奎宁或奎 尼定的衍生物作手性配体，四氧化锇为氧化剂，在氧化供氮试剂存在下， 于乙腈水溶剂中通过一步反应把烯烃直接转化为手性口氨基醇类化合 物，这是获得手性伊氮基醇的重要方法。s h a r p l e s s 又用手性邻二醇通过 环碳酸酯合成手性伊氨基醇。但这些方法都有一定的局限性，所以合成 手性序氨基醇仍然有许多问题值得进一步探讨。 手性口氨基醇作为配体在不对称催化中的应用比较多，其中催化不 对称加成反应是研究最多，也是最重要的反应。早在1 9 7 8 年，m u k a i y a m a 等报道了用催化量的手性伊氨基醇对烷基锂、二烷基镁和醛的加成反应， 分别以较高的对映选择性( 9 5 和9 2 e p ) 得到手性仲醇，从而开创了 手性伊氨基醇不对称诱导反应的新纪元。虽然经过了近三十年的研究， 1 0 第口罕医大学博士学位论文 涌现出了大量的优秀配体，但对手性口氨基醇催化不对称加成反应的研 究仍方兴未艾。最近几年又不断涌现出用手性伊氨基醇作为有机催化剂 催化其它类型的反应。 本论文的中心工作就是设计和合成一系列手性口氨基醇，并用于催 化二烷基锌和醛的不对称加成反应及a ，肛不饱和酮的不对称环氧化反应。 第日军医土学博士学位论文 文献回顾 1手性鼻一氨基醇的合成方法 制各手性伊氨基醇通常采用拆分外消旋体或用手性源合成【9 】，但拆 分法需要消耗等摩尔的手性拆分试剂( 一般价格较贵，回收使用损失大) ， 同时，需要解决另一种对映体的用途问题，否则需消旋化后再拆分，另 外拆分法往往反应步骤长，而手性源合成又受到天然手性产物来源的限 制。1 9 9 6 年s h a r p l e s s 报道的不对称氨羟化反应【1o j ，是以奎宁或奎尼定 的衍生物作手性配体，四氧化锇为氧化剂，在氧化供氮试剂存在下，于 乙腈水溶剂中通过一步反应把烯烃直接转化为手性伊氨基醇类化合物。 这是获得手性伊氨基醇的重要方法】，但该方法也存在以下不足之处： 该反应很难避免与之竞争的双羟化反应的发生，而且还生成区域异构 产物；其供氮试剂与反应体系的配伍存在不确定因素；需要使用价 格昂贵的手性配体和价格更贵且有毒性的四氧化锇。因此，使其应用受 到限制。s h a r p l e s s 又用手性邻二醇通过环碳酸酯合成手性卢氨基醇l l ， 但在环碳酸酯亲核开环的关键步骤中很难避免与之竞争的副反应发生， 给分离和提纯目标产物带来麻烦( 图1 ) 。 图1s h a r p l e s s 从手性邻二醇到手性卢氨基醇的合成路线 1 2 第口军医土学博士学位论文 另外，从三脯氨酸合成岱) 2 毗咯烷a ，d 一二取代甲醇类的手性- 氨 基醇，文献中已有很多报道 1 3 _ 17 1 ，但存在着化学产率低，操作繁琐，或 使用剧毒试剂( 如光气或三光气) 等问题，给大批量合成该类化合物造 成很大困难，不能满足实验的需要。 2 手性p 一氨基醇催化二烷基锌和醛的不对称加成反应 金属有机化合物和醛的不对称加成是碳一碳链增长和生成光学活性 仲醇的一种有效方法( 式1 ) 。 0 h r c h o 十z n 型皇些丝型，r 冬v ( 式1 ) 1 9 7 8 年，m u l ( a i y a m a 等【1 8 】首先报道了用化学计量的手性二氨基醇作 为催化剂，催化烷基锂、二烷基镁对醛进行的对映选择性加成反应，分 别以9 5 和9 2 p e 得到岱) 1 一苯基1 丙醇和( r ) 1 苯基一1 丙醇。随后， 一些高选择性手性配体也被用于催化烷基锂、格氏试剂、烷基钛和醛的 对映选择性加成反应【1 9 1 。在这些反应中，手性配体能被回收并能被重复 使用，并且要求至少化学计量的手性配体才能获得高对映选择性。因此， 研究有机金属试剂和醛的不对称催化加成反应成为一个具有挑战性的课 题。 有机锌试剂是最早发现的有机金属试剂之一口o 。但因其和醛的加成 反应非常缓慢，所以在近代有机合成中很少使用有机锌试剂和醛进行加 成。然而，自从1 9 7 8 年m u k a i y a m a 等人报道用手性卢氨基醇【从 ) 一脯氨 酸合成1 对二乙基锌和醛的加成的诱导作用后，二烷基锌以其反应缓和以 及较高的产率( 7 6 ) 而开创了该反应研究的新纪元 1 她1 鲫。o g l l i l i 和o m j 等将 ) 一亮氨醇作为手性催化剂应用到该反应中，生成僻) 1 苯基- 1 - 丙 醇，e g 为4 9 【2 ”。从此，二烷基锌和醛的不对称加成反应受到广泛关 注【2 2 1 。 由于手性伊氨基醇分子中具有配位能力强的n 原子和o 原子，可 以与多种金属元素形成配合物，并且手性伊氨基醇在自然界中有着丰富 1 3 第口军医土学博士学位论文 的来源。因此在二烷基锌和醛的不对称加成反应中，手性伊氨基醇是最 常用、最优秀和研究最多的配体。本综述根据手性伊氨基醇的结构或来 源将其分为以下六类：1 樟脑衍生物；2 氨基酸衍生物；3 麻黄碱和降 麻黄碱衍生物；4 含手性联萘结构的氨基醇类；5 具有c 2 对称轴的氨基 醇类；6 含有氮杂环的氨基醇类。 2 1 樟脑衍生物 1 9 8 6 年，n o y o r i 等报道了第一个能使二乙基锌和醛加成反应得到 高光学纯度的配体樟脑衍生物( ) 3 _ 夕h 型一( 二甲基氨基) 异冰片1 。 在二乙基锌和醛的加成中得到了岱) 1 苯基丙醇，化学产率为9 8 ， 光学纯度高达9 9 p p 。该配体用于其它芳香醛的反应也得到较好的结果， 但是对于脂肪醛只能得到中等光学纯度的加成产物。 同年，k a g a n 等【2 4 j 发现不对称合成中手性催化剂的对映体纯度和产物 的对映体纯度之间存在着非线性关系。用光学纯度较低的催化剂可以获 得光学纯度较高的手性产物。k a g a n 把这一现象称为不对称放大作用。这 一不寻常的作用加速了二乙基锌与醛不对称加成反应的研究与应用。 在此基础上，1 9 8 9 年n o y o r i 首先提出了该反应的反应机理( 图2 ) 口5 1 ， 并用量子力学的方法作了迸一步的验证 2 ”。此项工作为二烷基锌对醛的 不对称加成反应提供了强有力的理论依据。 从此，樟脑衍生物催化二烷基锌与醛的不对称加成反应引起了人们 的极大重视，不断涌现出新的结构，如：a k a 等【2 7 】从樟脑合成的手性 配体( 图3 ，2 ，3 ) ，它们在催化二乙基锌和苯甲醛的不对称加成反应时， 得到8 8 9 2 e p 的立体选择性；f u j i t a 等【2 8 】从樟脑和小茴香酮合成的 一系列氨基醇( 图3 ，4 ，5 ) ，对于不同的r 基团，其催化效果相近，可 得到9 9 和9 5 p e 。这些都是比较优秀的配体。 1 4 第目军医土学博士学位论文 ，n r 2 l o h + 。“，1 狮 c 如