（药物化学专业论文）头孢克肟合成工艺的研究.pdf

河北科技大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方 式标明。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发 表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：j 1 立茨 指导教师签名： z o ) o 年s 只1 sb们悔5 窍 河北科技大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅o 本 人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 口保密，在一年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 酎尔保密。 ( 请在以上方框内打“”) 学位论文作者签名：吏l 立：筵 指导教师签名： 2 驴胗年j 月侈同力以6 年萄+ j 一 摘要 摘要 头孢克肟是第三代口服头孢菌素类抗生素，它通过抑制细胞分裂时细胞壁的合 成，从而起到杀菌作用，其对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有较强的抗菌作用， 且对b 内酰胺酶高度稳定，对产生3 - 内酰胺酶的细菌同样具有强大的杀菌力。目前 已广泛应用于临床。 本课题主要对头孢克肟的合成工艺进行了研究和改进，包括以下三部分内容： 第一部分、对2 ( 2 氨基4 - 噻唑) 2 - 【( z ) 一( 叔丁氧羰基) 甲氧】亚氨】一乙酸( 头孢克肟 侧链酸) 的合成工艺进行了探索，以一种未见文献报道的方法合成了头孢克肟侧链 酸，以去甲氨噻肟乙酯为原料，经皂化、醚化、精制碍头孢克肟侧链酸，所得产品 收率高、质量好。对头孢克肟侧链酸活性酯的合成工艺进行了改进，以亚磷酸三乙 酯为缩合剂，三乙胺为缚酸剂与2 ，2 二巯基苯并噻唑缩合制得了头孢克肟侧链酸活性 硫酯。以7 - a v c a 与头孢克肟侧链酸活性硫酯为原料经酰胺化反应制得头孢克肟叔 丁酯，再以甲酸甲基磺酸水解头孢克肟叔丁酯得头孢克肟甲基磺酸盐，精制得头孢 克肟三水合物，总收率7 5 。 第二部分、以2 ( 2 氨基一4 - 噻唑) 2 【( z ) - ( 甲氧基羰基) 甲氧】亚氨】乙酸为原料在三 苯基膦、- - 7 , 胺存在下与d m 缩合制得2 ( 2 氨基- 4 噻唑) 一2 一【( z ) - ( 甲氧基羰基) 甲氧】 亚氨1 乙酸2 苯并噻唑硫酯酯。7 - a v c a 与2 ( 2 氨基噻唑4 基) 2 【( z ) ( 甲氧 基羰基) 甲氧1 亚胺】- 乙酸2 苯并噻唑硫酯经酰胺化反应制得头孢克肟甲酯，再以氢 氧化钠水解头孢克肟甲酯得头孢克肟三水合物，总收率8 0 。 第三部分、对以上两种头孢克肟的制备方法进行对比，确定了一条成本较低、 操作简便、易于实现工业化的合成方法。 在查阅文献的基础上对现有合成工艺进行了优化和改进，使各步中间体及最终 产品均可得到高纯度的结晶及较高的收率，经检验头孢克肟三水合物的质量己达到 药典标准。 关键词：头孢菌素头孢克肟合成工艺头孢克肟侧链酸头孢克肟侧链酸活性 硫酯酰胺化水解 河北科技大学硕士学位论文 a b s t r a c t c e f i x i m ei st h et h i r dg e n e r a t i o ns e m i s y n t h e t i cc e p h a l o s p o r i nf o ro r a lu s ew h i c h e x e r t sf o ri t sa n t i b i o t i ca c t i o nb yi n h i b i t i n gt h es y n t h s i so ft h eb a c t e r i u mc e l lw a l l ，i th a s g r e a ti n h i b i t i o no nb o t hg r a mp o s i t i v eb a c t e r i aa n dg r a mn e g a t i v eb a c t e r i a ，t h i sa n t i b i o t i c i sh i gh l ys t a b l et ob e t a l a c t a m a s e s ，c e f i x i m ei sw i d e l yu s e di nc l i n i c a l s o m ei m p r o v e m e n t so fs y n t h e t i cm e t h o d sa b o u tc e f i x i m ea r er e s e a r c h e d ，m a i n l y i n c l u d e st h ef o l l o w i n gw o r k s f i r s tp a r t ：t h es y n t h e s i so f2 - ( 2 - a m i n o t h i a z o l - 4 - y 1 ) 2 - 【( z ) 一( t e r t - b u t o x yc a r b o n y l ) m e t h o x y i m i n o 】a c e t i ca c i dw a ss t u d i e d ，i tw a sp r e p a r e df r o me t h y l ( z ) - 2 一h y d r o x y l i m i n o 2 - ( 2 - a m i n o t h i a z o l 4 - y 1 ) a c e t a t ev i as a p o n i f i c a t i o n ，e t h e r i f i c a t i o na n dp u r i f i c a t i o n t h es y n t h e s i so f2 ( 2 a m i n o t h i a z o l - 4 - y 1 ) 一2 - 【( z ) ( t e r t - b u t o x yc a r b o n y l ) m e t h o x y i m i n o 】 a c e t i c a c i d 2 - s m e r c a p t o b e n z o - t h i a z o l y l e s t e r w a sr e s e a r c h e d c o n d e n s a t e2 - ( 2 - a m i n o t h i a z o l - 4 二y 1 ) - 2 - 【( z ) ( t e r t b u t y o x y ) c a r b o n y l o x y i m i n o a c e t i ca c i dw i t hd m i n p r e s e n s eo ft r i e t h y lp h o s p h a t ea n dt r i e t h y l a m i n et og e tt h et a r g e tc o m p o u n d c e f i x i m ew a s p a r a p e r e df r o m7 a m i n o - 3 一v i n y c l e p a l o s p e r i a n i ca c i d a n d2 - ( 2 - a m i n o t h i a z o l - 4 一y 1 ) - 2 一【( z ) 一( t e r t - b u t o x y c a r b o n y l ) m e t h o x y i m i n o 】a c e t i ca c i d 。2 - s - m e r c a p t o b e n z o t h i a z o l y l e s t e rv i aa m i d a t i o na n dh y d r o l y s i s ，t h et o t a ly i e l dw a s7 5p e r s e c o n d p a i t ：t h es y n t h e s i s o f 2 一( 2 - a m i n o t h i a z o l 4 - y 1 ) 一2 一 ( z ) ( m e t h o x y c a r b o n y l ) m e t h o x y i m i n o 】a c e t i ca c i d - 2 - s m e r c a p t o b e n z o t h i a z o l y l e s t e rw a sr e s e a r c h e d c o n d e n s a t e 2 ( 2 一a m i n o t h i a z o l 4 y 1 ) 2 一 ( m e t h o x y c a r b o n y l ) m e t h o x y i m i n o 一a c e t i ca c i dw i t hd m i n p r e s n c eo ft r i p e n y l p h o s p h i n et of o r mt h et a r g e tc o n p o u n d c e f i x i m ew a ss y n t h e s i z e df r o m 7 - a m i n o 3 一v i n y c l e p a l o s p e r i - a n i ca c i da n d2 一( 2 a m i n o t h i a z o l 一4 一y 1 ) - 2 - 【( z ) ( m e t h o x yc a r b - o n y l ) m e t h o x y 】i m i n o a c e t i ca c i d 一2 - s - m e r c a p t o b e n z o t h i a z o l y l e s t e rv i aa m i d i a t i o na n d h y d r o l y s i s ，t h et o t a ly i e l dw a s8 0p e r p a r tt h r e e ：c o m p a r i s o no ft h e s et w os y n t h e t i cr o u t eo fc e f i x i m e ，a ne a s i e r , l o w e rc o s t a n dm o r ep r o n et oi n d u s t r i a l i z a t i o nw a yw a si d e n t i f i e d o nt h eb a s e o fl i t e r a t u r e s ，t h e s y n t h e t i c r o u t eo fc e f i x i m ew a so p t i m i z e da n d i m p r o v e d t h ep r o d u c t sc a n b eo b t a i n e di nh i l g hp u r i t ya n dg o o dy i e l di na b o v ep r o c e s s a s ar e s u l t ，t h i sp r o c e s sp r o v i d e sh i g h l yp u r ec e f i x i m et r i h y d r a t ei ng o o dy i e l da n dc o n v e n - i e n c ef o rp r o d u c t i o n i i a b s t r a c t k e y w o r d s ：c e p h a l o s p o r i n c e f i x i m e s y n t h e t i cp r o c e s s2 一( 2 a m i n o t h i a z o l 一4 - y 1 ) - 2 - ( t e r b u t o x y c a r b o n y l m e t h o x y i m i n o ) a c e t i ca c i d ，2 - ( 2 一a m i n o t h i a z o l - 4 y 1 ) - 2 ( t e r b u t o x y c a r b o n y l m e t h o x y i m i n o ) a c e t i ca c i d s - m e r c a p t o b e n z o - t h i a z o l y l e s t e r a m i d i a t i o n h y d r o l y s i s i i i 河北科技大学硕士学位论文 目录 目录 摘要1 a b s t r a c t i i 目录、， 第1 章 绪论1 1 1 头孢菌素类抗生素药物简介1 1 1 1 头孢菌素类抗生素药物分类1 1 1 2 头孢菌素类药物的构效关系5 1 1 3 头孢菌素类抗生素的作用机制6 1 1 4 头孢菌素的国外研发现状。6 1 1 5 头孢菌素类抗生素国内研发现状7 1 2 头孢克肟的简介。8 罩2 1 头孢克肟的抗菌作用8 1 2 3 头孢克肟用于转换治疗8 1 2 4 头孢克肟的作用机制9 1 2 5 头孢克肟的药代动力学性质9 1 2 6 头孢克肟国内生产现状。9 1 3 本章小结。9 第2 章头孢克肟合成路线选择1 1 2 1 已报道的头孢克肟的合成方法1 1 2 1 1 已报道的以叔丁基为侧链酸羧基保护基合成头孢克肟的方法1 1 2 1 2 已报道的以甲基为侧链酸羧基保护基制备头孢克肟的方法1 3 2 2 已报道的头孢克肟的纯化方法1 5 2 2 1 钠盐法1 5 2 3 2 二环己基胺盐法1 5 2 3 3 叔辛胺盐法1 6 2 3 已报道的头孢克肟侧链酸及其活性酯的制备方法1 6 2 3 1 叔丁基头孢克肟侧链酸的合成1 6 2 3 2 叔丁基保护的头孢克肟侧链酸活性酯的制备2 0 2 3 3 甲基保护的头孢克肟侧链酸活性酯的制备2 1 2 4 本章小结2 1 v 河北科技大学硕士学位论文 2 4 1 头孢克肟合成路线的选择；2 1 2 4 2 头孢克肟侧链酸活性硫酯合成路线的选择2 4 第3 章实验部分2 5 3 1 2 - ( 2 氨基一4 - 噻唑) 一2 - 【( z ) ( 叔丁氧羰基) 甲氧】亚氨】- 乙酸的制备2 5 3 1 1 主要原料与试剂2 5 3 1 2 主要仪器及规格。2 5 3 1 3 实验内容2 5 3 1 4目标化合物结构解析及质量控制2 7 3 2 2 一( 2 - 氨基- 4 - 噻唑) - 2 - 【( z ) 一( 叔丁氧羰基) 甲氧】亚氨】- 乙酸2 - 苯并噻唑硫酯的 制备。2 7 3 2 1 主要原料及试剂2 8 3 2 2 主要仪器及规格2 8 3 2 3实验内容2 8 3 2 4 目标化合物结构解析及质量控制。2 8 3 3 头孢克肟叔丁酯的制备_ 一2 9 3 3 1 主要原料及试剂2 9 3 3 2 主要仪器及规格2 9 3 3 3 实验内容- 。3 0 3 3 4 目标化合物结构解析及质量检测3 0 3 4 头孢克肟的制备：3 1 3 4 1 主要原料及试剂3 1 3 4 2 主要仪器及规格3 1 3 4 3 实验部分3 2 3 3 4 目标化合物结构解析及质量检测。3 3 3 5 2 ( 2 - 氨基- 4 - 噻唑) - 2 - 【( z ) 一( 甲氧基羰基) 甲氧】亚氨卜乙酸- 2 - 苯并噻唑硫酯的 带0 名 3 3 3 5 1 主要原料及药品3 3 3 5 2 主要仪器及规格3 4 3 5 3 实验内容：3 4 3 5 4 目标化合物结构解析3 4 3 6 头孢克肟甲酯的制备3 5 3 6 1 主要原料及试剂3 5 3 6 2 主要仪器及规格3 5 3 6 3 实验内容：3 5 r v 目录 3 6 4 目标化合物结构解析及质量检测k 3 6 3 7 头孢克肟的制备3 7 3 7 1 主要原料及试剂3 7 3 7 2 主要仪器及规格3 7 3 7 3 实验内容。3 7 3 7 4 目标化合物结构解析及质量检测3 8 3 8 原料药稳定性实验3 8 3 8 1 仪器与设备3 8 3 8 2 强光照实验- 3 8 3 8 3 高温实验3 9 3 8 4 高湿度实验3 9 3 8 5 加速试验3 9 3 9 本章小结4 0 第4 章结果与讨论4 3 4 12 - ( 2 氨基4 噻唑) 2 【( z ) - ( 叔丁氧羰基) 甲氧】亚氨】- 乙酸制备的结果与讨论，4 3 4 1 1 去甲氨噻肟乙酯水解工艺条件的确定4 3 4 1 2 醚化反应工艺条件的确定4 4 4 1 3 精制方法的确定4 5 4 22 ( 2 氨基- 4 一噻唑) 2 一【( z ) - ( 叔丁氧羰基) 甲氧】亚氨】- 乙酸一2 - 苯并噻唑硫酯制备 的结果与讨论：；：4 6 4 3 头孢克肟叔丁酯制备的结果与讨论4 8 4 4 头孢克肟制各的结果与讨论4 9 4 52 - ( 2 - 氨基4 - 噻唑) - 2 - 【( z ) 一( 甲氧基羰基) 甲氧】亚氨】_ 乙酸- 2 一苯并噻唑硫酯制备 的结果与讨论5 1 4 6 头孢克肟甲酯制备的结果与讨论5 1 4 7 头孢克肟制备的结果与讨论5 2 4 8 本章小结5 3 结论5 5 附录5 7 参考文献6 9 致谢7 3 l 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1 头孢菌素类抗生素药物简介 头孢菌素是于青霉素近源的头孢菌属( c e p h a l o s p o r i u m ) 真菌中分离出来的含有 b 内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种，即头孢菌素c 、n 和p ， 但其抗菌活性无法与半合成头孢菌素类抗生素相比，目前临床上应用的主要为半合 成头孢菌素类抗生素。其具有抗菌谱广、活性强、毒副作用低等特剧1 1 。 1 1 1 头孢菌素类抗生素药物分类 半合成头孢菌素是以7 氨基头孢烷酸( 7 - a c a ) 以及通过各种方法获得的其它 头孢类母核为起始原料( 如青霉素扩环等) ，经c 3 位及c 7 位等处改造所得到的。 目前己发展到四代，尽管这四代头孢菌素在结构上没有独立性和有所交叉，但它们 在抗菌活性、抗菌谱及药代动力学方面有比较鲜明的特点，根据其上述特点可分为 四代。 第一代头孢菌素药物多为广谱抗菌素，其特点为：对革兰氏阳性菌包括耐青霉 素金葡菌较强；对肠杆菌科细菌基本无效；对各种p 内酞胺酶的稳定性远较第2 、3 代为差；对肾脏具有一定毒性，与氨基糖苷类或强效利尿剂合用时尤显。常用药物 的药物有头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢唑林等，除头孢唑林只供注射外， 其余均可用于口服。头孢噻吩、头孢乙腈、头孢噻啶、头孢匹林等均已少用或不用。 结构式如表1 1 所示。 第二代头孢菌素药物的特点为：对革兰氏阳性菌和多数肠杆菌科细菌比第一代 活性强或相当，但对1 3 - 内酰胺酶稳定，抗菌谱比第一代广，对革兰氏阴性菌的作用 比第一代强，对绿脓杆菌作用很弱，对肾脏毒性较小。临床上常用的药物有头孢呋 辛、头孢丙烯，头孢替坦、头孢尼西等。结构式如表1 2 所示。 第三代头孢菌素药物在其侧链的化学结构上具有明显特征，以2 氨基噻唑0 【甲 氧亚胺基乙酰基居多，由于侧链亚胺基的引入，具有顺反异构，顺式体侧链部分与1 3 内酰胺环接近，因此对多数b 内酰胺酶具有高度稳定，而反式体的侧链部分则与p 内酰胺环距离较远，对1 3 - 内酰胺酶不稳定。第3 代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰 氏阴性菌的作用活性较强，但对革兰氏阳性菌的活性比第1 代弱。部分药物如头孢 他啶等抗铜绿假单胞杆菌活性较强，对肾基本无毒性。临床上常用的有头孢噻肟、 头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢克肟、头孢地尼等。结构式如表 1 3 所示。 第四代头孢菌素药物化学结构上具有明显的特点，7 位氨基上连有2 氨基噻唑 河北科技大学硕士学位论文 0 【甲氧亚胺基乙酰基侧链和3 位连有季铵基团。3 位季铵基团与分子中羧基形成内 盐。p 内酰胺酶亲和性与诱导性较低，可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速的扩散到细 胞间质，并且维持高浓度。对青霉素结合蛋白亲和力更强。因此抗菌活性更强，尤 其对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性球菌，并且对1 3 - 内酰胺酶稳定，穿透力强，无肾 毒性。临床常用的药物有头孢吡肟、头孢唑兰等。结构式如表1 4 所示。 表1 - 1 第一代头孢菌素化学结构式 t a b 1 1t h es t r u c t u r e so ft h ef i r s tg e n e r a t i o nc e p h a l o s p o r i n s 。 旷村旱 s 、 o 声n r 。 c o o h 2 第1 章绪论 3 河北科技大学硕士学位论文 表1 3 第三代头孢菌素化学结构式 t a b 1 - 3t h es t r u c t u r e so ft h et h i r dg e n e r a t i o nc c p h a l o s p o r i n s c o o h 药物名称 r 1 备注 头孢噻肟 ( c c f o t a x i m e ) 头孢唑肟 ( c e f t i z o x i m e ) 头孢曲松 ( c e f t r i a x o n e ) 头孢他啶 ( c c f t a z i d i m e ) 头孢哌酮 ( c e f o p e r a z o n e ) 头孢克肟 ( c e f i x i m e ) 头孢地尼 ( c e f d i n e r ) h n l l h 2 n i , , n | | h 2 n 一 l , h 2 c o o h n o h - - c h 2 0 c o c h 3 注射 h 2 c 、s h 注射 c h 3 h 2 c ： o 口服 注射 口服 口服 4 n n 、 一 n弋zo s h h c q 八h 第1 章绪论 1 1 2 头孢菌素类药物的构效关系 头孢菌素c 的抗菌活性不够强，需对其进行结构改造，头孢菌素c 的可改造部 位有以下四个【2 】，如下图所示： i ! 曼 i i 艮 高抗菌活性， i i i 、 、 河北科技大学硕士学位论文 1 1 2 1c 3 位改造 头孢菌素类化合物c 3 位结构改变可以改善该类药物的药效学及药代动力学特 性，提高其抗菌作用和拓宽抗菌谱，如c 3 结合季胺盐时，抗革兰氏阴性菌能力增 强；c 3 位含双键结构的此类药物可口服。因此，头孢菌素c 3 位的改造受到人们的 重视。人们在近几十年来对头孢菌素c 3 位进行了各种改造，实现了c 3 位的功能 化，合成了许多具有生理活性和临床有效的药物。目前，国内外开发的c 3 位功能 化头孢菌素主要可分为以下几类：3 位为杂原子取代甲基。3 位为卤素、烃基、 甲基、甲氧基或氢。3 位为乙烯基、共扼乙烯基或炔基。3 位直接与杂原子相连 的去甲基头孢菌素。 1 1 2 3c 7 位侧链的改造 7 位侧链的结构决定了头孢菌素的抗菌谱、抗菌活性及对b 内酰胺酶稳定性。 ( 1 ) 7 位引入亲酯性基团，如苯环、噻吩、含n 杂环，并在3 位引入杂环可扩大抗。 菌谱增强抗菌活性。如第一代头孢菌素头孢噻吩、头孢唑林和头孢匹林等。 ( 2 ) 7 位引入亲酯性基团s 0 3 h 、n h 2 、c o o h ，可扩大抗菌谱。 ( 3 ) 7 p 位引入顺势甲氧亚胺基2 氨噻唑的侧链可提高对p 内酰胺酶的稳定性。 并能扩大了抗菌谱，如头孢他啶、头孢克肟。 ( 4 ) 7 位肟型侧链的甲氧基改为羧基，可避免交叉过敏。 1 1 2 4 头孢菌素母核的改造 母核改造是将头孢烯1 位的s 原子用o 或c 原子替代，构成氧头孢烯或碳头孢 烯。氧头孢烯生物活性较头孢烯有所提高，但这类药物对产p 内酰胺酶耐药菌的稳 定性差，易被青霉素酶水解。 1 1 3 头孢菌素类抗生素的作用机制 近年来发现细菌细胞膜上存在一些能与头孢菌素类或青霉素类化合物相结合的 特殊蛋白质，青霉素结合蛋白( p b p s ) ，在细菌生长、繁殖中起着重要作用，是b 内酰胺类抗生素的主要作用靶点，不同的细菌的细胞膜上p b p s 的数量和组成不同， 因此各种药物的抗菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用【3 1 。 1 1 4 头孢菌素的国外研发现状 国外头孢菌素的研究近几年有所减缓，上市的品种也明显减少，1 9 9 1 年至2 0 0 0 年共首次上市新产品1 2 种，其中1 9 9 1 至1 9 9 5 年间上市了1 0 种，1 9 9 6 年以后仅上市2 种。 临床研究开发的品种明显减少，1 9 9 3 年在临床试验的品种有1 8 种，而2 0 0 0 年仅有4 种。 但研究开发仍在深入进行，2 0 0 5 年世界头孢菌素制剂的销售额为1 0 2 3 亿美元，占据 抗感染药物销售额的3 7 5 ，l 卜, 1 9 9 9 年增加了1 1 6 。2 0 0 6 年世界头孢菌素的销售额 平均以1 0 的速度递增，超过了5 的世界药品市场综合年增长率。 6 第1 章绪论 ( 1 ) 头孢菌素类抗生素近年来主要的研究开发方向是，一、研究寻找提高抗革 兰阳性菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性的新类型头孢菌素类抗生素药物，尤其是对耐 甲氧西林金葡萄球菌( m r s a ) 敏感的头孢菌素，二、对活性高的头孢菌素类药物进 行结构修饰，制成前药，改善其药代动力学性质1 4 】。进入2 0 世纪9 0 年代以后，第四代头 孢菌素发展较快，已上市的品种中均是c 7 位引入氨噻肟侧链，c 3 位引入含n 杂环或 含n 稠环，如n 甲基吡咯烷酮、2 ，3 环戊烯并吡啶等，增加了药物的穿透力，显示出 比第三代头孢菌素更强的抗菌活性【5 1 。 目前头孢菌素类药物的研究开发，大都以氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团修饰 头孢烯酸的c 7 位氨基，在c 3 位引入不同的基团，开发抗菌谱广、抗菌活性强的化合 物。g e r d 6 j 报道了母核c 3 位的侧链上引入含亚胺基取代的头孢类化合物，该化合物在 保持对其它细菌敏感的同时，还增强了抗铜绿假单胞菌的活性。t o m a s z 等【4 j 报道y c 3 位通过硫直接连有取代的五元芳杂环，c 7 位氨基用氯代氨噻肟基修饰的头孢类化合 物，该类化合物对( m r s a ) 敏感，尤其当c 3 位为苯取代的咪唑环时，其对金黄色葡萄球 菌s m i t h ( m s s a ) 、金黄色葡萄球菌a t c c ( m s s a ) 、金黄色葡萄球菌c o l ( m r s a ) 和金黄色葡萄球菌( m r s a ) 的抑菌作用较强。 ( 2 ) 提高头孢菌素类化合物的水溶性和稳定性，进行结构改造，制成前药也是头 孢菌素发展的一个重要方向。 开发寻找广谱、高效的新型头孢菌素类抗菌素，如将头孢烯c 1 位的硫原子用氧 原子或碳原子代替，得到氧头孢烯或碳头孢烯，可不同程度提高其活性，例如，氧头孢孟 多活性为头孢孟多的4 8 倍，开发在c 3 位上引入硫代杂环或季铵基团取代的化合物， 可以增强其抗铜绿假单胞菌活性，改善对金黄葡萄球菌和耐药菌的活性，在7 位侧链 进行改造，以扩大抗菌谱，提高活性和对酶的稳定性。开发寻找长效的新型头孢菌素， 如在c 3 位侧链上引入带酸性的功能基团，由于其蛋白结合率得到提高，血浆半衰期延 长，因而具有长效作用、开发寻找与青霉素结合蛋 刍p b p s 亲和力强的头孢菌素，在c 3 位引入季铵基团，使c 3 位直接与杂原子相连接等，如已上市的第四代头孢菌素头孢吡 肟、头孢瑟利和头孢唑兰等【7 】。 1 1 5 头孢菌素类抗生素国内研发现状 ( 1 ) 国内研究开发主要为仿制 我国自2 0 世纪7 0 年代起开始研发头孢菌素类品种，目前仍以开发仿制药为主， 在仿制研发中，只是一些工艺上的改进和创新，对产品的精细研究仍然较少。 ( 2 ) 国内创新研究开发成功新品种头孢硫脒 、 在仿制过程中，上海医药工业研究院成功开发了头孢硫脒。临床研究表明，其疗 效显著，分别用头孢唑林( 一代) 、头孢呋辛( 二代) 、头孢噻肟( 三代) 作对照品，头孢 硫脒的临床疗效分别优于头孢唑林【8 1 、头孢呋辛【9 1 、与头孢噻肟接近1 1 0 1 。 7 河北科技大学硕士学位论文 1 2 头孢克肟的简介 头孢克肟是第三代口服头孢类抗菌素，由日本藤泽公司研制成功，其合成工艺于 1 9 8 1 年和1 9 8 3 年分别在欧洲和美国申请专利，专利号是e p 3 0 6 3 0 和u s 4 4 0 9 2 1 4 。 1 9 8 7 年9 月由日本藤泽药品工业株式会社首先在日本上市，商品名为c e f i x i m e 。 结构式如下： h 2 c c o o h c o o h 头孢克肟化学名为：f 6 尺，7 彤- 7 丫( f ，矽一2 ( 2 一氨基噻唑- 4 一基) - 2 【( 羧甲氧基) 亚 胺】乙酰基) 氨基) 3 乙烯基8 氧代5 硫杂1 氮杂二环( 4 ，2 ，0 ) 2 辛烯2 羧酸三水 合物，分子式为c 1 6 h 1 5 n s 0 7 s 2 3 h 2 0 ，分子量为5 0 7 1 5 1 英文名为c e f i x i m e ，( 6r ，7r ) 7 了( ( ，zj 2 - ( 2 - a m i n o t h i a z o l 一4 y 1 ) - 2 - 【( c a r b o x y m e t h o x y ) i m i n o 】a c e t y l ) a m i n o - 3 - e t h e n y l - 8 - o x o - 5 - t h i a - 1 - a z a b i c y c l o ( 4 ，2 ，o ) o c t 2 o n e 一2 c a r b o x y l i c a c i d t r i h y d r a t e 。 1 2 1 头孢克肟的抗菌作用 头孢克肟作为广谱的第三代头孢菌素，具有许多突出的特点： 对p 内酰胺酶稳定，细菌产生耐药性的一个非常重要的原因就是产生p 内酰 胺酶，p 内酰胺酶可以水解p 内酰胺类抗生素的p 内酰胺环，导致此类药物失去抗 菌活性，由于头孢克肟对p 内酰胺酶稳定，故头孢克肟有效的克服了细菌的耐药性 i n o 抗菌谱广头孢克肟对革兰氏阳性菌及阴性菌都有广谱的抗菌作用，特别是 对革兰氏阴性菌作用较强，仅次于头孢他定。抗菌谱包括革兰氏阳性菌中的链球菌、 肺炎球菌等。革兰氏阴性菌中的淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌流感 菌属等【1 2 】。 半衰期长本品口服后约4 h 达血药最高浓度，半衰期3 7 h ，是目前口服头孢 菌素中最长的一个1 1 3 】。 适应症广疗效好头孢克肟临床上用于呼吸道感染、泌尿感染、胆道感染、 d , j l 急性非典型细菌性痢疾、耳鼻科等，疗效显著【1 1 】。 用药剂量小 头孢克肟的用药剂量为成人l o o m g 次，2 7 欠b ，该药为目前临 床上使用的用药剂量最小的头孢菌素类药物。 1 2 3 头孢克肟用于转换治疗 头孢克肟抗菌谱广、对b 内酰胺酶稳定、半衰期长、用药剂量小、服用方便、 o 业 c i n 歹 n q n 也 第1 章绪论 价格适中，且与第三代头孢菌素注射剂具有相似的抗菌谱，已普遍用于第三代头孢 菌素注射剂的转换治疗，可降低医疗费用、提高患者依从性，方便患者用药等。目 前国内报道的头孢克肟在细菌感染转换治疗的报道有：头孢曲松头孢克肟的转换治 疗、头孢噻肟头孢克肟的转换治疗、头孢他啶头孢克肟的转换治疗、阿奇霉素头 孢克肟的转换治疗、头孢呋辛头孢克肟转换治疗、。临床实验表明头孢克肟转换治疗 与其他第三代头孢菌素全程静脉滴注疗效相比，转换治疗组与静脉注射组细菌清除 率分别为8 3 2 1 ( 1 0 9 1 3 1 ) 和8 7 1 6 ( 1 2 9 1 4 8 ) ，无统计学上明显差异( p 0 0 5 ) 1 4 1 o 1 2 4 头孢克肟的作用机制 头孢克肟是第一个1 2 1 服有效的第三代头孢菌素。虽然与现有口服b 内酰胺类抗 生素相比，对革兰氏阳性菌的活性较差，但其对链球菌的活性与头孢克洛相似，对革兰 氏阴性茵的抗菌活性远远大于现有的1 ：3 服b 内酰胺类抗生素。头孢克肟对革兰氏阴 性菌具有强力抗茵活性。头孢克肟的作用机制为与青霉素结合蛋白( p b p ) 相结合，从而 抑制细菌细胞壁肽聚糖层的合成，破坏细菌的分裂。 1 2 5 。头孢克肟的药代动力学性质i j 头孢克肟主要从小肠吸收，约3 - - , 4 h 血药浓度达峰值，半衰期为3 2 3 7 h ，头 孢克肟进入血液后与血浆蛋白结合的比率较稳定，其血浆蛋白结合率为7 0 左右， 头孢克肟在胆囊及胆道的浓度是血浆中的几倍到几十倍，其在痰液、扁桃组织、上 颌窦黏膜组织、中耳分泌物及胆汁胆囊组织渗透良好，口服头孢克肟后2 4 h 内7 4 1 的药物以原型从尿中排除，其中。肾消除约占4 0 ，单剂量口服2 0 0 m g 和4 0 0 m g 的头孢克肟后，消除分别为9 7 和1 1 4 l h 1 【1 5 16 1 。 1 2 6 头孢克肟国内生产现状 头孢克肟被列入我国“九五”、“十五”及2 0 1 0 年医药发展规划，是重点开发的第 三代口服头孢菌素，我国中国医科院药物研究所于2 0 1 0 年完成了头孢克肟的临床前 研究。上海药物所、浙江药物所等单位完成了该产品的合成工艺研究。近几年，国 内批准的生产企业有2 0 家企业，但其生产工艺与相比国外仍较差，无论在产品质量 还是在产量上均无法满足国内市场需求，因此对头孢克肟的生产工艺进行进一步的 研究探索有着现实意义。 1 3 本章小结 半合成头孢类化合物因其疗效好、不良反应小、适应症广泛等优点，而成为广 泛应用于临床上的抗感染类药物之一，是目前发展最为迅速的药物类型之，目前 己发展到第四代，头孢克肟作为性能优异的第三代口服头孢菌素，对革兰氏阳性菌 9 河北科技大学硕士学位论文 及革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性，尤其是对革兰氏阴性菌的作用较强，不良反 应小，广泛应用于临床中呼吸道感染、泌尿感染、胆道感染、, j , j k 急性非典型细菌 性痢疾、耳鼻科等的治疗。国内需求量较大，是我国急需开发的医药原料药，国内 虽已有2 0 多家生产企业但其生产工艺相对比较落后，无论在产品质量还是在产量上 均无法满足国内市场需求，因此，有必要对头孢克肟合成工艺进行进一步的研究探 索。 1 0 第2 章头孢克肟合成路线的选择 第2 章头孢克肟合成路线选择 文献报道头孢克肟的合成方法主要可分为两大类，即以叔丁基为侧链酸羧基保 护基的方法合成头孢克肟和以甲基为侧链酸羧基保护基的方法合成头孢克肟。 2 1 已报道的头孢克肟的合成方法 2 1 1 已报道的以叔丁基为侧链酸羧基保护基合成头孢克肟的方法 2 1 1 1 酰氯法 ( 1 ) 以甲酰基保护侧链酸的氨基，然后通过v i s m i e r 反应制备侧链酸酰氯，与7 氨基3 乙烯基头孢烷酸( 7 - a v c a ) 反应制得头孢克肟中间体( 含有个酯基保护基 和一个氨基保护基) ，然后在强酸性条件下水解得头孢克肟【1 7 1 。工艺路线如图2 - 1 所 示。 肛o 筒吖n _ _ 再_ _ c 1 1 o h = h 2 c 、c o o c m e 3 h 2 c - c o o h c o o h h 古0 一 | 火n s 芦 - - ；i ( - - c n 、_ i i c h 2 & c o o c m e 3 h c i h 2 c c o o c m e c 0 0 h c f a c o o h 或t s o h 图2 - 1 酰氯法合成路线1 f i g 2 1s y n t h e t i cr o u t e1o fa e y lc h l o r i d em e t h o d 该方法需事先保护氨基，酰化反应结束后再脱除保护基，步骤多，操作繁琐， 给反应带来不利影响。 ( 2 ) 以头孢克肟侧链酸为起始原料，在五氯化磷作用下合成头孢克肟侧链酸酰 o 北 o i c i n 歹 n 殳 r n h o i ( ! ) 吩h r m 山击 。止 c i n 歹 n 殳 州 河北科技大学硕士学位论文 氯，然后用氯化氢气体脱去叔丁酯基，得头孢克肟侧链酰氯盐酸盐。再与7 - a v c a 反应，直接得到头孢克肟【