（有机化学专业论文）螺环单磷配体的合成及其在芳基硼酸加成反应中的应用.pdf

摘要 摘要 手性单齿磷配体在过渡金属介入的不对称催化反应中发挥着越来越重要的 作用，已经成为新的研究热点。本文以具有螺二氢茚骨架的手性单磷配体为基 础，对铑催化芳基硼酸对c = x ( ) ( = o ，n ) 双键的不对称加成反应进行了研究。 在铑催化的芳基硼酸对醛的不对称加成反应中，发现了单齿螺环亚磷酸酯 配体s h i p 具有很好的手性诱导能力。通过培养 r h ( c o d ) ( ( 固s h i p ) 2 b f 4 络合物 单晶并对其进行x 射线衍射分析，对催化循环过程中立体选择性控制机制和产 物构型作出了解释。通过对螺二氢茚骨架和磷上芳基进行修饰后合成了2 3 种新 的螺环亚磷酸酯配体。将这些配体应用于铑催化芳基硼酸对醛的加成反应中， 产物的对映选择性达到了8 7 e e 。这是目前该反应的最好水平。 以螺环亚磷酸酯为手性配体，首次实现了芳基硼酸对亚胺的高对映选择性 加成。以( 4 甲苯磺酰基) 醛亚胺为底物，加成产物的对映选择性可达9 6 e e 。 以( 4 硝基苯磺酰基1 醛亚胺为底物，加成产物的对映选择性可达9 9 e e 。达到 了文献报道的最好水平，并使实验操作更加简便，提高了该反应的实用性。 关键词：螺环单磷配体，铑催化，不对称加成，醛，亚胺 a b s 打a c t a b s tr a c t 毫妇f r e c e n t l y ，m o r ea n dm o r es t l l d l e si 1 1 d i c a t e d c h 砒m o n o d e n t a t ep h o s p h o m s i i g a l l dp l a y e dak e yr o i ei nm a n y 仃a 1 1 s i t i o nm e 切1 - c 删y z e da s y l i n e t r i cr e a c t i o l l s i n m i sd i s s e r t a t i o n ，w ef o c u so nt h e r h o d i u m - c a t a l y z e da s y m m 矧ca d d i t i o n so f a r y l b o r o n j ca c i d st oc ( x i o ，n ) d o u b l eb o n d s1 1 s 堍m o n o d e n t a t ep h o 啦o m s 1 i g a n d sb a s e do n1 ，1 一s p i r o b i i l l d a n eb a c k b o n e w be x a n l i n e ds e v e r a lc l l i r a l s p 曲 m o n o d e n 诅t e p h o s p h o n l sl i g a n d si n r h c a c a l y z e da s m m e t r i ca d d j t i o no fa r y l b o r o n j ca c i d st oa l d e h y d e s s 1 1 i pw a sf 0 1 】n d t ob eab e t t e r1 i g a i l dt l l a l lt 1 1 0 s er e p o n e di nl i t e r a t l l r e as t e r e or e c o g n i t i o nm o d e l 嘲 p r o p o s e db a s e do nt l l ex - m ya 1 1 a l y s i so fm e r h ( c o d ) ( - s l l i p ) 2 】9 f 4j r y s t 犁。 咖船t oe x p l a i n 也ea b s 0 1 u t ec o 幽9 1 1 r a t i o no f 也ep r o d u c t n 嚣麓舀批也 m o n o d e m a t es p 曲p h o s p h o i t el i g a l l d ss i n l i l a rt os l l i p 、v e r ec o n v e i l i e n n ys y n _ c 圭l e s i z e d 1 1 1 e yw e r e 印p l i e di nr h - ca _ “) ，z e da d d i t i o no fa 巧b o r o n i ca c i d st oa l d e h y d e sw i 也 e n a n t i o s e l e c t i v i t i e su pt o8 7 e e ，w i l i c h 、砚st 1 1 eb e s tr e s l l l to b t a i n e di n 。t l l i sr e a c t i o n f o rt l l ef i r s tt 蚰e ，w er e a l i z e dt h em g h l ye r 脚t i o s e l e c t i v e 血o d i u i n c a t a l y z e d a d d i t i o no fa r y l b o r o l l i ca c i d st o 细【i 1 1 e s ，a f f b r d i i l g 吐l ed i 妒e t l l y l 跏i n e si 1 1 “c e l l e n t e n a n t i o s e i e c t i v “i e s 帅t o9 9 e e ) u n d e rm i l dc o n d “i o 璐t k si r 俄h o dc e 蹦n l y p r o v i d e daf a c i l ea c c e s st oav a r i e t yo f o p t i c a l l ya c t i v ed i a r y l m e m y l 锄i n ed e r i v a t i v e s k e yw o r d ：s p i r op h o s p h j t e ，r h o d i u m c a t a l y z e d ，a s 舯曲i ca d d i t i o n ，a l d e h y d e ，i m i n e i i 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名： 降易辞 如年r 月罗d 日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 解密时间：年月日 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： 阻荔碍 7 西g 年户月? d 日 第一章前言 第一章前言 手性是自然界普遍存在的特征，如天然氨基酸均为上构型，存在于生物体 内的糖均为d 构型，与我们日常生活密切相关的许多药物、香料和食品添加剂 等也都是手性化合物。互为镜像的对映体分子一般具有相同的熔沸点、红外和 核磁波谱行为等物理性质，但常常表现出不同的生理作用。如非甾体类消炎镇 痛药萘普生，其s 构型对映体的药效为r 构型对映体的2 8 倍；又如二十世纪 六十年代欧洲发生的“反应停”悲剧，作为镇静剂的反应停，其r 构型对映体 有镇静作用，而s 构型对映体则对胎儿有致畸作用。这是因为生物体内的酶和 细胞表面的受体都是手性的，不同构型的对映体分子在生物体内的作用就必然 存在着一定的差异。正因如此，人们在生产医药、香料、食品添加剂等时，便 逐渐地向合成光学纯的单一异构体方向发展。近年来许多国家的药政部门都作 出了规定，鼓励具有单一构型异构体药物的商品化，这促使世界范围内手性化 合物的销售额从1 9 9 3 年的3 5 6 亿美元增至2 0 0 5 年的约1 7 0 0 亿美元，并且市场 需求仍在递增。所以，无论从生产还是理论研究方面来看，手性合成化学都具 有广阔的应用前景。 1 1 不对称催化合成 获得手性化合物的方法大致有以下三种1 ： 1 ) 外消旋化合物拆分法：即在拆分试剂的作用下，将外消旋体拆分成对映 异构体。这种方法最为古老，至今仍然在使用。它的缺点一是要消耗大量的拆 分试剂进行繁琐的拆分操作，二是拆分所得的两种对映异构体往往仅有一个是 人们所需要的，另外一个作为废物丢弃，这不仅浪费了资源，而且会对环境造 成污染。 2 ) 手性源合成法：以天然手性物质为原料通过系列化学转化合成其它手性 物质。这种方法不需经过拆分操作，因而应用也比较广泛。但它受天然手性化 合物种类所限，要合成多样性的目标产物会遇到很大困难；而且合成路线步骤 繁多，也使得产物成本十分昂贵。 3 ) 不对称催化合成法：即用少量的手性催化剂将潜手性底物转化为具有特 第一章前言 定构型的光学产物，从而实现手性增殖的过程。不对称催化合成从其本质上符 合“绿色化学”的宗旨，因此受到了有机合成化学家的普遍关注。根据催化剂 的不同可分为酶催化、有机小分子催化和过渡金属络合物催化三种形式。其中 发展最快的是手性金属络合物催化的不对称合成，被认为是最近三十多年来有 机合成化学中最重要的突破之一。以下就这一领域作简要回顾。 自二十世纪六十年代末不对称催化反应被发现以来，已经涌现出了大批高 效的手性催化剂和新型不对称合成方法，成为合成化学最活跃的领域之一。并 且已经被成功的应用于工业生产。 1 9 7 2 年，孟山都公司的k n o w l e s 等人2 开发的砒l ，d i p p 山口催化剂体系被 成功的应用于仪脱氢氨基酸酯的不对称氢化和上多巴的合成，这一工艺是最早 实现工业化的不对称催化工艺( 见图1 1 ) 。 h 2 r h ( d i p a m p ) r 丫y 洲 a c 。火n h 赶 肥卿饼h 粤h 。卑篇。0 h 9 5 e e ( u d = 9 7 娩5 ) d l p a m p 图1 1 孟山都公司l - 多巴生产过程 l 多巴 日本的n o y 嘶教授等3 开发的双膦配体b i n a p 是迄今最为成功的手性配体 之一，它在薄荷醇的工业合成中得到成功应用。目前日本t a k a s a g o 公司的薄荷 醇生产线每年的生产规模超过了1 5 0 0 吨，占据了世界薄荷醇市场的三分之一 2 第一章前言 ( 见图1 2 ) 。 0 氐 八夕 月桂烯 f r h ( ( s ) b f n a p ) i + l i ，( c 2 h 5 ) 2 n h ih 3 气，、h 弋v u n ( c 2 h 5 ) 2 9 6 - 9 9 e e 电。h j 八j 迤n 。c ：h 5 ) ： 。 - 二乙基橙花胺 、 ( - ) - 薄荷醇 f 八人c h o ( 尺) 一香茅醛 图1 2日本t a k a s a g o 公司薄荷醇生产过程 美国化学家s l 斌p l e s s 等人4 开发出酒石酸和t i 的络合物催化烯丙醇类底物 的不对称环氧化工艺，该工艺在手性药物( 回一心得安的不对称合成中得到成功 应用( 见图1 3 ) 。 一。h 旦h 唧一- l 。币 水妒洲p r 心得安 图1 3 一心得安的不对称合成 r = e t ，( + ) d e t r = p r ，( + ) 一d i p t 啪的 第一章前言 正是这些不对称催化工艺使得手性合成工业焕发出勃勃生机。由于上述三 位化学家的卓越贡献，他们共同分享了2 0 0 1 年度诺贝尔化学奖这一殊荣。 虽然人们已经将一些不对称催化反应实现了工业化，但与人们对手性药物 和手性材料的实际需求量相比，目前能提供的产品无论是种类还是数量都十分 有限。因此建立更多有效的不对称催化工艺仍然是当务之急。可以预期在今后 很长的时期内，不对称催化合成领域的研究都将是人们持续关注的重点。 1 2 手性单磷配体的发展及其参与的不对称催化反应 不对称催化合成的核心问题在于如何设计和合成具有高对映选择性和催化 活性的手性催化剂。在手性金属络合物催化剂中产生手性诱导的关键是手性配 体。换言之，手性配体是获得高对映选择性的保证。在一般情况下，不对称诱 导效果较好的手性配体，一定具备合适的骨架和结构，并能与中心金属形成良 好的配位，从而在催化活性中心周围构筑一种有效的手性空间环境以控制反应 物分子以特定的反应通道来进行反应。因此，手性配体的设计与合成便成为解决 不对称催化反应的关键所在。而磷配体的发展是其中最重要的部分。 1 9 6 6 年，w i l k i l l s o n 首次将 r h ( p h 3 p ) 3 c l 】应用于均相催化氢化。1 9 6 8 年， k n o w l e s 和h o m e r 分别报道了首例金属催化的不对称催化反应。他们在 w i l k i n s o n 催化剂中引入手性单膦配体进行均相不对称催化氢化，获得了1 5 e e 的对映选择性。这工作开启了不对称催化氢化反应的大门，同时也促进了手 性膦配体的发展5 。随后，k n o w i e s 合成了新的磷手性单膦配体p a i 但和c a 佃 2 ，可是这些手性单膦配体在不对称催化氢化反应中表现出来的对映选择性依然 不是很高。1 9 7 1 年m o r r i s o n 提出：作为手性配体，磷原子上的手性不是必需的， 配体碳骨架上的手性也能有效地进行手性传递6 。这一论断很快被k a g a l l 的研 究所证实，他从天然的酒石酸出发，制得了碳手性的双膦配体d i o p ，该配体在 - 2 乙酰氨基肉桂酸的不对称催化氢化反应中得到了8 8 e e7 。由于碳手性配 体比磷手性配体更稳定制备也更容易，且结构的变化性更大，因而含有碳手性 的双膦配体随后得到了快速的发展。从八十年代n o y o r i 等人开发出b i n a p ，到 九十年代初d l l p o n t 公司的b u r k8 等人开发出的具有c 2 对称轴的具有中心手性 的双膦配体d l l p h o s 及b p e ，时至今日，已经出现了数量众多的手性双膦配体， 它们在如前文所述的l 一多巴，( ) 薄荷醇的工业化生产以及许多过渡金属催化 4 第一章前言 的反应中都表现出优秀的手性诱导能力9 ( 见图1 4 ) 。 谢l 黔芬芝： d i p a m p ( s ) 一b f n a p( s ) 一m e o - b l p h e p( s ) 一s e g p h o s r n d 0 r 划 ( s s ) - c h l r a p h o s d i o p ( s s ) - d u p h o s( ss ) - b p e ( r ) - ( s ) - j o s i p h o s 缘_ t r o s tl i g a n d ( s ) - p h a n e p h o s 图1 4 部分手性双膦配体 手性双膦配体的迅速发展及其在不对称催化反应中的优越表现，使得人们 认为双齿配体与金属形成稳定的、构型单一的螯合型催化剂，能够更有效地控 制反应的对映选择性；而单齿配体在与金属络合后会产生c 妇和加 s 两种构型 的催化剂，会降低反应的对映选择性( 如图1 5 ) 1 0 。其结果使单齿膦配体的设 计与合成在很长一段时间内几乎处于停滞阶段。 厂、 妻m ：i 宴m ：i 一 m ：； c i st r a n s 双齿配体单齿配体 图1 5 双磷配体与单磷配体所形成的催化剂 5 麓 。h 义。 吼 吼 父 第一章前言 到了1 9 9 1 年，h a y a 蛳等1 1 成功地将单齿的m o p 配体应用于p d 催化的烯 丙基取代反应，才使得人们对单磷配体的研究又逐渐开始重视起来。后来的很 多实验结果都证明了构象适合的手性单齿磷配体在不对称催化反应中确实可以 取得与双膦配体相当，甚至在某些情形下优于双膦配体的结果。究其原因是因 为单齿磷配体能够以一配位、两配位或者多配位的形式与中心金属离子络合并 催化反应。当中心金属离子只能提供一个配位轨道时，单磷配体就能够以一个 配体同中心金属离子络合，进而催化不对称反应。在这种情况下双齿磷配体往 往对反应没有催化活性。在多配位的金属络合物催化的反应中，单齿磷配体同 样能够以多个配体同时与中心金属离子络合，这时由于配体没有螯合作用，催 化剂的柔性较大，在催化反应时能够通过构型的微调以适应不同底物的要求， 获得更好的结果。另外，与手性双膦配体相比，手性单磷配体具有易于合成和 修饰的特点。正是由于这些原因，单磷配体重新成为不对称催化领域中的研究 热点。 经过最近几年的快速发展，已经涌现出一大批手性单磷配体。这些配体不 但易于合成、价格便宜、稳定性高，而且在许多不对称催化反应中都有很高的 对映选择性“。 可以将单磷配体按照磷原子成键的种类分为膦配体( p h o s p l l i n e ) 、亚瞵酸酯 配体( p h o s p h o i l i t e ) 、亚磷酸酯配体q h o s p l l i t e ) 、亚磷酰胺酯配体 ( p h o s p h o 咖n i d i t e ) 以及其他类型的单磷配体( 见图1 6 1 9 ) 。 0 m e o ”p 。由 4 1 ( c a m p ) r ar2 0 m e ，a r 2p h ( m o p ) p a h br2h ，a r 2p h cr = h ，a r = 3 ，5 ( c f 3 ) 2 p h 3 p p h 5 ( m o p f ) 6 图1 6 手性单齿膦配体( p h o s p h m e ) 6 导 嚣 7 1 1 8 9 图1 7 手性单齿亚膦酸酯( p h o s p h o n i t e ) 及其类似配体 ar = m e br = 正p r p o rcr = p h dr = ( 尺) c h ( c h 3 ) p h er = ( s ) 一c h ( c h 3 ) p h fr = ( 堵c ) - c h ( c h 3 ) p h 1 2 器：。b 磷 图1 8 手性单齿亚磷酸酯配体( p b o s p h j t e ) 1 7 ( m o n o p h o s ) er 1 = p h ( m e ) c h r 2 = h 1 0 _ 、 卜9 ”u 1 6 o 、，r p n h 9ar = m e br2p p r 图1 9 手性单齿亚磷酰胺酯配体( p h o s p h o r m i d n e ) ? p n i 1 了 艿 。d日 | 卣 m 蟆 卧阶吼 盼耻耻黔 o 卜。 嚣 一；p 兽 一；，9一；，p np) 嚣 苦誓书一义 吖。，o吖苌 嚣 卧州阶 嚣嚣 第一章前言 以上这些配体在许多的不对称催化反应中都获得了成功的应用，下面就按 照反应的类型进行简要的介绍。 1 2 1 氢化反应 早在1 9 7 2 年k n o w l e s 等“就使用磷手性的单齿配体c a m 田( 1 ) ，在a 脱氢 氨基酸的不对称催化氢化反应中得到了9 0 e e 。但是由于c a m p 配体不稳定容 易消旋，加上d 1 0 p 等双膦配体的发现，人们的兴趣转移到双膦配体上，单膦配 体用于不对称催化氢化的工作逐渐被人们淡忘。到1 9 9 9 年f i a u d 等1 4 又报道了 含有碳手性的磷杂环戊烷单齿配体2 ，该配体在脱氢氨基酸酯的不对称催化氢 化反应中得到了9 3 e e ”。这一工作又重新提醒人们单齿磷配体在不对称催化 氢化反应中是可以大有作为的。 受f i a u d 工作的启发，在2 0 0 0 年p r h l g l e 、r - e e 乜和f e 血g a 三个小组分别报 道了以联萘结构为骨架的单磷配体( 7 、1 1 和1 7 ) ，并成功地将它们应用于不对 称催化氢化反应。 p r i n g l e 等”将7 b 用于乙酰胺基丙烯酸甲酯的常压不对称催化氢化，得到 了9 4 e e ；r e e t z 等”将亚磷酸酯配体1 1 应用于衣康酸酯的不对称催化氢化， 对映选择性高达9 9 2 e e 。f e r i i l g a 等1 8 将配体1 7 应用于不对称催化氢化反应 中，得到了很高的对映选择性。m o n o p h o s 配体( 1 7 a ) 在脱氢氨基酸酯的不对 称氢化中得到9 9 g e e ，在衣康酸酯的不对称氢化中得到9 6 6 e e1 9 。配体1 7 还可以用于d 脱氢氨基酸酯的不对称催化氢化2 0 ，e e 值最高可达9 9 。 g m m e = j n h a c p 0 2 m e = 一 一c 0 2 m e p 0 2 m 。 商 rn h a c h 2 r h ，7 b h 2 r h ，1 1 d h 2 r h ，1 7 a s 0 2 m e xu 口t o9 4 e e n h a c u d t o9 9 2 e e 厂 9 8 e e 的对映选择性( 见图1 2 2 ) 。 【c u y r l =2 1 3 2 e e ：1 9 b 8 8 e e 1 7 c6 3 e e ：1 69 6 e e ( s j 尺r ) 一1 89 8 e e ： 图1 2 2c u 催化的e t 2 z n 对环已烯酮的共轭加成反应 陈新滋等5 3 将h 。联萘酚骨架的配体1 9 b 用于铜催化二乙基锌对环己烯酮 的共轭加成，获得了8 8 e e 的对映选择性。e x a 虹s 等5 4 报道了亚磷酸酯配体 1 6 ，该配体在二乙基锌对环己烯酮的共轭加成反应中得到了9 6 e e 的对映选择 性。 在开链底物方面，f e 血g a 等5 5 将1 7 c 应用在1 ，3 二苯基丙烯酮的共轭加成 反应中得到9 0 e e ( 见图1 2 3 1 。w a l d m 黜等”设计合成的手性单磷配体2 2 对链状烯酮的共轭加成的对映选择性优于对环状烯酮的加成，在二丁基锌对查 1 4 &。 第一章前言 尔酮的共轭加成中获得了8 2 e e 的对映选择性。 o p h 儿v 入p h + e t 2 z n c u i ，1 7 c 8 8 y i e 9 0 e e 图1 ”c u 催化的e t 2 z n 对查尔酮的共轭加成反应 最近几年来，不同的实验小组在不对称共轭加成反应中的底物拓展方面做 了很多有益的尝试。2 0 0 3 年，c a r r e i r a 等”将配体1 7 d 应用在铜催化二乙基锌 对a ：d 不饱和羧酸酯的加成反应中，获得了9 2 e e 的对映选择性。最近，f i l j i o n 5 8 等又将该体系扩展到季碳手性中心的合成，他们使用( s 兄r ) 一1 8 为手性配体， 在铜催化二乙基锌对四取代双键的共轭加成反应中获得了高达9 8 e e 的对映选 择性( 见图1 2 4 ) 。 r = h r = m e e t 2 z n ，c u ( o t f ) 2 ，l 。k o l = 1 7 d9 2 e e ( s 总r ) 一 8 9 8 e e 图1 2 4 二乙基锌对不饱和羧酸酯的加成 2 0 0 5 年，趟e x a k i s 等5 9 报道了铜催化三甲基铝对3 一甲基2 环己烯酮的共轭 加成，他们使用由2 0 改造后的配体2 4 ，以c u t c 为金属催化剂，得到带有季碳 中心的共轭加成产物，对映选择性达到9 6 e e ( 见图1 2 5 ) 。 c u t c ，2 4 np 、 ，” p n n 厂 2 4 ( n p = 2 一n a p h t h a i e n ) 图1 2 5 铝试剂对3 甲基2 环己烯酮的共轭加成 1 5 眠 爱 。揽黛 。& 第一章前言 在其它亲核试剂参加的共轭加成方面，手性单磷配体也有成功的应用。例 如f e 曲g a 等”采用h a y a s l l i m i y a m 体系，实现了亚磷酰胺酯配体与铑的络合 物催化芳基硼酸对伍，d 一不饱和酮的不对称共轭加成反应。他们以 r h ( a c a c ) ( c 2 h 4 ) 2 为催化剂前体，1 9 a 为配体，在1 0 0 。c 下进行苯基硼酸对环己 烯酮的共轭加成，得到了8 9 e e 的对映选择性f 见图1 2 6 ) 。随着研究的不断 深入，相信结果还会不断提高。 a r b ( 0 h ) 2 r h ( a c a c ) ( c 2 h 4 ) 2 ，1 9 a 8 9 e e 图1 2 6r h 催化的p i b ( o h ) 2 对环己烯酮的共轭加成 除了前面叙述的几类反应之外，还有一些反应，例如n i 催化的烯氢化反应6 1 和p d 催化的h e c k 反应6 2 等，手性单磷配体在其中都获得了很好的应用，在此 不再赘述。从以上简述可以看出，手性单磷配体在很多的不对称催化反应中都 有出色的表现，其中对配体骨架的设计是取得这些成功的关键因素，随着手性 合成技术的进步，越来越多的不对称催化反应等待有机化学家们去尝试，这为 具有新颖骨架结构的手性单磷配体的应用提供了广阔的空间。 1 3 手性螺环单磷配体在不对称催化反应中的应用 过去几年里我们组开发出了以螺二氢茚为骨架的手性螺环配体。螺环配体 具有c 2 对称性的轴手性结构。二面夹角很大、刚性很强是螺环配体与众不同的 特性。我们合成的一系列手性螺环单磷体在很多不对称催化反应中都获得了非 常好的结果。下面进行简单的概述。 螺环亚磷酰胺配体s i p h o s ( 2 5 ) 在铑催化烯酰胺的氢化反应中获得了高 达9 9 7 e e 的对映选择性”。在铑催化脱氢氨基酸酯的不对称氢化反应中，对 映选择性同样高达9 9 e e ”。 0 a r n h a c 1m o f 【r h v ( s ) - s i p h o s h 2 1 6 a r 土n h a c 9 97 e e 9 长。 第一章前言 r h ( c o d ) 2 b f 4 ，( s 卜s j p h o s - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - j h 2 9 9 e e 图1 2 7 铑催化氢化反应 ( s ) 一s i p h o s 2 5 除了在氢化反应中获得了成功的应用，手性螺环单磷配体在不对称碳一碳 键形成反应中也有出色的表现。在铜催化二乙基锌对环己烯酮的加成反应中， 带有手性胺基团的亚磷酰胺配体s i p h o s - p e ( 2 6 ) 使反应可以在温和的条件下进 行，产物的对映选择性高达9 8 e e ( 图1 2 8 ) 6 5 。 c u ( o t d 2 ，( 尺，尺尺) - s i p h o s - p e z n e k 二= 二二二一 t o l u e n e 0o c o 9 8 e e 图1 2 8 铜催化共轭加成反应 妥 ( r r r ) - s i p h o s p e 2 6 手性高烯丙醇是一类重要的有机合成中间体，其中以烯丙基金属试剂、烯 丙基卤化物作为烯丙基化试剂的研究报道比较多，而直接用廉价、易得的绿色 环保试剂烯丙醇作为烯丙基化试剂则未见报道。我们以螺环单齿膦s i t c p ( 2 7 ) 为手性配体，在钯催化烯丙醇对醛的烯丙基化反应中获得了9 9 ：1 的非对映选择 性和8 3 e e6 6 ( 见图1 2 9 ) 。 日 5 m o f p d ，( 尺) s i t c p r 1 m r 2 义h 竺警 图1 2 9 钯催化烯丙基化反应 ( 同- s f t c p 2 7 。 掣兮嚣掣裟 r 第一章前言 在铜催化格式试剂对环氧化合物的催化不对称开环反应中，亚磷酰胺配 体2 6 与c u ( 0 t f ) 2 形成的配合物能够有效地催化该反应的进行，产物的非对映选 择性( 册耐黟槐) 高达9 9 ：l ，主要产物( 册功的对映选择性达到8 8 e e ( 见图 1 3 0 16 7 。 x m e + e c m 。b r 型! ：! 塑竺：! 竺兰! ! x f o l u e n e _ 2 0o c 图1 3 0 铜催化环氧开环反应 m e 8 8 h 、e t 除了上述铑、铜、钯催化的反应之外，螺环手性单磷配体在镍催化的烯氢 化反应中也获得了非常好的结果。作为一类完全意义上的单磷配体催化的反应， 烯氢化反应成功的例子并不多“，而通过烯氢化反应构筑季碳手性中心则更是 一项具有挑战性的工作。最近我们组使用单磷配体2 6 ，在镍催化不对称烯氢化 反应中取得突破，以0 【一取代苯乙烯为底物与乙烯气反应，获得光学纯度高达9 9 e e 的具有手性季碳中心的烯氢化产物6 9 ( 见图1 3 1 1 。 【n j ( a l i y i ) b r ( s i p h o s p e ) ，n a b a r f 图1 3 l 镍催化烯氢化反应 9 9 e e 以上这些应用说明：具有螺环骨架的手性单磷配体以其独特的空间结构在很 多反应里表现出其它类型的单磷配体所不具备的特性，这些特性的存在使它们 在不对称催化反应里表现出非常出色的手性诱导性能。 1 4 立题思想 近年来，催化不对称碳一碳键形成反应受到人们广泛关注，特别是通过过 渡金属如铜、钻、镍催化的有机金属试剂( 如：有机锌、有机镁、有机铝试剂) 1 8 国 第一章前言 对p 一不饱和化合物( 如p 一不饱和酯、酮、醛等) 的不对称1 ，4 一共轭加成反 应得到广泛的应用，已成为构筑碳一碳键的有效方法之一。在不对称1 ，4 一共轭加 成反应的研究中，h a y a s h i 等研究小组7 0 将类新型的亲核试剂一一芳基硼酸成 功地应用于铑催化的环状烯酮、非环状烯酮、不饱和内酯、不饱和酰胺、不饱 和磷酸酯等一系列底物的1 ，4 共轭加成反应，取得了非常优秀的对映选择性( 高 达9 9 e e ) 。芳基硼酸稳定、廉价、安全易得的特点以及其可在含水体系中进 行反应的特性对工业生产来说都具有重要的意义，因而受到人们越来越多的青 睐。 与1 ，4 共轭加成反应相比，芳基硼酸对碳氧双键( c = 0 ) 等的1 ，2 力口成反应 虽然开展得比较早，却至今没有得到解决。而这类不对称加成反应所提供的手 性二芳基化合物在药物合成方面有重要价值。从而使得研究和开发高效的手性 催化剂来实现芳基硼酸对碳氧双键( c = o ) 等的l ，2 _ 力成反应面临挑战而又富有 实际意义。 我们研究小组在研究和开发高效手性催化剂以及发展新型不对称催化反应 的过程中，以螺二氢茚为配体骨架设计合成了一系列手性螺环配体，特别是手 性螺环单磷配体s i p h 0 s 在铑催化的不对称催化氢化反应中表现出了非常优秀 的催化活性和手性传递的性能。这说明具有螺环骨架的手性单磷配体能够与铑 金属前体很好络合，并在催化反应中展现很好的催化性能。据此，我们欲将手 性螺环单膦配体应用到铑催化的芳基硼酸对碳氧双键( c = o ) 、碳氮双键( c = n ) 的1 ，2 力成反应中，在研究手性螺环单磷配体的手性诱导性能的同时，以期实现 高对映选择性合成手性二芳基化合物。 首先以铑催化芳基硼酸对醛的加成为模型反应，对我们已经合成的手性螺 环单磷配体进行初步筛选，寻找螺环单磷配体的手性诱导规律以及相应的反应 机理。 目 【r h ” 甲h a r 人h + 舳( o h ) 2 坐坠a ，人削 其次，在螺环单磷配体的手性诱导规律以及相应反应机理的指导下，对螺 环单磷配体进行修饰和改造。具体的修饰和改造包括两个方面的内容：其一是 在磷原子上引入不同的基团，即对螺环单膦配体中r i 部位的修饰改造；其二是 1 9 第章前言 在螺环骨架的4 ，4 ，- 位和6 ，6 ，位引入不同的取代基，即对螺环单膦配体中r 2 和 r 3 部位的修饰改造。并继续研究它们在铑催化芳基硼酸对醛的加成反应中的反 应活性和手性诱导性能，开发更加高效的手性配体及催化剂。 最后，进一步研究铑催化的芳基硼酸对亚胺的加成，以期高效合成手性二 芳基胺化合物。 a r 7 鼍、n r +a r b ( o h ) 2 a r a r 人n 月 h 第一章前言 参考文献 1 殷元祺，蒋耀忠“不对称催化反应进展”， 2 l 沁a w l e s ，w s ；s a b a c 畸，m j ；v h l e y a r d ，b c 而e 肌踟c c 矗p m c d 所m 埘1 9 7 2 1 0 科学出版社，2 0 0 0 ，p 2 d c 如l y t i ca s y m m e 订i ch y d r o g e n a t i o n j 3 t a n i ，k ；y a i i l a g a t a ，t ；a k u t a g a w a ，s ；k u m p b a y a s h i ，h ；t a k e t o m i ，t ；t a k a y a ，h ； m i y 船l l i t a ，a ；n o y 耐，r ；o t s u k a ，t m e t a l a s s i s t e dt e r p e n o i ds y n m e s i s 7 h i 曲l y e n a n 廿o s e l e 娟v ei s o m e r i z a t i o no fp m c h i m la 1 1 y i 锄i n e sc a t a l y z e db yc h i r a id i p h o s p h i n e r h o d i u m ( i ) 唧l e x e s p r 印a r a t i o no fo p t l c a n ya 蕊v ee n 锄m e s j 且mc h 嗍s o c 1 9 8 4 ， j d 丘5 2 0 8 4 k l u n d e r ，j m ；o n a m i ，t ；s h a r p l e s s ，k b a r e n e s i l l f o n a t ed e r i v a t i v e so fh o m o c h i r a l g l y c i d 0 1 ：v e r s a t i l ec h i r a lb u i l d i n g b l o c k sf o ro 唱a n i cs 州h e s i s ，o 僵绷1 9 8 9 ，j 4 ，1 2 9 5 5 a ) k n o w l e s ，w ；s a b a c 姆，m c a t a l y t i c 船y i i n e 埘ch y d r o g e n a t i o ne m p l o y i n gas o l u b l e o p t i c a l l ya c 缸v er h o d i 岫c o m p l e x 一劬绷勋巴，绷c 硎m 研1 9 6 8 ，1 4 4 5 b ) h o m e r ，l ； s i e g e l ，h ；b u 廿l e ，h h y d r o g e n 订锄s f e r x x i i a s y m m e 砸cc a t a l ”i ch y d m g e n a t i o nw i t l l 柚 o p t i c a l l ya c 6 v ep h 唧h i n e r h o d i 、nc o n 坤l e xi nh o m o g e n e o u ss o l u d o n 4 略g wc 船忉如f 泓 1 9 6 8 ，7 ，9 4 2 6 m o i t i s 吣j d ；b l 】1 1 1 e t c ，r e a s ) ，i n m c 订i ch o m o g e n e o u sh y d r o g e n a 廿o nw 曲r h o d i 啪( i ) c o m p l e x e so f c h i r a lp h o s p h i i l e s ，爿m 册& c 1 9 7 1 ，好，1 3 0 1 7 k a g a n ， lb ；d a l l g t p a s y m m c 埘cs y n t l l e s i so f h y d r a n d p i ca c i da 1 1 d 锄i n oa c i d sb y h o m o g 朗e o u sc a t a l 如ch y d r o g e n 撕衄( 瑭8 m g 研”m 枷1 9 7 1 ，4 8 1 8 a ) n u g e n w a ；r 萄a n b a b u ，t v ；b u 比m j b c y o n dn a h l r e sc h i 蹦p 0 0 l ： e n a n t i o s e l e c t i v ec a 扭l y s i si ni n d 啦& f e 眦e 1 9 9 3 ，2 5 9 ，4 7 9 b ) b u r k ，m j m o “l a r p h o s p h 0 1 锄ei i g a l l d si n 船y m m e 研cc a 诅l y s i s 爿c c c 矗硎月卵2 0 ，3 3 ，3 6 3 9 j a c o b s e n ，e n ；p 例乜，a ；y 锄锄0 t o ，y “c o m p r e h e i l s i v ea s y i n m 硎cc a 诅l y s i s ，s p r i n g e l 1 9 9 9 1 0 z h 锄g ，x d e v e l o p i n gac h i r a it 0 0 l b o xf o ra s y m m e m cc a t a l ”i cr e a 甜o n s 勘删f f 。肌e ，1 9 9 9 ， 4 4 5 1 1 1 u o z 啪i ，y ；h a y a s l l i ，t c a 诅l y t i c 鹊y m m e m cs y l l t l l e s i so fo p t i c a l l ya c t i v e2 一a l k a n o l sv i a h y d r o s i l y l a t i o no f1 一a l k e n e sw 胁ac h i r a lm o n o p h o s p h i n e p a l l a d i u mc a t a l y s t ，爿卅c 五跚 勋c 1 9 9 1 ，j j 3 ，9 8 8 7 1 2a ) l a g a s s e ，f ；k a g a l l ，hb c h i r a im o n o p h o s p h i n e sa s l i g 柚d s f o ra s y m m e 仃i c o o r g 锄o m e 诅l l i cc a 叫y s i s c 矗p 所砌d 搠b 枷址2 帅0 ，4 3 1 5 b ) a n s e l l ，j ；w i l l s ，m e n a n t i o s e l e c 廿v ec 删y s i su s i i l gp h o s p h o m s d o n o r l 蟾a 1 1 d sc o n t a i n i n gt 、oo rt h r e ep _ _ no r p _ ob o n d s c h e m s o c r e v 2 0 0 2 3 j ，2 5 9 1 3 s e er e f e r e n c e2a 1 1 dr c v i e w ：k n o w l e s ，w s a s y m m e t r i ch y d m g e n 撕0 n s 4 ，秽w c 矗鲫加t 第一章前言 点h2 0 0 2 ，4 ，1 9 9 8 1 4 g u i l l e n ，f ；f i a u d ，j c e n 删0 m 耐c a l l yp u r e1 ，2 ，5 州p h e n y l p h o s p h 0 1 锄et l r o u g h t 1 1 e s ”t 1 1 e s i sa n dr c s o l u t i o n o f 1 ec h i m lt r 锄s - ( 2 ，5 ) d i p h e n y l p h o s p h o l a i l i ca c i d 乃柏矗e 挑h 工p 越1 9 9 9 ，4 d ，2 9 3 9 1 5 g l l i l l e n ，f ；r j v a r d ，m ；t o