白血病教.ppt

白血病Leukemia,第一节概述,累及造血干细胞的造血系统恶性肿瘤白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受抑，在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量克隆，异常地增生细胞正常血细胞减少症群：白血病细胞抑制了正常血细胞的增生，病人可出现感染、贫血和出血,白血病的分类,急性白血病（AL）,慢性白血病（CL）,急性淋巴细胞白血病（ALL）,急性非淋巴细胞白血病（ANLL）,慢性粒细胞白血病（CML）,慢性淋巴细胞白血病（CLL）,少见类型白血病,发病率：2.76/10万ALCL，ANLLALLCMLCLL男性女性病种随年龄呈不均匀分布,发病情况,一、放射因素二、化学因素三、病毒因素四、遗传因素五、其他,病因和发病机制,第二节急性白血病（acuteleukemia，AL）,造血干细胞的恶性克隆性疾病造血干细胞的克隆性恶性疾病，白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在发育的不同阶段；在骨髓和其他造血组织中大量积聚，并且浸润其他组织和器官，正常造血功能受到抑制；主要表现为贫血、出血、发热和浸润等征象,临床表现,正常血细胞减少症状正常骨髓造血功能受抑制发热出血贫血,白血病细胞增多症状白血病细胞增殖浸润淋巴结和肝脾大骨骼和关节眼部口腔和皮肤中枢神经系统生殖系统,血象骨髓象细胞化学免疫学检查染色体和基因改变血液生化改变,实验室和辅助检查,血象,WBC：多数，也有正常或WBC100109/L高白细胞性白血病WBC1.0109/L白细胞不增多性白血病多数可见数量不等的原始和/或幼稚细胞RBC：多为正细胞性贫血，少数可找到幼红细胞PLT：,诊断AL的主要依据和必做检查需要特殊注意的几个问题：白血病细胞/全部骨髓有核细胞（ANC）30（目前诊断标准为20%）为AL的诊断标准“裂孔”现象低增生性白血病Auer小体仅见于ANLL，有独立诊断意义,骨髓象,Auer小体,细胞化学染色,AML，POX,ALL，PAS,M5，非特异性酯酶,M5，非特异性酯酶，NaF抑制,血清尿酸（特别在化疗期间）凝血机制障碍DIC脑脊液检查：压力，WBC，Pro，Glu涂片可找到白血病细胞CNSL,血液生化检查,诊断,1、临床表现：贫血、感染、出血、浸润2、血象：WBC高低不一，以高为主，涂片可有原始或幼稚细胞；Hb；PLT3、骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，白血病细胞30%（目前诊断标准为20%）；4、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检查,FAB分类法（1985，法、美、英协作组）MICM分型髓系和淋巴系肿瘤分类法（2019，WHO）,【分类】,FAB分类法,AL,ANLL（AML）,ALL,M0（minimallydifferentiatedAML）M1（AMLwithoutmaturation）M2（AMLwithmaturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL）M6（EL）M7（AMeL）,L1L2L3,骨髓原始细胞30无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞3电镜下MPO阳性CD33或CD13等髓系标志可呈阳性，淋巴系抗原通常为阴性，血小板抗原阴性,M0（急性髓细胞白血病微分化型）,原粒细胞（型型，原粒细胞浆中无颗粒为型，出现少数颗粒为型）占骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90以上其中至少3以上的细胞为MPO阳性,M1（急性粒细胞白血病未分化型）,原粒细胞占骨髓NEC的3089其他细胞10单核细胞20（我国将M2分为M2a和M2b，M2a即M2，M2b特点：骨髓中原始及早幼粒细胞增多，但以异常的中性中幼粒细胞为主，有明显的核浆发育不平衡，核仁常见，此类细胞30）,M2（急性粒细胞白血病部分分化型）,骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中30,M3（急性早幼粒细胞白血病）,骨髓中原始细胞占NEC的30以上各阶段粒细胞占3080各阶段单核细胞20M4Eo除上述特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中5,M4（急性粒-单核细胞白血病）,骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞80原单核细胞80为M5a原单核细胞80为M5b,M5（急性单核细胞白血病）,骨髓中幼红细胞50NEC中原始细胞（型型）30,M6（红白血病）,骨髓中原始巨核细胞30血小板抗原阳性血小板过氧化物酶阳性,M7（急性巨核细胞白血病）,27,急性淋巴细胞白血病：,原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主,L1,原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12m）为主,L2,原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。,L3（Burkitt型）,MICM分型,形态学（morphology）,免疫学（immunology）,细胞遗传学（cytogenetics）,分子生物学（molecularbiology）,MICM分型,采用MIC分型则可在相当程度上弥补FAB分型单纯用形态学分型之不足。除形态学特点外，MIC尚依据白血病细胞表面所携带或表达的系列特异性抗原(如：髓系抗原，T、B或非T、非B淋巴系抗原)，应用单克隆抗体进行测定标记，提高对白血病分型的准确性与客观性。同时，还采用了染色体分带技术及其他细胞遗传学方法来检测白血病患者是否存在染色体方面的异常，可对指导临床判断预后提供有价值的参考,免疫分型,细胞生长发育过程中，处于不同阶段的细胞，如原始细胞、幼稚细胞、成熟细胞，其表面有不同的标记，根据这些不同的标记，利用单克隆抗体检测相应的白细胞表面或细胞浆内的抗原（CD，白细胞分化簇），使用相应的抗体将细胞分类，精确地了解被测白细胞的不同分化阶段，决定属于那种类型的白血病。此种白血病的分型即为免疫分型。,免疫学检查,白血病免疫学积分系统（EGIL，2019）,急性白血病免疫学分型,免疫学分型,单克隆抗体能区分急淋与急非淋，并能区分急淋亚型,ANLL各型的免疫表型,染色体和基因改变,白血病常见的染色体异常和受累基因,PML-RAR形成示意图,WHO造血与淋巴组织肿瘤分类,【鉴别诊断】,一、MDS骨髓象原始细胞30，病态造血；二、某些感染引起的白细胞异常骨髓象中原始细胞、幼稚细胞均不增多三、巨幼细胞贫血骨髓象中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应阴性四、急性粒细胞缺乏症恢复期多有明确病因；血象血小板正常；骨髓中原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常；短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常,抗白血病治疗,（一）治疗策略1、诱导缓解治疗目标：迅速获得CR方法：化学治疗（化疗）2、缓解后治疗目标：争取无病生存（DFS）和痊愈方法：化疗和HSCT,CR：白血病的症状和体征消失；外周血中性粒细胞绝对值1.5109/L，血小板100109/L，白细胞分类中无白血病细胞；骨髓中原粒细胞早幼粒细胞（原单幼单核细胞或原淋幼淋巴细胞）5，M3型除了原粒早幼粒细胞5，还应无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常理想的CR：白血病的免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均应消失,46,化学治疗,抗白血病药物的分类：烷化剂：环磷酰胺、马法兰等抗代谢类：阿糖胞苷、甲氨蝶呤等蒽环类抗生素：柔红霉素、米托蒽醌等生物碱类：长春碱类、三尖杉酯碱等激素类：糖皮质激素其他：鬼臼类、门冬酰胺酶等,47,急性淋巴细胞白血病的诱导治疗,诱导方案：VDP/VDLP/VDCPVCR：1.4mg/m2/W4-6次DNR：45mg/m2，d1-d3Pred：60mg/天4-6W去甲氧柔红霉素、米托蒽醌可替代柔红霉素。长春碱类药物可替代VCR。,48,AML的诱导治疗,DA方案：完全缓解率60%-80%。柔红霉素+阿糖胞苷，去甲氧柔红霉素、米托蒽醌可替代柔红霉素用法：柔红霉素45mg/m2/天，d1-d3阿糖胞苷100-200mg/天，d1-d7HA方案：三尖杉或高三尖杉+阿糖胞苷,49,巩固治疗,急性非淋巴细胞白血病：DA/HA/MD-Ara-C急性淋巴细胞白血病：VDP/VDCP/VDLP/DA/MD-Ara-C,50,急性早幼粒细胞白血病的治疗,全反式维甲酸：30-40mg/天三氧化二砷：10mg/天化疗,维甲酸综合征,多见于APL单用维甲酸诱导过程中，3%-30%发生率易患因素：初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者表现：发热，体重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰甚至死亡。机制：细胞因子大量释放（IL-1，TNF、IL-6），粘附分子表达增多治疗：停用、吸氧、利尿、激素、单采、化疗,52,髓外白血病的防治,中枢神经系统白血病：鞘内注射：MTX/Ara-C+Dx头颅放疗睾丸白血病：放疗,53,骨髓移植,异体（同基因、异基因）自体,老年AL的治疗,疾病特点：由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者多见。,治疗特点：强调个体化治疗，多数需减量化疗,对于少数体质好、支持条件好的患者，可采用中年患者的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行NST,支持治疗,紧急处理高白细胞血症,按诊断分类实施相应方案,化疗前短期预处理,ALL地塞米松，10mg/m2，iv,AML羟基脲，1.52.5g/6h，po约36h,防治感染,入住层流病房或消毒隔离病房应用G-CSF或GM-CSF适用：ALL；老年、强化疗或伴感染的AML微生物培养，迅速进行经验型抗生素治疗,成分输血支持,严重贫血吸氧、输浓缩红细胞Hb80g/LPLT输注单采血小板悬液去除白细胞；灭活淋巴细胞,防治尿酸性肾病,多饮水，24h持续静脉补液每小时尿量150ml/m2碱化尿液，保持碱性尿别嘌醇，100mg，tid，po少尿和无尿按急性肾衰竭处理,维持营养,维持水、电解质平衡高蛋白、高热量、易消化食物必要时静脉补充营养,第三节慢性粒细胞白血病,中年多见，男女；起病缓慢慢性期（1-4年）无症状：偶尔发现血象异常、脾大代谢亢进症状：低热、多汗、盗汗、乏力、体重腹胀、巨脾脾梗死白细胞淤滞症胸骨压痛阳性,【临床表现】,加速期（数月-数年）发热、体重、骨痛、贫血、出血加重及脾脏进行性肿大、原有治疗药物无效急性变期（数月）临床表现与AL相似，多为急粒变，少数急淋变、急单变预后极差,（一）血象:1、WBC：计数显著升高，常超过20109L，早期常在50109L以下，晚期可达100109L以上分类：中性粒细胞为主，以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主；原始细胞10；嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多2、血小板计数，早期正常或，晚期3、RBC计数，早期正常，晚期,【实验室检查】,一、慢性期,（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性，治疗有效时活性恢复，复发时下降（三）骨髓增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒/红比例明显增高，中性中、晚幼及杆状粒细胞明显增多，原粒10嗜酸、嗜碱性粒细胞增多红系相对减少巨核细胞正常或增多，晚期减少,CML骨髓象,（四）细胞遗传学及分子生物学检查Ph染色体：(9;22)(q34；q11)；BCRABL融合基因9号染色体长臂C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂断裂点簇集区BCR，形成BCR-ABL融合基因，编码p210蛋白，具有酪氨酸激酶活性，引起CML。Ph染色体见于粒细胞、红细胞、单核细胞、巨核细胞、淋巴细胞。（五）血液生化尿酸LDH,Ph染色体形成示意图,血或骨髓原粒细胞10%外周血嗜碱性粒细胞20%不明原因的血小板进行性减少或增加除Ph染色体以外又出现其他染色体异常粒-单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加，集落减少骨髓活检示胶原纤维显著增生,二、加速期,骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋细胞或原单+幼单细胞20%外周血原粒+早幼粒细胞30%骨髓中原粒+早幼粒细胞50%出现髓外原始细胞浸润,三、急性变,1、不明原因的持续性白细胞数增高2、脾大3、血液学改变4、骨髓象改变5、Ph染色体6、BCR-ABL融合基因,【诊断】,一、Ph染色体阳性疾病2%AML、5%儿童ALL、25成人ALL鉴别点：骨髓象二、其它原因引起的脾大血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢鉴别点：原发病特点、血象、骨髓象、Ph染色体,【鉴别诊断】,类白慢粒原发病感染、恶性肿瘤等无脾不大或轻度肿大明显（巨脾）WBC很少50109/L可100109/L中毒颗粒常有常无嗜酸嗜碱细胞正常增多NAP强阳性活性Ph（-）（+）治疗随原发病治愈而消失需特殊治疗而缓解,三、类白血病反应,相似处：脾大、血象中WBC，出现幼粒细胞鉴别点：多数WBC30109/LNAP阳性外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见骨髓穿刺干抽Ph染色体（-）骨髓活检网状纤维染色阳性,四、骨髓纤维化,一、白细胞淤滞症的紧急处理白细胞单采羟基脲化疗水化碱化尿液,【治疗】,二、化学治疗,只能达到血液学缓解，不改变生存期（一）羟基脲：首选化疗药DNA合成抑制剂，作用于晚阶段及成熟粒细胞起效快，持续时间短，需小剂量维持。（二）白消安（马利兰）：作用于早期祖细胞23周后细胞开始下降，停药后仍继续下降2-4周在WBC20109L时宜停药，稳定后小量维持或停药副作用：皮肤色素沉着、肺纤维化、骨髓抑制（三）其他Ara-C、HHT、靛玉红、CTX等,机制：抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子的基因表达，从而影响自杀因子(Fas)介导的凋亡增加Ph阳性细胞HLA分子的表达量，有利于抗原递呈细胞和T细胞识别用法：300-500万U/(m2d)，IH或IM，每周3-7次，持续数月至数年,三、-干扰素（IFN-）,机制：为2-苯胺嘧啶衍生物，特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖也能抑制另外两种酪氨酸激酶c-kit和血小板衍化生长因子（PDGF-R）的活性适用症：CP、AP、BP/BC副作用：恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、骨髓抑制,四、伊马替尼,根治性标准治疗时机：慢性期，血液学缓解后尽早进行条件：HLA相合同胞或无关供者，45岁以下非清髓性造血干细胞移植年龄较大，不适和常规移植自体移植少数获得短暂细胞学缓解，存在白血病残留，需体外净化,五、异基因造血干细胞移植,（一）加速期AllO-SCT伊马替尼干扰素联合化疗（二）急变期化疗伊马替尼疗效短暂AllO-SCT复发率高,六、CML晚期的治疗,第四节慢性淋巴细胞白血病,B淋巴细胞恶性增殖性疾病,【临床表现】,老年多见，男性女性起病缓慢早期症状有乏力、疲倦；后期出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗、贫血淋巴结肿大：以颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟为主；无压痛，质地中等，可移动；CT扫描可见肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大轻度至中度脾大，轻度肝大胸骨压痛少见晚期出现贫血、血小板减少症状可合并自身免疫性溶贫,一、血象持续淋巴细胞增多，以小淋巴细胞为主白细胞10109/L，淋巴细胞占50以上，绝对值5109/L（持续4周以上）可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见后期RBC、PLT减少二、骨髓象有核细胞增生活跃淋巴细胞40，以成熟淋巴细胞为主红系、粒系