利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质.ppt

第六章芳酸及其酯类药物的分析,既有苯环又有羧酸,绝大多数直接相连。,第一节典型药物分类与理化性质水杨酸类,(一)水杨酸类的典型药物,贝诺酯,(二)主要理化性质固体，一定的熔点，具苯环，有紫，红外吸收，只有水杨酸钠溶于水。,芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在36之间，属中等强度的酸或弱酸。X、NO2、OH等吸电子取代基存在使酸性增强。,CH3、NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱。,邻位取代间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强。,芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。,二苯甲酸类-无其他取代基或关系不密切,氨甲苯酸,羟苯乙酯,丙磺舒（pKa3.4）,布美他尼(Bumetanide）利尿药,(二)主要理化性质固体，一定的熔点，具苯环，有紫红外吸收，只有苯甲酸钠溶于水。,三其他芳酸类药物,氯贝丁酯,酚磺乙胺,(二)、性质氯贝丁酯为无色或黄色澄清油状液，有特臭，味初辣后变甜。不溶于水，易溶于有机溶剂，比水重，易水解。布洛芬为固体，具有一定熔点。不溶于水，易溶于有机溶剂.,取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物（芳香第一胺）可用重氮化偶合反应鉴别。亚硝酸钠滴定法测定含量。,第二节鉴别试验一、与铁盐的反应（FeCl3反应）具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物,1水杨酸及其盐在中性与弱碱条件下，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。反应极为灵敏。对氨基水杨酸钠加稀盐酸、双水杨酯的稀溶液、贝诺酯加氢氧化钠煮沸水解，调微酸性。,水杨酸ChP（2000）鉴别（1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。,2苯甲酸碱性水溶液或酸性水溶液，与三氯化铁生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。,3丙磺舒加少量氢氧化钠成钠盐后在pH5-6的水溶液中反应：,间接：阿司匹林、贝诺酯阿司匹林ChP（2000）鉴别（1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。,二、重氮化偶合反应1芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，如贝诺酯,P117：生成的重氮盐与碱性-萘酚偶合生成橙红色沉淀。,2甲酚钠酸的甲醇溶液与对-硝基苯重氮盐试剂在碱性条件下偶合，产生橙红色。,三氧化反应甲芬那酸加硫酸溶解，与重铬酸钾成深蓝，随即变棕绿。甲芬那酸加硫酸，加热，溶液成黄色，并产生绿色荧光（JP）。,四、水解反应1阿司匹林与碳酸钠加热水解，得水杨酸钠与醋酸钠，加过量稀硫酸酸化，生成白色水杨酸沉淀，发生醋酸臭气，沉淀物于105干燥后，熔点156-161。,2双水杨酯熔点158度。,3氯贝丁酯的分子中具有酯的结构，碱水解后与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，在弱酸性条件下加三氯化铁成紫色的异羟肟酸铁。,4羟苯乙酯羟苯乙酯的乙醇溶液，煮沸后，加硝酸汞试液，放置后逐渐生成沉淀，上清液成红色。,1.苯甲酸盐，加硫酸加热不炭化，析出苯甲酸，在试管壁凝成白色升华物。,五、分解产物的反应,另，丙磺舒加热时可产生二氧化硫特臭。,2.含硫的药物的氧化反应如丙磺舒与氢氧化钠熔融，分解生成亚硫酸钠，经硝酸氧化成硫酸盐，可显硫酸盐的反应。,UV（一）利用特征吸收1贝诺酯240nm2氯贝丁酯226nm3羟苯乙酯259nm4丙磺舒249nm5布洛芬6甲芬钠酸,（二）吸光度双波长比法1对氨基水杨酸钠2甲芬那酸7mg用盐酸-甲醇溶解，稀释到500ml，于270和348nm处测二者吸光度之比，应在1.15和1.30之间。,IR水杨酸对氨基水杨酸钠,IR水杨酸,第三节特殊杂质检查一、阿司匹林中水杨酸的检查（一）合成工艺,杂质来源原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）,（二）检查方法1溶液的澄清度检查碳酸钠溶液中的不溶物。检查苯酚和三种酯：醋酸苯酯，水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯。,2水杨酸乙酰化不完全或贮藏过程中的水解。产生水杨酸，游离出酚羟基，成为其他一系列有色物质的根源。反应原理三氯化铁反应。方法十分有效。,检查方法：取本品0.1g，加乙醇1ml溶解，冷水适量成50ml，加新配置的硫酸铁胺，1ml，与对照液比较，不得更深。原料药限量：0.1%。阿司匹林片：0.3%。阿司匹林片：1.5%。阿司匹林栓剂中的游离水杨酸用HPLC：限量1.0%。,其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨酸（SSA）,二、对氨基水杨酸钠（抗结核药）中特殊杂质的检查（一）合成工艺与间氨基酚杂质的产生以间氨基酚为原料的合成工艺较为普遍。杂质来源间氨基酚为原料残存、对氨基水杨酸钠脱羧亦可产生。以间氨基酚为起点亦可生成有色醌类。间氨基酚有毒。,（二）双相滴定法ChP（2000）含量测定法利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚（当然也溶于水）的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。,方法取本品研细，取3.0g，置50ml烧杯，加熔融氯化钙脱水的乙醚25ml，搅拌，分两次提取。加水10ml，甲基橙1滴。0.02mol/L盐酸滴定。消耗盐酸量不得超过0.3ml。在被滴定液中存在两相，由此得名。,（三）USP（24）离子对HPLC法（内标法）杂质含量不得超过0.25%。反相离子对色谱是分离有机离子的有效手段，离子对试剂的选择原则：1含有羧基与磺酸基选含正离子的有机铵盐。增加阴离子在反相色谱中的保留值。2加磷酸盐控制酸度，使酸性官能团获解离。,3样品中含氨基，亚氨基阳离子时，选烷基磺酸盐或硫酸盐。4同时含有羧基与磺酸基氨基，亚氨基阴阳离子时，上述原则都合理。,三羟苯乙酯中有关物质的检查供试品自身对照法BP（1998）反相TLC高低浓度对比法取羟苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul，254nm查荧光，前一个任何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。,1.杂质对照品法,方法：供试品供试品溶液杂质对照品对照品溶液,供试品,对照品,判断：供试品中所含杂质斑点不得超过相应的杂质对照斑点。优点：同一物质，同一Rf值比较，准确度高、直观性强。缺点：需要杂质对照品。,2.高低浓度对比法,方法：,判断：,供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液的主斑点（或荧光强度）,控制杂质斑点个数，控制杂质种类,缺点：不同物质，不同Rf值比较，准确度差、直观性差。,优点：以供试品的稀溶液作为对照液，不需要杂质对照品，简单、价廉，还可配成几种限量的对照溶液；,甲芬那酸中特殊杂质的检查（一）合成工艺（P125）,（二）检查1铜盐UV法成铜盐络离子后435nm测定。AA法325.8nm，不得超过10ppm。,2有关物质各国药典都是采用TLC，主要是一些酰胺类和二甲基苯胺，邻-氯苯