（管理科学与工程专业论文）基于数据挖掘的PSS生产工艺的SPC研究.pdf

一 fj 学位论文完成日期： 指导教师签字： 答辩委员会成员签字： 独创声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得 l 洼! 垫邀直甚焦霞墨犍剔直盟的：奎拦亘窒或其他教育机构的学位或证书使 用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明 确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：另衔签字目期：缈年厂月彳日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人 授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用 影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权中国科学技术信息 研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通过网络向社会公 众提供信息服务。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名： 马解 ， 签字日期：冲年r 月7 日 导师签字： 细t 签字日期：叫睥卵7 日 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 摘要 随着市场竞争的日益激烈，产品质量成为企业获取并保持竞争优势的关键， 因此企业对质量管理提出了更高要求。藻酸双酯钠是一种新型的海洋药物，其 生产质量主要是依靠人工经验对工艺参数进行控制，针对成品进行质量指标检 测。无法及时获取中间体及工艺过程的质量信息易造成生产管理的滞后、导致 最终产品质量的不稳定。在数据挖掘的基础上，用统计过程控制工具对其生产 流程进行分析、监控，提高产成品的质量、安全性，对提高藻酸双酯钠的生产 效率、降低副反应率有重要意义。 本论文研究查阅了大量有关海洋药物及其研究状况、海洋生物制药、藻酸 双酯钠、海洋藻类、褐藻酸钠、制药工艺、制药设备、数据挖掘、统计过程控 制、药物生产行业的各类质量标准等相关文献，深入学习了数据挖掘和s p c 相 关理论和方法及其发展和变化；分析了藻酸双酯钠上下游原料生产企业、原料 药合成及制剂生产企业的生产流程，确定了关键工序及表征各工序的关键指标； 进行了一p s s 生产工艺的数据挖掘s p c 系统的功能需求分析，设计了数据挖掘的 s p c 系统功能模型：设计了p s s 生产工艺的数据挖掘的s p c 系统，并对该系统 中的数据挖掘算法及其实现作了说明；对海尔药业、黄海制药等多家制药企业 进行了调研，给出了基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 系统的应用算例。 通过研究，获得了以下研究成果与研究结论： 阐述了p s s 生产原理及其工艺流程，识别出了p s s 生产关键工序及其质量 特征值； 进行了基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 系统的设计，内容包括：需求 分析、功能模型设计、系统总体框架设计、软硬件实现等；并确定了该系统中 数据挖掘的算法及其实现； 给出了数据挖掘s p c 系统在p s s 生产工艺中关键工序的应用算例。 关键词：海洋生物制药；藻酸双酯钠；生产工艺：统计过程控制；数据挖掘 r e s e ar c ho ns p ci1 3t h ep r o d u c tio r lp r o c e s so fp s sb a s e d o nd a t aminin g a b s t r a c t w i t ht h e i n c r e a s i n g l y f i e r c em a r k e tc o m p e t i t i o n , m a n ye n t e r p r i s e sh a v e r e c o g n i z e dt h a tq u a l i t yi s t h ek e yt ot h ee n t e r p r i s es u r v i v a la n dc o m p e t i t i v e a d v a n t a g ea n dt h u s ah i g h e rq u a l i t ym a n a g e m e n ti s r e q u i r e d p r o p y l e n eg l y c o l a l g i n a t es o d i u ms u l f a t ei sah o v e lm a r i n ed r u g a st h a tt h ep r o d u c t i o nq u a l i t ym a i n l y r e l i e so na r t i f i c i a lc o n t r o la n dt h ef i n i s h e dp r o d u c t so nt h ep o s th o ct e s tb a s e do n h u m a ne x p e r i e n c e t h er e a l - t i m eq u a l i t yi n f o r m a t i o no ft h ei n t e r m e d i a t e sa n dt h e p r o c e s si su n a v a i l a b l e 。刀1 a fr e s u l t si nt h ed e l a y e dp r o d u c t i o nm a n a g e m e n ta n dt h e u n s t a b l eq u a l i t yo ft h ef i n a lp r o d u c t s b a s e do nt h ed a t am i n i n g f o rt h ec o m m e r c i a l p r o c e s so fp r o p y l e n eg l y c o la l g i n a t es o d i u ms u l f a t ea n dt h er e d u c i n gr a t eo fs i d e r e a c t i o n , i ti sv e r yi m p o r t a n tt ou s es t a t i s t i c a lp r o c e s sc o n t r o lt o o l st oa n a l y z ea n d m o n i t o rt h e i rp r o d u c t i o np r o c e s s e s t h u sp r o m o t et h eq u a l i t yo ft h ef i n a lp r o d u c t s i nt h i ss t u d y , al a r g en u m b e ro fl i t e r a t u r e so fm a r i n eb i o p h a r m a c e u t i c a l p s s n a a l g ，p h a r m a c e u t i c a lt e c h n o l o g y , p h a r m a c e u t i c a le q u i p m e n t , a n dt h e p h a r m a c e u t i c a lm a n u f a c t u r i n gq u a l i t ys t a n d a r d sa r ec o n s u l t e d , a n dp u b l i c a t i o n so f d a t am i n i n ga n dt h es p ct e c h n i q u e sa r er e f e r r e d o nt h eb a s eo fv i s i t i n gt oh a i e r p h a r m a c e u t i c a l ，t h ee x t r a c t i o no fs o d i u ma l g i n a t e ，t h es y n t h e s i so fp s sa n d p r e p a r a t i o np r o c e s sa n dp r o d u c t i o np r o c e s s e sw e r ei n v e s t i g a t e d ；t h ek e yp r o c e s s e s a r ef o u n da n dt h ek e yi n d i c a t o r sa r ec h a r a c t e r i z e d t h er e q u i r e m e m sa n a l y s i so ft h e s p cs y s t e mo ft h ep s s sp r o d u c t i o np r o c e s sb a s e do nd a t am i n i n gi sc a r r i e do u t a s p cs y s t e mm o d e li sb u i l t ；t h es p cs y s t e mo ft h ep s s sp r o d u c t i o np r o c e s sb a s e d o nd a t am i n i n gi sd e s i g n e d ，a n dt h ed a t am i n i n ga l g o r i t h mi sg i v e n ；t h ea p p l i c a t i o n e x a m p l eo ft h es p cs y s t e mi s a l s og i v e n ，b a s e do nt h er e a r c ha b o u th a i e r p h a r m a c e u t i c a lc o m p a n ya n dt h ey e l l o ws e ap h a r m a c e u t i c a lc o m p a n y t h ef i n d i n g sa n dc o n c l u s i o n so ft h et h e s i sa r ea sf o l l o w s ： 1 1 1 ep r o d u c t i o np r o c e s so fp s si n c l u d i n gt h ee x t r a c t i o np r o c e s so fi t sm a i nr a w m a t e r i a l s o d i u ma l g i n a t e t h es y n t h e s i so fa p i t h ed o s a g ef o r ma n dt h ep r e p a r a t i o n p r o c e s sf o rp s sa r ed e s c r i b e d t h ek e yp r o c e s s e sa n dk e yi n d i c a t o r sa r ei d e n t i f i e d ； t h es p cs y s t e mo ft h ep r o d u c t i o np r o c e s so fp s sb a s e do nd a t am i n i n gi s d e s i g n e d ；t h em a i nt a s k s a r ei n c l u d i n gr e q u i r e m e n t sa n a l y s i s f u n c t i o nm o d e l b u i l d i n g ，s y s t e mf r a m e w o r kd e s i g n i n g ，h a r d w a r ec o m p o s i n ga n ds o f t w a r es y s t e m d e s i g n i n g ，d a t am i n i n ga l g o r i t h ms e l e c t i o n ； t h ea p p l i c a t i o ne x a m p l eo ft h ed e s i g n e ds p cs y s t e mo ft h ep r o d u c t i o np r o c e s s o fp s sb a s e do nd a t am i n i n gi sg i v e n k e yw o r d s ：m a r i n eb i o p h a r m a c y ，p s s ，p r o d u c t i o np r o c e s s ，s p c ，d a t a m i n i n g i i 目录 0 前言1 胃甜吾1 1 绪论3 1 1 研究背景及其意义3 1 1 1 研究背景及其问题的提出3 1 1 2 研究价值与意义5 1 2 国内外研究现状5 1 3 研究方法和研究思路7 1 3 1 研究方法7 1 3 2 研究思路7 1 4 论文结构与关键技术问题9 1 4 1 论文结构9 1 4 2 拟解决的关键技术问题1 0 1 5 本章小结1 0 2p s s 概述及数据挖掘s p c 技术研究综述1 2 2 1p s s 概述。1 2 2 1 1p s s 及其特点1 2 2 1 2 藻酸双酯钠的产业化1 4 2 2 统计过程控制概述1 5 2 2 1 统计过程控制原理及其工具1 6 2 2 2s p c 的应用领域：18 2 2 3s p c 的实施过程。19 2 2 4s p c 国内外应用状况2 2 2 3 数据挖掘2 5 2 3 1 数据挖掘概述2 5 2 3 2 数据挖掘过程2 5 2 3 3 数据挖掘技术的分类2 6 i i l 2 3 4 数据挖掘常用工具及算法2 6 2 4 本章小结2 7 3p s s 生产工艺的数据挖掘s p c 的系统分析及功能模型。2 8 3 1p s s 生产原理与生产工艺分析2 8 3 1 1 藻酸双酯钠生产原理2 8 3 1 2 主原料褐藻酸钠的提取工艺2 8 3 1 3 原料药藻酸双酯钠化学合成工艺3 2 3 1 4 藻酸双酯钠剂型选择及制剂工艺3 3 3 2 藻酸双酯钠的质量控制影响因素与质量控制点3 4 3 2 1 藻酸双酯钠的质量控制影响因素分析3 4 3 2 2 藻酸双酯钠的关键工序与质量控制点3 5 3 3p s s 生产工艺的数据挖掘s p c 系统的功能模型3 9 3 4 本章小结4 1 4p s s 生产工艺的s p c 系统设计及数据挖掘算法实现。4 2 4 1 系统总体框架- 4 2 4 2 硬件构成。4 2 4 3 软件系统的功能分析及模块设计4 3 4 4 系统数据挖掘算法实现4 6 4 5 本章小结4 7 5p s s 生产工艺的s p c 系统应用算例。4 8 5 1s p c 系统中复杂因素间关系的量化模型4 8 5 2s p c 系统中复杂因素动态关联演化模型5 4 5 3 本章小结5 8 6 结论与展望5 9 6 1 结论5 9 6 2 展望：5 9 参考文献6 1 致 射6 4 个人简历6 5 在校期间发表的学术论文与研究成果。6 6 v v l 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 o 前言 随着人类对海洋资源的依赖和开发，海洋药物对人类生产生活的影响日益增 加。海洋药物产业化发展过程中，人们对质量管理提出了更高的要求。海洋生物 制药企业要想在激烈的市场竞争中立于不败之地，要想在未来的发展中抢占制高 点，就必须严把质量关。虽然所有药品生产企业都已通过了药品g m p 认证，但 是其质量控制还是停留在质量检验阶段。海洋生物制药作为医药产业重要的分 支，做好过程质量控制，监视过程并排除所有生产阶段中导致不满意的因素，运 用信息化手段和统计过程控制( s p c ) 技术，对促进海洋药物生产管理水平的提 高和企业核心竞争力的提升具有非常现实的意义。 藻酸双酯钠是我国第一个强活性的抗心血管海洋新药。作为我国首创的一种 多糖硫酸酯类新型海洋药物，它的研制成功使我国在海洋药物的研究领域达到国 际先进水平。然而，其主原料褐藻酸钠提取工艺中存在严重的降解问题，影响到 其提取率，在生产过程中对其关键环节进行实时控制是降低其降解率、提升其提 取率有效手段；原料药的合成工艺、剂型选择及制剂工艺对藻酸双酯钠的临床应 用也有着重大影响，在数据挖掘的基础上用统计过程控制工具对其生产流程进行 分析、监控，提高产成品的质量、安全性，对藻酸双酯钠的工业化生产、降低副 反应率有重要意义。 本论文的研究内容及创新点在于： 1 查阅了大量有关海洋药物及其研究状况、海洋生物制药、藻酸双酯钠、 海洋藻类、褐藻酸钠、制药工艺、制药设备、数据挖掘、统计过程控制、 药物生产行业的各类质量标准等相关文献；深入学习数据挖掘和s p c 相 关理论和方法及其发展和变化。 2 研究了藻酸双酯钠的产学研状况，分析了藻酸双酯钠上下游原料生产企 业、原料药合成及制剂生产企业的生产流程，识别出了过程的输入、输 出、资源、活动等结构，确定了关键工序及表征各工序的关键指标，找 出了对产品质量影响最大的变量。 3 阐述了p s s 生产工艺的s p c 需求分析，在该s p c 系统中对p s s 质量控 制的影响因素进行了分析，确定了需控制的关键工序与控制点；设计了 1 基于数据挖掘的p s s 生产t 艺的s p c 研究 数据挖掘的s p c 功能模型。 4 设计了p s s 生产工艺的数据挖掘s p c 系统，制订出s p c 在p s s 生产中 的应用方案。 5 对海尔药业、黄海制药、步长等制药企业进行了调研，参观了其各类药 物的生产车间，给出了p s s 生产工艺的基于数据挖掘的s p c 系统的应 用算例。 6 对藻酸双酯钠的产业化发展进行了展望，就s p c 质量控制的构想进行讨 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 1 绪论 伴随着全球经济一体化的发展，国际市场的竞争日趋激烈。竞争的焦点是产 品服务质量、价值生产率和上市时间，即全面质量( t o t a lq u a l i t y ) 。要达到全 面质量，不仅需要有质量管理的思想、方法和手段，更需要有质量工程技术的支 持【l 】。如何利用质量工程技术，设计并生产出低成本、短周期、高质量、高可靠 性的产品，由此获得竞争优势，已成为国内外广大理论研究者和实际工作者关注 的问题【2 】。因此，著名的美国质量管理专家朱兰早在1 9 9 4 年就在美国质量管理 学会年会上指出：“2 1 世纪是质量的世纪”。贯彻预防原则是现代企业管理的 核心与精髓。 s p c ( s t a t i s t i c a lp r o c e s sc o n t r 0 1 ) 统计过程控制，是企业提高质量管理水平 的有效方法。它利用数理统计原理，通过检测资料的收集和分析，可以达到“事 前预防 的效果，从而有效控制生产过程、不断改进品质。s p c 处于六西格玛 d m a i c 五个阶段中的最后一个阶段，c ( c o n t r 0 1 ) 阶段，即控制阶段，它在六 西格玛理论中占有非常重要的地位。g b 3 0 1 4 把它定义为：利用统计技术将数据 转换成信息，并编成文件，采取纠正措施和改进过程效能【3 】。s p c 强调全过程的 预防原则，有助于促进产品质量的持续改进【4 】，对保持设备稳定和提高企业核心 竞争力起到显著的作用。 1 1 研究背景及其意义 1 1 1 研究背景及其问题的提出 2 l 世纪人类社会面临着“人口剧增、资源匮乏、环境恶化”三大问题的严 峻挑战。随着陆地资源的日益减少，开发海洋，向海洋索取资源变得日益迫切， 而开发海洋药物已迫在眉睫【5 1 。 p s s 是对海藻中海藻酸钠进行化学提取、分离、纯化、结构鉴定，进行新药 的筛选评价，明确其药效，经合成或半合成方法，研制成为的海洋生物化学新药， 属于西药的分类体系。按我国新药审批办法分为五类申报审批成新药 6 1 ，p s s 属于国家一类新药，由青岛海洋大学等单位联合研制成功。p s s 的研究与发展， 需要多种学科的参与和动态联系，包括从海洋生物活性物质的寻找提取，药理筛 3 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 选与评价，药学研究、药效学、毒理学试验和药代动力学试验等临床前研究；以 及申报临床试验，申报生产到最后上市，上市后的监测等全过程。 数年来的临床应用，发现p s s 不良反应的发生率为7 2 3 。不良反应主要 表现在：心血管系统的不良反应主要表现为心悸、乏力、低血压及心电图改变； 血液系统的不良反应有白细胞减少以及出血现象；消化系统的不良反应主要为恶 心、呕吐、腹泻、口干、便秘及纳差等，有时出现肝脏异常，表现为增高或增高； 过敏反应有皮肤搔痒、发红、皮疹、局部性水肿或过敏性休克；神经系统不良反 应有头痛、头昏、嗜睡、烦躁不安等；其它不良反应有发热、关节肌肉疼痛、皮 肤灼热感、环形红斑、肢端静脉扩张、听力下降、水肿、剥脱性皮炎以及脱发等 【刀 o 基于对患者认真负责的精神，进一步提高p s s 的质量标准，认真贯彻药品 生产质量管理规范及对p s s 本身的研究和改进使p s s 之不良反应减至最小限度 或完全消除是必要的【8 1 0 一 如何有效控制药品质量一直是医药界积极探索的问题。上世纪年代国内医药 界认同药品质量是生产出来而不是检验出来的理念，近年来国内强调企业是产品 质量的第一责任人【9 1 。制药行业作为与人民生命健康息息相关的特殊行业，它生 产的药品的质量有专门的法律和标准。质量管理在整个制药行业的地位十分重 要，是制药行业生存的根本，也是市场竞争的需要。 然而对于国内的制药企业而言，质量控制还是停留在质量检验阶段。质量检 验是从已生产出的在制品或产品中抽出样品以从中发现这批产品中需要改进的 地方，但是可能产生漏检或错检，也不能有效防止产生不合格品。同时，企业由 于缺乏先进的手段，对生产过程中的数据没有及时的采集、保存和科学的分析， 存在工序质量控制薄弱，设备效率低，原辅料消耗高，各级质量标准中的大量质 量控制参数往往根据经验制定，缺乏科学的定量分析等现象。 因此，药品生产企业应在从原材料进厂到生产出最终产品的整个生产过程实 施质量控制，对影响药品质量的诸因素在生产过程中进行有效的监控，降低可能 产生的偏差。 4 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 提高药品质量，审慎合理用药，是降低藻酸双酯钠不良反应发生率的关键。 原辅料的提取、活性的化学修饰即原料药的合成工艺、剂型选择及其生产都会影 响最终的质量。因此，p s s 生产企业应在从原材料进厂到生产出最终产品的整个 生产过程实施质量控制，根据质量控制计划的要求，按照药品质量标准和有关技 术文件的规定，对影响药品质量的诸因素在生产过程中进行有效的监控把生产过 程中可能产生的偏差和污染消灭在生产过程之中，降低到最小限度，以确保生产 出合格的药品【1 0 】。 1 1 2 研究价值与意义 长期以来，医药企业普遍关注新产品研发时设计的工艺是否科学先进，不太 重视生产过程质量控制。我国药物生产企业的生产方式多为分批生产，各工艺环 节物料的投放及环节间物料运转多为人工操作，整个生产过程未形成连续化【1 1 】。 生产质量控制主要是针对成品进行质量指标的抽样检测，或对少数关键环节的中 间体的质量指标进行离线方式的检测，缺乏在线检测手段，无法及时实时质量信 息，因此造成生产管理的滞后，最终产品质量的稳定性无法得到保证。 为了真正实现药品质量的稳定可控，确保临床用药的安全有效，对生产全过 程进行质量控制是非常必要的。过程质量控制是提高生产效率的有效方式。对生 产过程实施过程质量控制，能及时掌握中间环节的质量信息，控制质量不合格产 品率，从而提高生产效率，降低生产成本。过程质量控制的实施将增强对生产过 程的有效管理，减少原材料的浪费，有利于提升产品的利润空间。 s p c 能够对过程做出可靠的评估，确定过程的统计控制界限，判断过程是否 失控和是否有能力；s p c 系统能实现实时控制和提前报警，既能对生产过程进行 实时监测，又能进行离线检测，及时发现异常现象以便采取措施消除问题或降低 问题带来的损失，减少次品和废品。统计过程控制使质量控制从被动的事后把关 转变到过程的积极预防。 1 2 国内外研究现状 s p c 理论在经过了近8 0 年在全世界范围的实践后已经发展得非常完善。当 今的s p c 在实质性方面与当年休哈特的方法并无区别，最大的不同之处在于现 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 在的s p c 与计算机技术的结合日益紧密，往往与其结合应用，且在一些行业内 的应用范围、程度己经非常广泛、深入。随着社会的发展人们对s p c 的研究和 应用进行着不断地丰富和发展，并且在实践的基础上进行理论创新，使s p c 与 其他学科、技术相结合以满足复杂的质量控制要求，当前对s p c 的研究有主要 有以下几个方面： 1 多元统计过程控制 多元统计过程控制( m s p c ) 方法适用于连续生产过程工况监控，是随着工 业控制计算机在连续生产过程中应用的日益广泛和深入发展起来的，并得到了持 续的关注和发展。m s p c 的主要内容是建立多元统计模型，将生产过程中存在的 大量高度相关的过程变量通过多元统计投影映射到由少量隐性变量定义的低维 空间中去，使过程监控、故障检测和诊断以及相应的研究得以简化。 2 基于模糊理论的统计过程控制 基于模糊理论的统计过程控制是把模糊数学的理论运用到s p c 的方法之中， 模糊专家系统就是研究成果中的一个亮点。另外，随着进一步深入的研究人们开 始将神经网络与模糊理论相结合，形成了模糊神经网络专家系统。 3 基于机器自学习理论的统计过程控制 基于数据的机器学习是研究从样本数据找寻统计规律，并利用这些统计规律 对未来数据或无法观测的数据进行预测。它是现代智能技术中的重要方面。改善 s p c 程序的方法之一就是用机器学习方法作为补充，它本身具有学习能力。机器 学习是为了根据给定的样本估计某系统输入输出之间的依赖关系，从而使系统对 未知输出预测得尽可能准确。 4 s p c 专家系统 目前构建s p c 专家系统的方法大致可归纳为以下三种：人工智能技术； 神经网络与人工智能的集成；计算机仿真技术。 6 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 1 3 研究方法和研究思路 i 3 1 研究方法 本文拟采用实证研究和理论分析相结合的方法实现过程统计控制技术及数 据挖掘在藻酸双酯钠生产流程上的应用。理论分析即通过参考相关的文献和前人 的研究结果，对现有理论进行创新、发展和完善，然后进行推理论证，利用有效 信息来得出研究结论；实证分析是以实际调查所得第一手数据为基础，通过比较 论证，最终确定结论的正确性。本文在查阅大量文献的基础上，对海尔药业、黄 海制药进行了调研，设计了基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 系统，包括需 求分析、功能模型设计、软硬件实现，并对运用在s p c 系统中的数据挖掘技术 和算法进行选择，结合算例论证了运用s p c 系统可以提高p s s 生产企业质量控 制的实时性、智能性和稳定性。具体的研究方法如下： ( 1 ) 在对我国p s s 生产企业调研的基础上，获取了可靠的资料，并参考了 大量文献，从这些资料中获取信息，并提出了需要解决得分问题，分析了本论文 的研究意义。 ( 2 ) 在参阅相关文献的同时理论联系实际，结合p s s 生产企业的现状对生 产工艺的关键工序的统计过程控制进行分析，在行业理解的基础上进行需求分析 和设计可行的功能模型，并确定数据挖掘算法及其实现。 l - 3 2 研究思路 在生产过程中，由于操作人员、机器设备、原材料、方法和环境等基本因素 波动的影响，使产品的质量特性不可避免地发生变化。引起产品质量特性发生变 化的原因分为两种：偶然因素和异常因素1 2 】。生产过程中不可避免的、始终存在 的、技术上难消除的、对产品质量影响不大的属于偶然因素，它在经济上不值得 消除；由系统原因造成的、能够采取措施避免和消除的、对产品质量影响很大的 属于异常因素，它常常使生产过程失控，所以必须予以消除。质量波动如果是异 常因素造成的，可以通过分析控制图发现，并尽快找出措施加以排除。 海洋药物的产业化要经历从最初原材料到最终产品以及到达消费者手中为 止的整个过程，包括：基础研究与应用研究、产品与技术的发现与发明、产品的 7 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 临床研究和应用测试、中试与报批、规模化生产以及产品流通交换、消费与服务 等多阶段。在产业化过程中需要解决两个问题：药源和工程化问题。药源方面， 海洋药源物质的产业化关键技术、海洋生物活性物质的分离和提取、海洋生物资 源的合成与临床应用是关键；工程化方面，由于从计划经济向市场经济转轨过程 中存在科研与生产脱节的问题，我国科研成果转化率不到1 5 ，海洋药物的产业 化率也不足1 0 1 1 3 】。随着我国医药消费需求进入跃变期以及以仿制为主的我国 制药工业面临知识产权的挑战，就需要提高医药创新能力和研究成果的转化率， 加速产业化的进程。 在实际生产环节中，由于各种因素地相互作用而使产品质量发生变化，生产 出次品，不但浪费资源，更降低了企业的效益。实施、应用统计过程控制可以解 决上述问题。本论文的主要研究内容包括： 查阅了大量有关海洋药物及其研究状况、海洋生物制药、藻酸双酯钠、海洋 藻类、褐藻酸钠、制药工艺、制药设备、数据挖掘、统计过程控制、药物生产行 业的各类质量标准等相关文献；深入学习数据挖掘和s p c 相关理论和方法及其 发展和变化； 研究了藻酸双酯钠的产学研状况，分析了藻酸双酯钠上下游原料生产企业、 原料药合成及制剂生产企业的生产流程，识别出了过程的输入、输出、资源、活 动等结构，确定了关键工序及表征各工序的关键指标，找出了对产品质量影响最 大的变量； 阐述了p s s 生产工艺的s p c 需求分析，在该s p c 系统中对p s s 质量控制的 影响因素进行了分析，确定了需控制的关键工序与控制点；设计了数据挖掘的 s p c 功能模型； 设计了p s s 生产工艺的数据挖掘系统，制订出s p c 在p s s 生产中的应用方 案； 对海尔药业、黄海制药等进行了调研，参观了其各类药物的生产车间，给出 了p s s 生产工艺的基于数据挖掘的s p c 系统的应用算例； 对藻酸双酯钠的产业化发展进行了展望，就s p c 在线质量控制的构想进行 8 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 讨论； 1 4 论文结构与关键技术问题 1 4 1 论文结构 本文基于数据挖掘( d a t am i n i n g ) 的p s s 生产工艺的s p c 研究，共分六章 内容，如下： 第一章为绪论，主要介绍了我国p s s 行业的概况，阐述了论文选题的背景 与意义，简要介绍了国内外的研究现状，并对论文的研究方法、研究思路、结构 安排和需要解决的关键技术问题作了简要的说明； 第二章对p s s 、数据挖掘及s p c 的原理及发展进行了综述，为后续研究做 好铺垫； 第三章分析了p s s 的生产原理及其生产工艺，确定了其关键质量特征值； 论述了s p c 设计基础，即进行了数据挖掘的s p c 系统的需求分析； 第四章设计了基于数据挖掘的s p c 系统，制订了s p c 在p s s 生产中的应用 方案，主要内容包括设计原理及基于数据挖掘的s p c 系统功能模型； 第五章在对多家制药企业调研的基础上，给出了基于数据挖掘的s p c 系统 的应用算例，即利用人工神经网络建立数据间的联系，设计了s p c 系统中复杂 因素间的量化模型，并建立了动态关联演化模型。 第六章总结了全文的工作，分析了论文的创新点，针对该系统存在的问题， 提出了下一步要进行的工作。 9 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 1 4 2 拟解决的关键技术问题 实施s p c 采用的关键技术及能解决的问题如下： 1 以分析用控制图等为主要手段对过程数据进行分析，以控制用控制图对 生产过程进行实时监控，提供及时报警，减少对质量指标的事后抽样检 测的依赖性，保证掌握质量波动，提高产品质量及稳定性。 2 按照p s s 生产工艺要求，建立基于数据挖掘的s p c 系统，对原料的提取、 合成过程、制剂过程进行数据采集，将实时统计的过程数据进行转存处 理，用于历史数据回溯以及对比分析等。该系统能实现p s s 生产的离线 检测和实时控制。 3 通过人工神经网络建立了p s s 生产工艺过程中影响质量的复杂因素间关 系的隐式表示即a n n 模式，并用仿真模型建立了体现各因素间动态的 相互作用过程及相互作用结果的复杂因素间的相互作用模型，通过这一 模型可以清晰看到各因素相互作用的过程以及结果。这一结果可能是一 个动态的稳定，也可能是波动的稳定。 本课题的创新点是基于数据挖掘的统计过程控制系统在p s s 生产工艺的应 用，提供过程数据和告警；用神经网络建立数据间的关系模型，可以不用显式表 示出关系，解决传统不能解决的问题；并用仿真模型建立了体现各因素间动态的 相互作用过程及相互作用结果的复杂因素间的相互作用模型。 1 5 本章小结 本章主要介绍了我国p s s 行业的概况，阐述了论文选题的背景与意义，简 要介绍了国内外的研究现状，并对论文的研究方法、研究思路、结构安排和需要 解决的关键技术问题、创新点作了简要的说明。 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 系统能够对过程做出可靠的评估，实 1 0 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 现提前报警，既能对生产过程进行实时监控，又能进行离线分析，实现全面质量 控制，促进产品质量的持续改进。 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 2p s s 概述及数据挖掘s p o 技术研究综述 本论文的主要研究目的是将s p c 与数据挖掘相结合应用于藻酸双酯钠生产 以便于对生产过程的变异进行准确测量、描述、分析和建立模型，为更好的理解 产品质量变异的性质、程度和原因提供帮助。基于此，本章是主要阐述了藻酸双 酯钠的生产工艺及质量控制情况、s p c 的体系及应用发展、s p c 系统中使用的数 据挖掘技术的应用及发展。 2 1 p s s 概述 2 1 1p s s 及其特点 藻酸双酯钠是藻酸丙酯的硫酸酯钠盐的简称，是一种类肝素样海洋药物。它 是以海藻提取物为基本原料，用化学方法引入有效基因，经半合成而得的多糖硫 酸酯类【1 4 】。 对海洋药用生物进行生物活性物质的提取、分离和结构改造，进行筛选评价， 最终研制出疗效确切、可以合成或半合成的方法研制成国家一类海洋生物化学药 新药。海洋生物活性物质是指从海洋生物中分离出具有生物活性的天然物质，按 照其生物活性的主要研究领域有药用活性物质、毒素、信息素与防御剂和功能性 材料等【1 5 】。其中探索药用活性物质是当前最活跃的研究领域之一。海洋活性物质 的药理活性作用主要包括中枢神经作用、抗肿瘤作用、抗菌抗病毒作用、心脑血 管系统作用、抗炎、镇痛、抗氧化、降血糖等，许多化合物具有新药开发潜力f 1 6 】。 p s s 属于海洋药物，具有海洋药物的特点： ( 1 ) 药源来自海洋药用生物 海洋药物与其他药物不同，它的药源是来自海洋中的药用生物。海洋药物是 指以海洋生物及矿产资源为药源，运用现代方法和技术制得的有效药物，包括海 洋植物药、海洋动物药和海洋矿物药【1 7 19 1 。 ( 2 ) 药源少、结构奇特 海洋生物活性物质的含量大多较低，在人工采集、处理、运输、贮存过程中 1 。 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 又会损失部分有效成分，因此对样品的采集量有较高要求。海洋活性物质结构复 杂，全合成困难，海洋生物的养殖困难。另外，对我国海洋生物资源的分布与品 种调查尚不完全【2 0 】。因此，海洋药物研制的难点主要是药源问题，它影响了新药 资源的可持续足量的供应，制约了海洋生物新药的发展。 “新药藻酸双酯钠的研究是山东省科委1 9 8 2 年下达，由中国海洋大学 1 9 8 5 年完成的研究项目。肝素的构效关系是研制的理论基础。肝素( h e p a r i n o i d ) 用于凝血性疾病的治疗和预防已有数十年，它主要通过增强抗凝血酶的作用来抗 凝血【2 1 1 。但极强的抗凝活性限制了其活性的发挥；因口服不能吸收，也给其广泛 的临床应用造成障碍。药效与毒力之间的关系、药物效力持续时间及生物利用度、 药源等问题一直是肝素类物质研究中的关键问题。 中国海洋大学海洋药物与食品研究所所长管华诗教授受前人多年研究成果 的启发，较好地解决了类肝素药物的关键问题，找到了一种制造突出肝素某一药 理作用的类肝素药物的方法，以合理工艺解决了类肝素药物药效与毒力之间的关 系及口服吸收等向题。药理、毒理及药物代谢动力学研究表明，p s s 有明显的保 护细胞、改善细胞变形能力、调节血脂代谢、减低血液粘稠度、抗凝等作用，同 时有较强的分散乳化活性，且不易受外界因素的影响【2 2 1 。 p s s 能增加冠状动脉血流灌注、改善心肌缺血状态，临床上多用于治疗冠心 病、高血脂症、动脉硬化、原发性肾病综合症、新生儿硬化症、糖尿病、慢肝所 致高胆红素血症【2 3 1 。临床上有时亦用于治疗银屑病、积聚性痊疮、变应性血管炎、 系统性硬皮病、静脉炎、结节性红斑、扁平苔鲜等皮肤病。 随着临床的应用和研究的进展，p s s 用途在逐渐扩大。据报，利用p s s 抗凝 血、降血液粘度，改善血液流变学的作用治疗慢性阻塞性肺病，预防术后腹膜粘 连 2 4 , 2 5 】。治疗弥漫性血管内凝血，治疗流行性出血热。利用降低血粘度，改善血 管的功能等作用治疗头痛，动眼神经麻痹型偏头痛及不安腿综合症【2 6 】。p s s 在 临床治疗缺血性脑血管病3 0 0 例中，其中急性脑梗塞2 0 0 例，总有效率达9 4 3 ， 显效率达6 9 4 【2 7 】。随着p s s 临床应用及研究的深入，其多样性的生物学活性表 现的愈为充分。 基于数据挖掘的p s s 生产工艺的s p c 研究 2 1 2 藻酸双酯钠的产业化 从海洋生物的生理活性物质的发现到形成药物，进行工业化生产，最终形成 新的产业一制药业，经历了复杂的过程。近3 0 年来，在广大海洋药物科技人员 的艰苦努力下，我国已发现1 3 0 0 多种活性化合物，新化合物3 8 0 多种，开发出 十多种新药，上百种保健品【2 8 】。海洋药物的研究和开发已向产业化发展。据相关 数据表明，2 0 0 4 年全球海洋生物技术产品市场价值约为2 4 亿美元，在今后几年 里，年增长率可望达到1 0 左右。据不完全统计，目前全国海洋药物正常生产品 种接近3 0 余个，海洋药物生产企业就有4 0 多家，年产值约4 0 多亿元，年创汇 数千万美元 2 9 1 。 在产业化过程中有两个问题需要解决：一是要解决药源问题。虽然海洋是一 个浩大的天然药源，但具有特殊活性的海洋天然产物一般都是以微量形式存在， 而且由于生物种类、产地、季节不同，其量与质都有明显的差异，因而直接由源 生海洋生物还不足以形成一