信号转导异常与疾病.ppt

信号转导与疾病,本章要求掌握：细胞信号转导的概念，细胞信号转导主要途径和调节。熟悉：细胞信号转导异常的原因与发生环节，信号转导异常与继发性胰岛素抵抗的关系。了解：与信号转导异常有关的疾病（胰岛素抵抗性糖尿病、肿瘤、心肌肥厚与心衰）。,机体的每一个细胞都在一定部位执行专门功能，而机体为适应环境变化所完成任何生命活动都需许多细胞相互协调、相互配合地工作。为此，各种细胞间就形成复杂的信号转导系统，它包括：信号（配体）受体受体后信号转导通路靶蛋白影响靶细胞代谢、功能、分化、生长、形态结构、生存状态。,受体：接受化学信号的细胞膜或细胞内的蛋白质。信号转导：细胞中各种信号转导分子相互识别、相互作用，将信号进行转换和传递，引起细胞应答反应这种有序的分子变化称为信号转导。信号转导过程：细胞对信号的接收；细胞内信号转导通路激活；细胞内信号的传递。,生理学意义：对认识生命活动的本质有重要意义。医学意义：深入认识发病机制；为新的诊断和治疗技术提供靶位。,第一节信号转导系统概述一、受体介导的细胞信号转导通路(一)膜受体介导的细胞信号转导通路举例膜外区膜受体是糖蛋白分为跨膜区膜内区根据其结构的同源性和信号转导模式的类似性分为以下受体类型（家族）,GPCR家族：G蛋白偶联受体家族；PTK家族：酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶（RTK）家族；与PTK连接的受体：细胞因子受体家族；部分细胞粘附分子。PSTK型受体家族：丝/苏氨酸蛋白激酶型受体家族如TGFR；死亡受体家族:如TNFR,Fas等；离子通道型受体等。1、GPCR家族G蛋白偶联受体家族,G有四个亚家族（1）刺激型G蛋白（Gs）（2）抑制型G蛋白（Gi）抑制AC活性。（3）Gq（4）G12,靶蛋白磷酸化,磷酸化CREB,靶基因转录,CRE,腺苷酸环化酶信号转导通路,+,-,G蛋白活性的调节,配体配体-受体受体激活型G蛋白Ca2+或K+G蛋白激活的G蛋白通道G蛋白效应器效应器ACPLCPDEcAMPIP3、Ca2+第二信使浓度或DG激活或抑制。cGMP依赖第二信使的酶或通道G蛋白偶联受体跨膜信号转导的主要信号蛋白,PKA,受体,G蛋白,AC,c-AMP,PLC,IP3,DG,胞质内Ca+,PKC,底物蛋白磷酸化生理效应,（3）Gq蛋白激活PLC-IP3/DAG-PAC通路介导信号转导Gq激活PLCPIP2DAG激活PKCIP3胞质Ca2+多种机制基因表达内质网受体细胞增殖Ca2+通道开放释Ca2+入胞CaM收缩（钙调蛋白依赖性蛋白激酶）CaM-K底物,2、酪氨酸蛋白激酶型受体（PTK单跨膜）（又称受体酪氨酸激酶RTK）(1)受体：胰岛素受体、多种生长因子受体、与其有同源性的癌基因产物等20多种。(2)作用：细胞生长、分化、代谢；机体的生长发育起重要作用。(3)转导过程：依表皮生长因子（EGF）为例,EGFEGFREGFR磷酸化并形成二聚体衔接因子Grb2结合到受体上Grb2募集SOSSOS结合到Grb2后被活化活化Ras激活Raf-MEK-ERK激活的ERK转位细胞核影响靶基因表达水平ERK底物磷酸化调节细胞生长分化注Grb2：可被SH2识别的结合位点，含1个SH2和2个SH3结构域生长因子结合蛋白。SOS：小G蛋白正调节因子，含有被Grb2的SH3识别的结合膜体结构。（生化书P386）,Raf-MEK-ERK通路（MAPK途径）活化Ras激活Raf（丝氨酸苏氨酸激酶MAPKKK）MAPK激活MAPKK(MEK丝氨酸酪氨酸激酶)级联磷酸化激活MAPK(ERK1丝氨酸苏氨酸激酶)ERK,3、与TPK连接的受体（非受体型的PTK）此PTK是受体和效应分子之间的信号转导分子配体异源受体或寡聚化激活胞内受体同源与之连接的TPK。细胞因子受体超家族；(1)包括淋巴细胞抗原受体；部分细胞粘附分子。如：JAK家族、Src家族、FAK家族。,（2）转导过程以蛋白酪氨酸激酶JAK-STAT通路信号转导为例干扰素细胞因子IL-2激活受体结合的JAKIL-3STAT磷酸化形成二聚体入核作为转录因子影响相关基因表达改变靶细胞增殖、分化。STAT:转录激活子JAK：Januskinase（生化书387图15-17）,造血作用：参与调节免疫炎症反应。,4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体转化生长因子-（TGF-），自身具有丝氨酸激酶（PSTK）催化结构域。（生化书388图15-19）TGF-受体受体激活转录因子Sma丝氨酸磷酸化同源磷酸化Sma分子形成或二聚体入核异源促进细胞外基质的形成；抑制免疫功能；调节靶基因的转录调节细胞的生长分化；激活细胞凋亡。Sma：取自果蝇（Mad）和线虫的（Sma）基因。,如，通过抑制细胞周期素依赖性蛋白激酶4为例（CDK4）表达诱导产生周期素依赖性蛋白激酶p21waf1抑制因子（CDKinhibitorCKI）p27kip1p15ink4b阻滞细胞于G1期。,5、TNF受体家族有十多个成员作用：细胞增殖、细胞保护、细胞毒、抗病毒、诱导凋亡等。（1）信号转过程TNFa受体IB磷酸化从NF-B脱落NF-B激活入核多种细胞因子粘附分子NF-B结合增强子元件影响免疫受体基因转录。急性时相蛋白应激反应蛋白（生化书387图15-18）,TNFR结合TNF受体相关蛋白与胞内多种接头蛋白结合FasLTNFrp激活细胞凋亡器（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）细胞凋亡。多种磷脂酶TNFR受体激活转导通路激活SAPK转录因子NF-B触发细胞保护反应细胞免于凋亡。注：SAPK应激激活的蛋白激酶,5、离子通道型受体（促离子型通道）其分子同时具有，受体和离子通道功能的蛋白分子。细胞膜离子型通道；（1）分为细胞内的质膜上。细胞膜：常为神经递质；（2）配体细胞内的质膜上：多为第二信使。（3）作用：配体受体离子通道开放实现信号转导。,(二)核受体介导的信号转导通路核受体本质为一类配体依赖性的转录因子；甾醇类激素甲状腺激素其配体为脂溶性分子。维甲素1.25二羟D3等,GC入胞激素-受体复合物核受体与热休克蛋白脱离核受体域内核转位信号暴露激素-受体复合物入核以二聚体形式结合于靶基因上激素反应元件（HRE）募集具有组蛋白乙酰转移酶(HAT）活性的共激活因子组蛋白乙酰化染色体结构打开DNA模板裸露转录因子与DNA结合形成转录起始复合物促进转录出现激素生物效应。,负性HREGR其他转录因子（AP-1NF-B）交互抑制或拮抗抑制靶基因表达抑制免疫和抗炎。HRE激素反应元件,二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式（一）通过可逆性磷酸化快速调节效益蛋白的活性蛋白的可逆磷酸化：1、是细胞外信号转导过程共同通路蛋白激酶一般是激活酶的活性；蛋白磷酸（酯）酶是对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号；构成蛋白质活性开关系统。,代谢生长2、是细胞发育调控中心凋亡癌变,蛋白激酶激活效应蛋白可逆磷酸化快速磷酸酶（酶、离子通道、运输蛋白、转录因子等）神经的兴奋抑制肌肉收缩调节其活性导致腺体分泌离子转运代谢等生物效应。,肾上腺素能受体胰高血糖素受体,激活Gs增加AC活性,cAMP,PKA,促进心肌钙转运心肌收缩性增强,增加肝脏糖原分解,进入核内PKA激活靶基因转录,使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达,通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径,如：（1）受环核苷酸调控的PKAGs激活ACcAMP-PKA多种蛋白磷酸化调节其功能。使心肌细胞膜上L型Ca2+通道磷酸化细胞外Ca2+内流；使激活糖原磷酸化酶激酶糖原分解。心肌收缩力能量供应。,PKA入核磷酸化CREB促进CREB与靶基因中CRE结合激活靶基因转录。（2）磷酸化在信号转过程中也发挥重要作用如MAPK家族的酶，就是由磷酸化级联反应激活（幻灯15）。注：CREBcAMP反应元件结合蛋白MAPK丝裂原激活的蛋白激酶,（二）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应通过核受体调节细胞的生长、分化、凋亡等。（幻灯26、生理学激素章）,小结：1、信号转导通路特异性的基础受体是由决定的；信号转导蛋白调节2、不同信号通路间存在相互协同作用；制哟3、细胞最终结果是多条信号转导路间综合作用的结果。,第二节信号转导异常发生的环节和机制发放接受代谢信号异常细胞障碍在细胞内转导通路功能靶蛋白疾病。原因：理化因素、生物因素、遗传因素。某些转导蛋白基因突变或多形性，导致疾病发生，决定疾病的严重性或对药物的敏感性。,一、细胞外信号发放异常（一）神经和体液因子分泌异常1、配体产生或拮抗因素过多2、配体产生过多生长素过少、过多；脑缺血、缺氧创伤谷氨酸释放或重摄取脑内谷氨酸导致：（1）NMDA受体过度激活Ca2+内流激活磷脂酶、蛋白酶细胞死亡。NMDA:谷氨酸/天冬氨酸。,缺血性损伤（2）神经系统兴奋毒性作用形成癫痫神经退行性变起重要作用。3、病理情况多种神经内分泌改变信号转导的变化。,例如，神经内分泌交感N兴奋心功能损害CO系统体液RAS激活CAAngALD内皮素升压素分泌结果：多肽生长因子、细胞因子（1）心缩力回心血量维持血流动力学；心脏舒缩功能（2）信号转系统过度激活毒性作用心衰。心肌细胞凋亡,4、配体产生异常直接导致信号转导障碍受体数量配体产生异常变化信号转导通路蛋白功能过度功能对配体反应性细胞障碍。不足代谢,(二)病理性或损伤性刺激应激原1、病原体及其产物TOII样受体（TLR）是病原体相关受体。其中对LPS了解最多，LBP:LPS的结合蛋白LPS的受体是由MD-2组成。TLRLPS、IL-I、TNF启动炎细抱内的信号转导通路,LPS受体MyD88（胞内连接蛋白）IL-1受体IL-1受体连接激酶（IRAK）（IL-IRAcP）接头蛋白（TRAF6）TNF受体接头蛋白NIK（NF-B诱导激酶）（TNFR1）(TRAF2)IB激酶（受体：巨噬细胞和IB磷酸化与NF-B脱离中性粒细胞的受体）NF-B入核调节多种基因表达参与炎症与免疫,炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图,LPS通过多条细胞内转导途径，激活巨噬细胞、中性白细胞等的TNF促炎细胞因子IL-1基因表达趋化因子脂质炎症介质活性氧启动炎症炎细胞进一步激活炎症进一步扩大引起炎症级联反应。,二、受体或受体后信号转导异常（一）受体异常免疫学因素编码受体的基因突变继发性改变生殖细胞遗传性受体病；发生在体细胞突变与肿瘤发生发展有关。受体功能所需的相关或辅助因子缺陷也受体功能异常。,1、遗传性受体病（1）受体缺陷导致的疾病数量减少受体靶细胞对配体不敏感。功能丧失例如：家族性肾性尿崩症（NDI）；雄性激素抵抗征/雄激素不敏感综合症。(AIS),中枢性尿崩症：ADH分泌减少,肾性尿崩症：肾小管对ADH反应性降低,家族性肾性尿崩症,ADH的信号转导(signaltransductionofADH),ADHV2受体激活GsAC活性cAMPPKA激活水通道蛋白移向胞膜水重吸收,AQP2,因遗传性ADH受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿。,家族性肾性尿崩Familialnephrogenicdiabetesinsipidus,编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常,发病机制(mechanism),表现(manifestations),性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,原因和机制：AR减少和失活性突变,AIS可分为：,男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩,（2）受体过度激活导致的疾病原因：受体蛋白过度表达；基因突变受体不受控制的激活状态；受体的抑制活性成分缺陷。例如：TSHR激活型突变甲亢Plummer病：甲状腺细胞上TSHR的激活型突变细胞内cAMP。,2、自体免疫性受体病（1）机制：产生针对自身受体的抗体。（2）原因：尚不清。认为：与遗传和环境因素共同作用有关。基因突变受体一级结构改变具有抗原性或使原隐蔽抗原蔟暴露；某一受体抗原与外来抗原（病原体）有共同的抗原决定簇；遗传、环境因素机体免疫功能紊乱，将自我认作非我。,阻断型：阻断受体与配体结合靶细胞功能低下。抗受体抗体分为刺激型：模拟信号分子或配体使靶细胞功能亢进。,（3）例如，自体免疫性甲状腺病功能亢进的毒性甲状腺肿（Graves病）功能低下的桥本病(慢性淋巴性甲状腺炎)抗体模拟甲状腺刺激性（TSAb）或免疫球蛋白TSH作用；体内有（TSI）甲状腺抑制型抗体阻断TSH作用；促甲状腺生长球蛋白（TGI）,TSH,弥漫性甲状腺肿(Gravesdisease),刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,表现(manifestations),桥本病(Hashimotosthyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿,黏液性水肿(myxedema),(4)重症肌无力,发病机制,3、继发性受体异常配体对受体的自身调节自身数量配体明显变化改变或受体变化。其他亲和力受体称内化或内吞意义：维持稳态；影响细胞代谢；对药物敏感性下降。如:,PKAE2-受体激活依次磷酸化受体GRKS受体与G蛋白脱离并促使受体内吞与抑制蛋白结合降解受体部分回细胞膜再利用。心衰时NE-受体下调正性肌力。,(二)受体后的信号转导通路异常1、基因突变受体后信号转导异常；常见于遗传病和肿瘤。2、配体异常或病理性刺激。例如，霍乱病时：,霍乱毒素A亚基入肠细胞GS亚单ADP核糖化修饰GSGTP酶失活GS持续活化PKA持续活化细胞中CAMP细胞膜Na+、CI-通道持续开放水、电解质大量入肠腔腹泻、电解质紊乱循环衰竭甚或死亡。,Gs201Arg核糖化,霍乱(Cholera),生物因素干扰细胞内信号转导通路举例,第三节与信号转导异常有关的疾病举例受体和信号转导分子异常：可直接引起疾病；有的不直接引起疾病，但促使疾病发生发展。研究表明心血管疾病、肿瘤、胰岛素抵抗性糖尿病等，是多环节的复杂的信号转导异常。,部分受体信号转导障碍相关性疾病,分类累及的受体主要临床特征,遗传性受体病,家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症AnHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮严重联合免疫缺陷症IL、2受体Y链T细胞减少或缺失，反复感染,膜受体异常,核受体异常,分类累及的受体主要临床特征,甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症，性早熟，低肾素性高血压,维生素D抵抗性佝楼病维生素D受体佝楼病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高,分类累及的受体主要临床特征,自身免疫性受体病重症肌无力ACh受体活动后肌无力自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体甲亢和甲状腺肿大抑制性TSH受体甲状腺功能减退型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常成升高艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低,（三）继发性胰岛素抵抗胰岛素水平持续性IR下调。1、部分肥胖者摄食过多餐后血糖胰岛素长期IR下调靶细胞敏感性糖耐量、糖尿病症状。故，节食胰岛素水平、IR趋于正常阻断其恶性循环。,2、高血糖和运动不足IR的PTK活性胰岛素抵抗性糖尿病。运动增加细胞膜对胰岛素敏感性。治疗：首先，管住自己的嘴；迈开自己的腿。,继发性受体异常,分类累及的受体主要临床特征,心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肥胖胰岛素受体血糖升高肿瘤生长因子受体细胞过度增殖,ThankYou!,一、心肌肥厚和心衰,Bp心肌负荷机械牵拉刺激CO神经内分泌系统激活瓣膜病化学信号、细胞因子、生长因子心肌收缩力激活各自受体相应信号转导回心血量心肌肥厚重构凋亡发生长时间心肌细胞参与心衰收缩力发展,（一）、心肌肥厚发生的信号转导通路1、激活PLCPKC通路NE磷脂酰二磷肌醇Ang激活N-体液因子PLC生长因子IP3DIG激活PKC促进基因表达刺激细胞增殖。,2、激活cAMP-PKANEG蛋白耦连受体GsAC激活cAMP-PKAPKA多种蛋白磷酸化调节其功能。3、MAPK家族信号转导化学信号（生长因子、E、Ang）力学信号（牵拉机械刺激）激活MAPK家族的ERK激活家族成员转入核内转录因子磷酸化调节基因表达心肌细胞增殖，参与肥大。,4、其它信号转导机械牵拉、化学信号（心肌中生长因子、细胞因子）PI-3K-AKT心肌细胞增殖（1）激活JAK-STAT基质成分沉积离子通道状态改变（2）使肥大心肌收缩力Ca2+受体密度注PKB/AKT：蛋白激酶BJAK-STAT:蛋白酪氨酸激酶JAK-转录因子,缺血缺氧收缩力心肌过度肥大能量生成障碍基质、沉积顺应性,（二）心衰发生相关的信号转导异常负荷过重心梗、感染心缩力CO组织灌流瓣膜病等NEAng等促炎因子过度表达导致：TNF-1、-肾上腺素信号转导异常,长期-受体下调CO交感兴奋NE与过多G蛋白脱耦联信号转导缺陷NE作用下调。2、促心肌细胞凋亡的信号转导增强心肌是不分裂细胞心衰中凋亡作用非常重要(1)1-AR促心肌细胞凋亡；2-AR作用相反。(2)TNR-TNFR-1激活凋亡执行器酶家族细胞凋亡。(3)感染、缺血-再灌大量活性氧细胞凋亡。,ThankYou!,二、胰岛素抵抗与糖尿病,数量亲合力受体阻断型抗体特定转导或中断功能缺陷后转导蛋白缺陷靶细胞对该信号敏感性或消失相关细胞代谢功能障碍疾病,胰岛素受体异常,受体数量减少受体与胰岛素的亲和力降受体PTK活性降低,机制(mechanism),(insulinreceptordisorder),胰岛素作用信号转导(signaltransductionofinsulin),胰岛素受体PTK磷酸化在IRS-1及IRS-2参与下与Grb2和PI-3K结合启动和Ras-Raf-MEK-ERK等下游信号转导，效应：,(1)促G转运蛋白4转位到膜上外周组织摄G能力；(2)糖元合成酶激活糖原合成；蛋白合成，(3)基因表达促细胞增殖。,（一）遗传性胰岛素抵抗性糖尿病（二）自体免疫性胰岛素抵抗性糖尿病,（三）继发性胰岛素抵抗胰岛素水平持续性IR下调。1、部分肥胖者摄食过多餐后血糖胰岛素长期IR下调靶细胞敏感性糖耐量、糖尿病症状。故，节食胰岛素水平、IR趋于正常阻断其恶性循环。,2、高血糖和运动不足IR的PTK活性胰岛素抵抗性糖尿病。运动增加细胞膜对胰岛素敏感性。治疗：首先，管住自己的嘴；迈开自己的腿。,严重创伤应激激素（GC）3、应激感染细胞因子（TNF）胰岛素受体区信号转导组织细干扰胞对胰细胞内代谢岛素抵抗应激性糖尿。,三、肿瘤原癌基因激活产物致瘤因素基因突变或相当抑癌基因失活部分生长因子多成分是受体瘤信号转导改变信号转导蛋白多环节致肿瘤发生。,早期：调控生长增殖失控分化信号转导异常细胞分化受阻细胞凋亡凋亡障碍瘤细胞高增殖、低分化。晚期：粘附性控制细胞基因变化瘤细胞获得运动性转移性。以下仅就过度增殖讨论。,（一）促细胞增殖的信号转导过强自分泌机制，在肿瘤发生发展中起重要作用。TGF1、肿瘤组织能分泌PDGF瘤细胞受体FGF自身增殖。2、受体改变表达；促细胞增殖因子受体或过度激活。,（1）某些生长因子受体表达异常增多多种生长因子受体RTK是结合生长因子与其有同源癌基因产物Rs-Rf-MEK-ERK启动PLC-DAG-PKC等通路PI-3K-PKB基因表达和细胞增殖。细胞周期运行,（2）突变使受体组成型激活多肿瘤组织中有RTK的组成型突变肺乳腺癌中有N端配体头部截短的EGFR卵巢配体非依赖性的持续激活状态持续刺激细胞的增殖分化。,例如：前列腺癌乳腺癌原癌基因的扩增人的有编码EGFR的和胃肠道肿瘤过度表达。卵巢癌EGFR是EGF和TGF的受体TGFEGFR瘤细胞对反应增殖EGF,（2）突变使受体组成型激活多肿瘤组织中有RTK的组成型突变肺N端配体结合