（药学专业论文）3氰基2氯5碘吡啶及2甲氧基丙烯的合成工艺研究.pdf

武汉理工人学硕士学位论文 摘要 3 氰基2 氯5 一碘吡啶是合成5 位取代的吡唑并 3 ，4 b 吡啶衍生物的关键中 间体。但是目前对于3 氰基2 氯5 碘吡啶的合成鲜有文献报道，仅有一篇文献 给出以3 氰基2 氯吡啶为起始原料的合成路线，但步骤长，成本高。本文以氰 乙酰胺与丙二醛为起始原料先合成3 一氰基2 羟基吡啶再经过选择性的碘代、氯 代，得到目标化合物。此工艺的关键步骤是对3 氰基2 羟基吡啶5 位的选择碘 代，本文进行了重点研究。 2 甲氧基丙烯也是重要的医药中间体，是合成克拉霉素等的重要原料，也是 实验室常用的有机试剂，在精细化工、医药、材料等工业领域中应用十分广泛。 本文先以丙酮和乙二醇为起始原料合成丙酮缩乙二醇然后和甲醇反应以间接的 方法合成2 ，2 二甲氧基丙烷，再消除一分子甲醇得到2 一甲氧基丙烯。 本文研究的主要内容与结论： 1 以氰乙酰胺和丙二醛合成3 氰基一2 羟基吡啶的过程中，主要考察了1 0 0 反应的时间和重结晶溶剂。结果显示1 0 0 反应的时间为3 小时收率最高，而 纯化方法为用乙醇回流洗掉杂质。 2 对于3 氰基2 羟基5 碘吡啶的合成，分别考察了不同碘代体系、反应溶 剂、反应时间、反应温度、投料比、添加剂对反应的影响。结果显示以碘单质 作为碘代剂、9 5 乙醇为溶剂、投料比为底物：无水n a 2 c 0 3 ：1 2 = 1 ：2 ：1 2 5 ( 摩 尔比) 不使用任何添加剂在6 0 下反应1 8 小时为最佳反应条件收率4 7 1 ，未反 应原料回收率8 2 3 。 3 对3 氰基2 氯5 碘吡啶的合成，则主要比较了以三氯氧磷氯代或者三氯 氧磷与五氯化磷合用氯代，并对重结晶纯化的溶剂进行考察。结果显示，以三 氯氧磷作为氯代试剂后处理方便，操作简便。重结晶溶剂选用丙酮。 4 丙酮缩乙二醇的合成过程中，考察了催化剂、带水剂、反应时间、投料 比对反应的影响。结果显示：以硫酸铁为催化剂、石油醚( 6 0 9 0 c ) 为带水剂、 投料比为丙酮：乙二醇为2 ：1 ( 摩尔比) 、反应时间4 小时为最佳反应条件。 5 2 2 二甲氧基丙烷的合成过程中，主要考察了甲醇用量对反应的影响。结 果表明：甲醇用量是丙酮缩乙二醇的1 0 倍( v v ) 的时候效果最好。 6 2 甲氧基丙烯的的合成过程中，主要考察了溶剂种类、丁二酸酐的用量以 及吡啶的用量对反应的影响。结果显示，甲苯完全可以替代二甘醇二甲醚作溶 剂，丁二酸酐和吡啶与2 ，2 二甲氧基丙烷等摩尔量时产率最高。 武汉理工人学硕士学位论文 本文首次给出3 氰基2 一氯5 碘吡啶的具体合成工艺，并且首次分别对3 一氰 基2 一羟基5 碘吡啶和3 氰基2 氯一5 碘吡啶进行了鉴定。所得工艺，对环境污染 小、反应条件温和、操作简便，为该重要有机中间体的规模化生产提供了理论 依据和数据。而得到的2 甲氧基丙烯的合成工艺操作简便、反应条件温和，可 以方便用于实验室和工业上2 甲氧基丙烯的合成，尤为关键的是最后一步首次 用甲苯代替其它文献中的二甘醇二甲醚为溶剂达到了同样的效果，大大降低了 成本且操作简便。 关键词：3 氰基2 氯。5 碘吡啶，碘代，2 甲氧基丙烯，甲苯 i i 武汉理工大学硕士学位论文 a bs t r a c t 2 - c h l o r o - 3 - c y a n o - 5 一i o d o p y f i d i n ei st h ep i v a t a li n t e r m e d i a t ef o rt h es y n t h e s i so f t h e5 - s u b s t i t u e dp y r a z o l o 3 ，4 一b p y r i d i n e s u n f o r t u n a t e l y , t h e r ea r es c a n t yr e p o r t s a b o u ti t s s y t h e s i s o rp r o p e r t y ，t h eu n i q u er e p o r ta b o u ti t ss y n t h e s i so n l yg i v e s s y n t h e t i cr o u t eu s i n g2 - c h l o r o n i c o t i n o n i t r i l e a s s t a r t i n gm a t e r i a l a s t h eu n i q u e r o u t i n ei nd o c u m e n ti se x p e n s i v ea n dc u b e r s o m e ，m a l o n a l d e h y d eb i s d i m e t h y l a c e t a l a n d2 - c y a n o a c e t o a m i d ew a se m p l o y e dt of o r m3 - c y a n o - 2 - h y d r o x y p y r i d i n e ，t h e n o b t a i n e dt h et i t l ec o m p o u n dv i as e l e c t i v ei o d i n a t i o nf o l l o w e db yc h l o r i n a t i o n a d d i t i o n l y , w od i dal o to fr e s e a r c ho nt h ei o d i n a t i o no f3 - c y a n o - 2 - - h y d r o x y p y f i d i n e a si t st h ek e ys t e pf o rt h es y n t h e s i so f 2 一c h l o r o - 3 一c y a n o 一5 i o d o p y r i d i n e 2 - m e t h o x y p r o p e n ei sa l s oa ni m p o r t a n tp h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e i t st h ek e y r a wm a t e r i a lf o rt h es y n t h e s i so fc l a r i t h r o m y c i n ，a l s oi su s e da so r g a n i cl a b o r a t o r y r e a g e n t sa n da p p l i e di n aw i d er a n g eo fi n d u s t r i a lf i e l d ss u c ha sf i n ec h e m i c a l s ， m e d i c i n e ，m a t e r i a l s i nt h i sp a p e r ，a c e t o n ea n de t h y l e n eg l y c o lw e r ee n p l o y e da s s t a r t i n gm e t e r i a l st of o r ma c e t o n ee t h y l e n ea c e t a la n dt r e a t m e n tw i t h2e q u i v a l e n t m e t h a n o la f f o r d e d2 , 2 - d i m e t h o x yp r o p a n ea sa ni n d r e c tm e t h o dt h e nt h ee l i m i n a t i o n o fm e t h a n o ly i e l d e d2 - m e t h o x y p r o p e n e 1 t h ei n f l u e n c eo ft h et i m eo fr e a c t i o na t10 0 o nt h ey i e l dw a si n v e s t i g a t e d a n das u i t a b l ep r o d u c tp u r i f i c a t i o nm e t h e o dw a sa l s ot e s t e dd u r i n gt h es y n t h e s i so f 3 - c y a n o - 2 - h y d r o x y p y r i d i n e t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h eo p t i c a lr e a c t i o nt i m ew a s3 h a n dt h eb e s tp u r i f i c a t i o nm e t h e o dw a sw a s h i n gt h ei m p u r i t yo f fu s i n gb o i l i n ge t h a n 0 1 2 t h ef a c t o r ss u c ha si o d i n a t i o nr e a g e n ts y s t e m so nt h e ，r e a c t i o ns o l v e n t s ， r e a c t i o nt i m e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e s ，r a t i oo fr e a g e n t so nt h es y n t h e s i so f 3 - c y a n o - 2 一h y d r o x y - 5 一i o d o p y r i d i n e t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n s w e r eu s i n gi o d i n ea st h ei o d i n a t i o nr e a g e n t ，e m p l o y i n g9 5 e t h a n o la ss o l v e n ta n d r e a c t i n ga t6 0 。cf o r18h o u r sw i t h o u ta d d i t i v e sw i t ham o l a rr a t i ob e t w e e n i o d i n ea n d 3 - c y a n o 一2 - h y d r o x y lp y r i d i n eb e i n g1 2 5 ：1 t h eb e s ty i e l dw a s4 7 1 w i t har e c o v e r y y i e l d8 2 3 o fu n r e a c t e dm a t e r i a l 3 u s i n gp h o s p h o r u so x y c h l o r i d ea s c h l o r i n a t i o nr e a g e n ta n dp h o s p h o r u s o x y c h l o r i d ea n dp h o s p h o r o u sp e n t a c h l o r i d ea sc h l o r i n a t i o nr e a g e n tw a sc o m p a r e dt o f i n das u i t b a l em e t h o df o rt h es y n t h e s i so f2 - c h l o r o - 3 - - c y a n o - 5 - - i o d o p y r i d i n ef o l l o w e d i i i 武汉理工人学硕士学位论文 b yt h es e a r c hf o ras u i t a b l er e c r y s t a l l i z a t i o ns o l v e n t t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tu s i n g p h o s p h o r u so x y c h l o r i d ea sc h l o r i n a t i o nr e a g e n tw a s o fo p e r a t a ls i m p l i c i t y , c o n v e n i e n t f o rp o s t p r o c e s s i n ga n dh e l p f u lf o rs t i r r i n g t h eb e s tr e c r y s t a l l i z a t i o ns o l v e n tw a s a c e t o n e 4 t h ei n f l u e n c eo ft h ec a t a l y s t s ，w a t e r - c a r r y i n ga g e n t s ，r e a c t i o nt i m e ，f l e e dr a t i o s o nt h ey i e do fs y n t h e s i so fa c e t o n ee t h y l e n ea c e t a lw a si n v e s t i g a t e d t h er e s u l t s s h o w e dt h a tt h eo p t i m a lc o n d i t i o nw a su s i n gf e r r i cs u l f a t ea st h ec a t a l y s t ，e m p l o y i n g p e t r o l e u me t h e ra st h ew a t e r - c a r r y i n ga g e n tw i t ham o l a rr a t i ob e t w e e na c e t o n ea n d e t h y l e n eg l y c o lb e i n g2 ：1a n dp r o c e e d i n gt h er e a c t i n gf o r4 h o u r s 5 t h ee f f e c to ft h ed o s a g eo fm e t h a n o lo nt h ey i e l dd u i r i n gt h es y n t h e s i so f 2 , 2 d i m e t h o x yp r o p a n ew a ss t u d i e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h eo p t i m a lc o n d i t i o n w a st h a tt h ev o l u m eo fm e t h a n o lw a st h et e nt i m e so ft h ev o l u m eo fe t h y l e n eg l y c 0 1 6 t h ei n f l u e n c eo fc a t e g o r yo ft h es o l v e n t ，t h ea m o u n to fs u c c i n i ca n h y d r i d e ，a l s o t h ea m o u n to fp y r i d i n eo nt h es y n t h e s i so f2 - m e t h o x y p r o p e nw a so b s e r v e d t h e r e s u l t ss h o w e dt h a tt o l u e n ec o u l ds u b s t i t u t ed i e t h y l e n eg l y c o ld i m e t h y le t h e ra st h e s o l v e n t ，a ne q u i m o l a rs u c c i n i ca n h y d r i d ea n dp y r i d i n ew i t h2 , 2 一d i m e t h o x yp r o p a n e a f f o r d e dt h eb e s ty i e l d i nt h i sr e p o r t ，w eg i v et h ed e t a i l e dp r o c e d u r eo ft h es y n t h e s i so f2 - c h l o r o 一3 一 c y a n o 一5 一i o d o p y r i d i n ea n dt h ep r o p e r t yo f3 - c y a n o 一2 一h y d r o x y - 5 - i o d o p y r i d i n ea n d 3 - c y a n o 一2 一h y d r o x y - 5 一i o d o p y r d i n e f o rt h ef i r s tt i m e t h i s s y n t h e t i c r o u t ei s e n v i r o m e n t a l l yb e n i g n , o fm i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n sa n do p e r a t i o n a ls i m p l i c i t y ， w h i c hp r o v i d e sat h e o r e t i c a lb a s i sa n dd a t af o rt h el a r g e s c a l ep r o d u c t i o no ft h i s o r g a n i ci n t e r m e d i a t e t h e nt h er o u t ef o rt h es y n t h e s i so f2 - m e t h o x y p r o p e n ei ss i m p l e a n do fm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，s oi tc a nb ec o n v e n i e n t l yu s e di nl a b o r a t o r ys y n t h e s i s a n di n d u s t r yp r o d u c t i o no f2 - m e t h o x y p r o p e n e w h a ti sp a r t i c u l a r l yc r i t i c a l ，w eu s e d t o l u e n ei n s t e a do fd i e t h y l e n eg l y c o ld i m e t h y le t h e ri nl i t e r a t u r ea sas o l v e n tw i t ha h i g h e ry i e l di nt h ef i n a ls t e pf o rt h e f i r s tt i m e ，w h i c hr e d u c e st h ec o s tg r e a t l ya n dw a s o fo p e r a t i o n a ls i m p l i c i t y k e y w o r d s ：2 - c h l o r o - 3 一c y a n o - 5 一i o d o p y r i d i n e ，i o d i n a t i o n ，2 - m e t h o x y p r o p e n e ， t o l u e n e i v 武汉理工火学硕十学位论文 独创性声明 本人声明，所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得 武汉理工大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一 同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示了谢意。 签名：查咝9 蠢 日期：望堕丝：丝 关于论文使用授权的说明 本人完全了解武汉理工大学有关保留、使用学位论文的规定，即 学校有权保留、送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可 以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：鸯脱渡导师签名：妄矽广日 期：沙7 r m 缈 武汉理工人学硕士学位论文 1 1 引言 第一章绪论帚一早珀t 匕 医药中间体包括中间体化学品、活性药物组分、非活性添加组分及生产过 程化学品，属精细化工产品。医药中问体生产目前已成为国际化工界一大新兴 产业。近年来世界医药中间体年销售额4 0 0 7 0 0 亿美元，其中增速最快的是高活 性成分( h p a p i s ) 、危险化学品( h c ) 和生物医药中间体。尤其是高活性成分 ( h p a p i s ) 市场以每年1 9 的速度增长，预计可从2 0 0 5 年的3 1 3 亿美元发展至a j 2 0 0 9 年的6 2 8 亿美元【l j 。 3 氰基2 氯5 碘吡啶和2 甲氧基丙烯都是很重要的医药中间体，应用广泛。 1 23 氰基2 氯一5 一碘吡啶和2 一甲氧基丙烯的应用 1 2 13 一氰基2 氯5 碘吡啶的应用 1 2 1 1 吡唑并【3 ，4 - b 】吡啶的药理作用 吡唑并 3 ，4 b l l l t 啶化合物l ( 图1 1 ) 是一类非常重要的稠杂环，由于其特定的 生理活性以及和吲哚、嘌呤等在结构上的类似性，引起了人们广泛的兴趣。药 理学研究表明：许多吡唑并吡啶化合物是糖原合酶激酶一3 ( g l y c o g e ns y n t h a s e k i n a s e 3 ) t 2 1 、腺苷a l 受体( a 1 a d e n o s i n er e c e p t o r ) 3 1 、白介素6 ( i n t e r l e u k i n 6 ) 、肿 瘤坏死因子a ( a t u m o u rn e c r o s i sf a c t o r - a l p h a ) 4 1 、细胞周期依赖性激酶嘲 ( c y c l i n d e p e n d e n tk i n a s e ) 、血小板活化因子【6 1 ( p l a t e l e ta c t i v a t i n gf a c t o r ) 的抑制剂， 还可以作为c c k 激动剂【_ 7 1 。因此这类化合物具有抗病毒活性【8 】、抗炎症活性 9 】、 抗焦虑活性【10 1 、抗高血压活性【1 1 1 、抗肿瘤活性【12 1 、抗血管收缩活性【1 3 】。 1 r 1 图1 - 1 吡唑并 3 ，4 - b 】吡啶衍生物的结构 武汉理上人学硕士学位论文 1 2 1 2 n l t n 坐并 3 ，4 一b p l ：t ：啶衍生物的合成 ( 1 ) 以吡啶环为母环：以吡啶环为母环合成吡唑并 3 ，4 由】吡啶衍生物，一般采 用吡啶或者吡啶衍生物与肼或者取代肼关环的方法得到【1 4 - 1 6 。 这些作为底物的吡啶衍生物一般在2 位有易离去基团( 一般为卤素) ，3 位有 取代基( 多为氰基或者含有羰基等带有亲电性碳的基团) 。例如l a v e c c l l i a 【1 。7 l8 】等 研究了以3 一氰基2 氯吡啶2 合成吡唑并【3 ，4 - b p = 啶衍生物3 的时候，发现使用 碳酸铯和铜一起作催化剂时，可以提高反应的专一性和反应的收率( 图1 2 ) 。而 且当吡啶环上5 位有卤素等吸电子取代基时，目标产物的收率明显增加。 2 m e n h 2 n h 2 ，x y l e n e - - c s 2 c 0 3 ，c u 图1 - 23 氰基一2 氯吡啶与肼的反应 3m e 在大多数情况下，吡唑并 3 ，4 - b 吡啶化合物的合成都是在传统的加热条件下 进行的，反应时间较长( 至少要数小时) ，而且需要使用大量溶剂，有的还需要加 催化剂。m o g i l a i a h t l 9 】等以取代肼4 和喹啉衍生物5 合成吡唑并 3 ，4 b 】吡啶衍生物7 时发现应用微波加热可以大大地缩短反应时间( 2 11 分钟) ，并且以较高收率( 9 5 ) 获得了目标产物7 ( 图l - 3 ) 。 图1 - 3 微波形成吡唑并 3 ，4 - b 】吡啶的反应 2 武汉理工人学硕十学位论文 ( 2 ) 以吡唑为母核： i 由5 一氨基吡哗合成：5 - 氨基吡哗可以与l ，3 二羰基化合物或b 不饱和羰基 化合物缩合，生成吡唑 3 ，4 b 】并吡啶衍生物2 0 , 2 ，女n h a u f e l t 2 1 1 等以p 不饱和羰基 化合物8 和5 - 氨基吡唑衍生物9 以中等收率( 5 1 8 0 ) 得到了化合物1 1 ，但反应 时间偏长，大都在2 4h 以上( 图1 4 ) 。 r 1 h r r 8 i r 4 9 r 3 h 1 0 i r 4 1 1 艮 图l 45 一氨基毗唑形成吡唑并 3 ，4 - b 吡啶的反应 r 3 i i 由膦亚胺合成：由烯键上带有硝基或羰基的膦亚胺1 2 与异氰酸酯在甲苯 中回流，先反应生成碳二亚胺中间体1 3 ，再进一步发生环化和l ，3 h 迁移，最终 生成吡哗 3 ，4 _ b 并吡啶衍生物1 4 ，收率在6 0 左右【2 2 1 ( 图1 5 ) 。 c l p h 1 2 0 2 n r h n n 0 2 p h 3 r n c o c l p h 1 3 n 0 2 环化 c = n r 图1 - 5 膦亚胺合成吡唑并 3 ，4 - b 】日 f ：啶的反应 i i i 由5 一氯代吡唑合成：5 - 氯代吡哗1 5 2 3 1 也可以作为原料用来合成吡唑 3 ，4 b 】 武汉理r j 二人学硕士学位论文 并吡啶衍生物1 7 ( 图l 6 ) 。 i p h 1 5 h n 0 3 ，a c 2 0 i p h 1 6 n c n c c h 2 c n ，e k n ；= m e o h h 2 n 图1 - 65 一氯代毗唑合成毗唑并【3 ，4 _ b 毗啶的反应 1 7 i v 超声合成：以吡唑衍生物1 8 与硝基烯1 9 ，在微波辐射下也可以以中等 的收率( 4 8 ) 得到吡唑 3 ，4 - b 并吡啶衍生物2 0 冽( 图1 7 ) 。 a r l e t 1 8 民 m w 1 4 0 n 0 2 r 1 9 图1 7 以吡唑环为母环的微波反应 1 2 1 13 氰基2 氯5 碘吡啶在合成中的应用 n 2 0e t 5 位取代的吡唑并 3 ，4 _ b 】吡啶衍生物具有特殊的生理活性，例如可作糖原合 酶激酶3 a ( g s k 3 a ) 的抑制剂【2 1 。它可由以5 碘吡唑并【3 ，4 b 】吡啶为起始原料，经 钯催化的偶联反应很方便的制得。由于对吡唑并【3 ，4 - b 吡啶进行碘代只能得到它 的偶联产物【1 7 j ，因此5 碘吡哗并 3 ，4 - b 吡啶一般只能以3 氰基2 氯5 一碘吡啶2 1 为起始原料与肼或取代肼反应得到。 以c s 2 c 0 3 为催化剂，以3 - 氰基2 氯。5 碘吡啶2 l 为原料与肼反应以非常高 的收率( 9 0 ) 得到3 氨基一5 碘吡唑并 3 ，4 b l l l t 啶2 2 ，同时通过选用取代肼或者再 进行进一步反应可多得到一系列1 位，3 位，5 位分别被取代或者其中两处被取 代或者全部被取代的衍生物。 ( 1 ) 在1 位引入取代基：通过取代肼与3 氰基2 氯一5 一碘f l 比啶2 1 反应可得l 位为不同取代基的3 氨基5 碘吡唑并 3 ，4 b , l t l r 定 17 1 。5 位碘原子的引入对于关环 收率有很大的影响，以2 l 为原料进行此反应得到吡唑并 3 ，4 b 】吡啶衍生物2 2 时， 以5 位未取代的原料反应收率仅4 3 ，当以5 位碘代的2 l 为原料反应时收率上 4 武汉理t 大学硕十学位论文 升到9 0 ( 图1 8 ) 。 2 1 c n r n h n h 2 ，d m f c s 2 c 0 3 图1 - 81 位引入取代基的反应 2 2 r ( 2 ) 在3 位引入取代基：如上所述通过肼或者取代肼与3 氰基2 氯5 一碘吡啶 反应得到1 位被取代基取代的吡唑并【3 ，4 - b 吡啶衍生物之后，再通过对3 位氨基 的重氮化、碘代可得到3 位被碘原子取代的吡唑并 3 ，4 _ b 吡啶。如以3 氨基吡唑 并3 ，4 - b 吡啶2 3 为原料重氮化、碘代，在此基础上再通过s o n o g a s h i r a 反应【2 5 】 得到引入炔烃以及炔烃的衍生物2 6 ( 图1 9 ) ，或通过h e c k 反应【2 6 】引入烯烃以及 烯烃衍生物，或通过s u z u k i 2 7 1 或者k u m a d a 2 8 1 或者s t i l l e 2 9 1 反应可以引入其他各 种官能团。 r 1 2 3m e n a n 0 2 ，5 0 h 2 s 0 4 p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 , c u r 1 d m f ，t e a k i ，h 2 0 r 1 n m 8 2 + 崦n 2 5 2 6 m e 图1 - 9s o n o g a s h i r a 反应在3 位引入取代基的反应 ( 3 ) 在5 位引入取代基：同样5 位的碘原子也可以经过h e e k ，s o n o g a s h i r a ， k u m a d a ，s t i l l e 反应，被一系列的取代基取代，得到众多的吡唑并 3 ，4 - b 】吡啶衍 生物。l i n 等用偶合反应活性不如碘代化合物高的5 位溴代的吡唑并 3 ，4 - b 】吡啶 衍生物2 7 经过s u z u k i 偶联就可得到5 位被吡啶衍生物取代的吡唑并【3 ，4 _ b 吡啶 衍生物2 9 ( 图1 1 0 ) 。 5 武汉理_ 人学硕士学位论文 b r o h c 2 7 r 12 8 o h c d i o x a n e ，h 2 0 ，9 0 p d ( p p h 3 ) 4 ，n a 2 c 0 3 图1 1 0 通过s u z u k i 偶联在5 位引入取代基的反应 1 2 22 甲氧基丙烯的应用 r 1 2 甲氧基丙烯( m p p ) 是实验室常用的有机试剂3 1 3 2 1 ；也是重要的医药中间体， 是合成克拉霉素【3 3 1 、艾滋病药物3 4 1 等的重要原料，同时也可以用于合成假紫罗 兰酮、紫罗兰酮、异植物醇、v a 、v e 、v k z 、染料等，在精细化工、医药、材 料等工业领域中应用十分广泛。 1 33 一氰基2 氯一5 一碘吡啶和2 一甲氧基丙烯的合成 1 3 13 氰基2 氯一5 一碘吡啶的合成 虽然3 一氰基2 氯5 碘吡啶2 l 是合成吡唑并 3 ，4 _ b 吡啶的重要中间体，但是 目前尚没有合成其的文献报道，现仅有一篇文献给出具体的路线【1 7 1 。即以3 氰 基2 氯吡啶2 为原料，经过水解成酚3 0 ，以碘直接碘代得3 1 ，然后再氯化得到 目标产物2 1 ，但是没有详细具体的实验操作过程( 图1 1 1 ) 。 2 c n c i c h a c o o h ；- - - 卜 r e f l u x c n o h c n 2 1 图1 - 1 l 文献中的合成图解 6 3 1 c n o h 武汉理t 大学硕+ 学位论文 目前合成该路线所用原料3 一氰基- 2 一氯吡啶2 的方法有以下两种：( 1 ) 以烟酰 胺为原料3 2 ，经氧化、氯化和脱水得到目标产物2 嘲( 图1 1 2 ) 。 c o n h 2 h 2 0 2 c h 3 c o o h c o n h 2 q 曼! 垒：! q 里k - r e f l u x ，2 h i o 。 3 3 图1 1 22 氯3 氰基吡啶的合成方法 2 c n c i 这种方法虽然反应条件比较温和，但是合成氮氧化吡啶衍生物3 3 的产率比 较低，且与原料分离困难；而且与本课题研究的路线比较，路线长，操作繁琐。 ( 2 ) 以3 氰基吡啶3 4 为原料，在水蒸气中直接氯代【3 6 】( 图1 1 3 ) ，或者以硅 氧化铜3 7 1 为催化剂高温下用四氯化碳氯化得到目标产物2 的方法。 c l c n + c 1 2 w a 面t e r 页v a p o r n 2 c n + c ic i 图1 1 3 水蒸气中直接氯代 c n c i 这种方法是在高温下反应，选择性差，副产物比较多，产物不易分离，对 于设备的要求也很高；此外氯气和四氯化碳毒性很大，对安全生产和环境保护 的投入很大。 1 3 1 2 芳香环碘代的研究 合成3 氰基2 氯5 碘吡啶最关键的一步就是对吡啶环5 位的选择性碘代。 目前制备芳香碘代物的方法有很多 3 8 - 4 3 】，主要可以分为以碘单质直接碘代以及 加入辅助试剂碘代的方法。此外，对芳香环的碘代还有超声促进的碘代以及电 化学碘代等方法。 7 武汉理j f 大学硕： 学位论文 ( 1 ) 碘单质直接碘代：即用碘单质作碘代剂对芳环进行直接碘代得到芳香碘 代物，同时生成一份子h i 。直接碘代反应步骤少，碘单质价廉易得，条件温和， 成为芳香环碘代最简单的方法，如以邻羟基苯甲醛3 7 合成3 ，5 二碘代水杨醛 3 8 删( 图1 1 4 ) 。 o h c h o i 3 7 3 8 图1 1 4 邻羟基苯甲醛的直接碘代 c h o 但是芳香环直接碘代往往比较困难。一是因为在卤素里面碘的电负性是最 低的，故是最难极化的，碘正离子的形成是最难的，反应活性是最低的；二是 该碘代反应是可逆反应，反应中生成的碘化氢具有还原性，容易将已形成的碘 代产物还原为原料芳烃。此外，在有多个容易碘代的活性位点存在时，该方法 容易生成二碘代产物甚至多碘代产物，区域选择性比较差；由于生成的h i 是强 酸性的，使得一些带有对酸性敏感基团的底物的应用受到限制。 ( 2 ) 辅助试剂参与碘代：即碘代剂在l e w i s 酸、氧化剂、金属盐等添加剂存在 下进行的碘代反应，加入添加剂主要是促进碘代试剂解离或极化，或者是与生 成的碘负离子反应消耗掉形成的碘负离子，目的都是尽量促进碘正离子的形成 从而有利于碘代反应。根据加入的辅助试剂的种类不同，主要有以下三种方式： i 加入l e w i s 酸：将芳香化合物与容易产生碘正离子的碘代剂如i c l 等在 l e w i s 酸存在下反应得到芳香碘代物。如乙酰苯胺3 9 在l e w i s 酸存在的条件下进行 的碘代反应得到对位碘代产物4 0 【4 习( 图1 1 5 ) 。 n h a c + i c i l e w i sa c i d 图1 1 5 路易斯酸催化的碘代 n h a c 武汉理t 大学硕十学位论文 l e w i s 酸的加入主要为促进碘代试剂产生i + ，但是由于引入了金属离子污 染环境而且大多l e w i s 酸价格比较昂贵，不适用于大规模的应用。 i i 加入氧化剂：加入氧化剂将碘代反应生成的h i 氧化为碘单质，继续参 与碘代反应，使碘得以循环使用，提高实际参与碘代反应的碘单质的量，同 时抑制生成的h i 将碘代产物还原为原料的可逆反应，都有利于反应的彻底进 行【4 6 4 8 】。如苯甲醚4 l 碘代生成4 碘苯甲醚4 2 的反应【4 6 1 ( 图1 1 6 ) 。 o m e k i o d k i h 2 0 o m e 4 1 4 2 图1 1 6 加入氧化剂的芳香环碘代 加入氧化剂的方法对于反应活性高的芳环效果较为明显，对于反应活性低 的芳环如本文研究的吡啶等芳环基本没有效果，而且氧化剂的加入会提高成本 还有可能氧化底物导致副反应的发生。 i i i 加入金属离子：以单质碘作为碘代试剂时，加入能和碘代反应生成的碘 负离子形成难溶于水的碘代物的金属盐类或者金属氧化物，从而降低体系中i 的浓度，促进碘单质不断极化为碘正离子和碘负离子，同时也可以抑制生成 的碘负离子将碘代产物还原为原料的可逆反应。如苯乙胺衍生物4 3 在硫酸银 辅助下碘代得- 至u 4 4e 4 明( 图1 一1 7 ) 。 m 2 a 9 2 s 0 4 图1 1 7 加入金属盐的芳香环碘代 这一方法虽然产率比较高，但由于许多能够和碘负离子形成难溶性碘化物 的都是重金属离子，这些重金属往往价格较高，甚至毒性较大，对环境的污 染严重，这些都使得此方法的大规模应用受到限制。 ( 2 ) 超声波碘代：超声波可以加速许多有机反应，在有机合成的许多领域如 9 武汉理上人学硕士学位论文 有机物的氧化、还原、缩合、偶联、取代、卡宾加成，特别是金属有机物的合 成反应中，都有应用 5 0 - 5 1 】。超声波促进化学反应主要是利用声波的空腔效应， 即存在于液体中的微小气泡在超声场的作用下被激活，表现为泡核的形成、振 荡、生长、收缩乃至崩溃等一系列动力学过程及其引发的物理和化学效应。气 泡在几微秒之内突然崩溃，气泡破裂类似于一个小小的爆炸过程，产生极短暂 的高能环境，由此产生局部的高温、高压。同时这种局部高温、高压存在的时 间非常短，仅有几微秒，所以温度的变化率非常大，这就为在一般条件下难以 实现或不可能实现的化学反应提供了一种非常特殊的环境。 超声波辐射使许多反应降低了反应温度，有的反应在室温下就可进行，缩 短了反应时间，增加了反应的选择性，甚至使一些传统条件下难以进行的反应 得以顺利进。如环辛烷4 5 与三碘甲烷在超声条件下的碘得到碘代环辛烷4 6 5 2 】 ( 图1 1 8 ) 。 o c h l 3 超声 图1 1 8 超声碘代 在合成化学中，超声波技术已经展现出良好的应用前景。不过，对芳香化 合物超声碘代的报道比较少，有关这方面的研究还有待进一步开发。 ( 3 ) 电化学碘代：电化学法生成r 使芳香化合物碘代的方法是工业上生产各 种芳香碘代物有效而实用的方法。电化学碘代也是一种绿色化学方法。它是通 过电化学氧化碘单质生成i + 来进行碘代的( 图1 1 9 ) 。 电化学碘代一般过程如下：氧化反应在一个h 型的隔离槽( 4 g 玻璃过滤器) 中进行，一边是铂板阳极，一边是铂板阴极，阳极室装有1 2 和溶解在c h 3 c n 中 的h 2 s 0 4 ，阴极室装有溶解在c h 3 c n 中的h 2 s 0 4 。在0 c 下通入2 0 m a 的恒电 流，并磁力搅拌，直到2 0 f m o l 的电流消耗完毕。1 2 在阳极能有效地被氧化，由 此产生的r 与不同芳香化合物反应生成相应的芳香碘代物。以烷基苯4 7 在碘代 一步用d m e 作助溶剂可以提高邻对位选择性。但是对于高活性芳香化合物，即 使控制1 2 的用量，让底物与1 2 以1 ：1 的摩尔比投料也会生成二碘代物4 9 ，此缺 陷可通过用微混器将芳香化合物与1 2 以l ：1 极快地混合加以解测5 3 】。但是此方 1 0 武汉理工大学硕士学位论文 法设备昂贵，反应控制，不适合工业生产。 电 - i 。一 微管反应器 4 7 1 3 22 甲氧基丙烯的合成 图1 1 9 电化学碘代 目前合成2 氧基丙烯的方法有很多，主要可以分为两种：第一，以丙二炔 或者是醛类与甲醇直接加成的方法；第二，由2 ，2 二甲氧基丙烷( d m p ) 消除一分 子甲醇的缩酮裂解法。 1 3 2 1 直接加成法 ( 1 ) 炔醇加成：在一定的压力下，炔5 0 或丙二烯和甲醇5 l 在催化剂的作用 下进行加成反应，得到2 甲氧基丙烯5 2 【5 4 掰1 ( 图1 - 2 0 ) 。 m e 三三c h + m e o h 曼 5 05 1 图1 2 0 炔醇加成法 5 2 o 丙炔5 0 和甲醇5 1 反应得到2 甲氧基丙烯5 2 的过程中，用质量百分比浓度 为3 的硝酸锌和硅胶作催化剂，控制温度在2 7 5 左右，反应产率可达9 8 。 同时也可用质量百分比浓度为3 0 的甲醇钾和质量百分比浓度为0 1 的氢醌作 催化剂，控制温度在1 8 5 左右，反应产率可达9 8 1 。还可以用质量百分比浓 度为1 2 9 的氧化锌和硅胶、甲醇钾或氢氧化钾作催化剂，收率都很高。 该方法虽然反应收率较高，步骤也只有一步，选择性也很好，但是由于涉 武汉理工人学硕士学位论文 氧基丙烷之间形成共沸物，使产物的分离纯化十分困难。 o + 2m e o h 5 1m e o 图1 2 3 酮醇法合成2 , 2 一二甲氧基丙烷 o m e 该反应的关键是如何打破反应的平衡，l o r e t t e 5 8 】在研究这一反应时，注意 到了缩酮的形成和分解都是在酸性条