（分析化学专业论文）二阶校正算法结构剖析和多维校正用于复杂动态体系药物定量分析研究.pdf

s t r u c t u a la n a l y s i so fs e c o n d o r d e rc a l i b r a t i o na l g o r i t h m sa n d q u a n t i t a t i v ea n a l y s i so fp h a r m a c e u t i c a l si nc o m p l e xd y n a m i c a l s y s t e m su s i n gm u l t i w a yc a l i b r a t i o nm e t h o d o l o g i e s b y l is h u f a n g b s ( h u n a nu n i v e r s i t y ) 2 0 0 5 ad i s s e r t a t i o ns u b m i t t e di np a r t i a ls a t i s f a c t i o no ft h e r e q u i r e m e n t sf o rt h ed e g r e eo f d o c t o ro fs c i e n c e l n a n a l y t i c a lc h e m i s t r y i nt h e g r a d u a t es c h o o l o f h u n a n u n i v e r s i t y s u p e r v i s o r p r o f e s s o rw uh a i l o n g s e p t e m b e r ，2 0 10 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取 得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果 由本人承担。 作者签名： k 蛸。 舭仞 日期：z 由口年ff 月。9 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位 论文。 本学位论文属于 l 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密瓯 ( 请在以上相应方框内打“) 作者签名： 导师签名： 丸盔蔫 勘刍q 日期：函i 。年j 1 月9 日 日期：卅。年月罗日 博士学位论文 摘要 化学计量学是一门化学与数学、统计学、计算机科学等交叉而产生的新兴化 学学科分支。仪器分析与化学计量学方法相结合为复杂体系中分析物组分信息的 获取提供了一种新的强有力的解决途径。随着能够产生高阶响应数据的高阶分析 仪器的不断涌现，多维数据的分辨与校正已成为化学计量学领域中的国际前沿与 研究热点。本文作者在跟踪化学计量学发展动态及前沿的基础上，针对化学计量 学中二阶校正算法结构剖析和多维校正用于复杂动态体系定量分析的若干重要问 题进行了方法探讨和应用研究。本论文内容主要涉及以下几个方面： 1 二阶校正算法结构剖析( 第二章) 在算法比较和实际应用中人们发现用于三维三线性量测数据分解的自加权三 线性分解( s w a t l d ) 与交替惩罚三线性分解( a p t l d ) 这两种算法的解析结果 极其相似。本文第二章将通过对两种算法的目标函数的结构剖析，探究这一现象 出现的原因。通过将算法目标函数的数学表达公式拆分为相应的几类部分公式， 用模拟数据在整体上对两算法进行比较，并且还对拆分后的部分进行了分类比较。 这些剖析对于进二步发展新算法与提高算法性能具有重要的理论意义和参考价 值。 2 多维校正分析在动态体系中的应用研究( 第三章第五章) 对复杂动态化学反应过程进行定量研究，是分析化学的重要组成部分。用常 规的分析方法很难在未知成分干扰共存下对研究对象在复杂体系中的动力学过程 进行研究，而本文这些工作充分利用了二阶校正和三阶校正的优势，能够直接对 其动态过程进行定性及定量解析。 肾上腺素和去甲肾上腺素都属于儿茶酚胺激素，它们本身均是弱荧光物质， 但是通过氧化反应，在碱性溶液中可以转化为强荧光的三羟基吲哚衍生物，并进 一步被氧化为无荧光的降解产物( 对苯醌) 。常规的定量分析方法用于动态反应体 系时存在局限与不足。我们根据其化学反应特性，选择合适的实验条件，可以用 荧光分光光度计在动力学模式下在一定连续时间内测定反应中间物的荧光光谱， 从而获得并构建三维动力学荧光响应数据矩阵。第三章采用基于交替三线性分解 ( a t l d ) 和交替拟合残差三线性分解( a f r ) 算法的二阶校正方法实现了对人血 浆样品中肾上腺素的间接定量分析。而第四章则采用基于平行因子分析 ( p a r a f a c ) 和满秩平行因子分析( f r a p a r a f a c ) 算法的二阶校正方法间接 定量测定了人血浆样中去甲肾上腺素的含量。尽管在预测样品的发射光谱及时间 特征谱图中，源自血浆背景的干扰物质的荧光光谱与目标分析物的氧化中间产物 的光谱重叠非常严重，但这些二阶校正方法仍然分别给出了满意的光谱分辨及浓 度预测结果。 n 二阶校正算法结构剖析和多维校正用于复杂动态体系药物定量分析研究 盐酸普鲁卡因是一种常用的局部麻醉药物，其水溶液易水解产生对氨基苯甲 酸和二乙氨基乙醇，并且其在一定温度下的水解速度随氢氧离子浓度的增加而加 快。根据这一性质，本文第五章在实验设计时引入p h 值作为第四维。通过测定在 5 个不同p h 值条件下不同浓度的盐酸普鲁卡因的激发发射荧光光谱，构建四维荧 光量测矩阵。采用基于四线性平行因子分析( q u a d r i l i n e a rp a r a f a c ) 和交替惩罚 四线性分解( a p q l d ) 算法的三阶校正方法解析该四维矩阵，从而最终实现了人 血浆样这一复杂基体背景中的盐酸普鲁卡因的定量分析。 本文的这些工作为多维校正方法用于复杂体系化学动力学过程研究提供了新 的思路，充分体现了它在动力学研究方面的优势和潜力。 3 二阶校正方法在复杂体系药物分析中的应用( 第六章一第七章) 二阶校正方法结合激发发射荧光光谱或者结合高效液相色谱二极管阵列联用 技术是二阶校正用于复杂体系待测组分直接快速同时定量分析两个具有代表性的 实用方式。本文的第六、七章的工作分别是二阶校正方法与两种类型数据相结合 用于生物基质中药物的定量分析。 盐酸氟奋乃静是临床上广泛应用的抗精神病药物，考虑到其相对广泛的实用 性和可能对人类健康产生的影响，有必要对人体液样品中的盐酸氟奋乃静进行定 量分析。一般涉及到生物基体中的药物检测时，传统的分析方法不可避免地需要 谨慎的样品预处理或者液相色谱分离步骤。本文第六章利用自身荧光很弱的盐酸 氟奋乃静通过氧化反应可以转变为强荧光化合物这一特性通过间接的方式，采用 基于氧化衍生反应的激发发射矩阵荧光与基于满秩平行因子分析 ( f r a p a r a f a c ) 和平行因子分析( p a r a f a c ) 算法的二阶校正方法相结合成 功测定了人尿液样品中的盐酸氟奋乃静含量，即使人尿液样品中含有干扰药物氯 普噻吨仍可实现其定量分析。 左旋多巴临床上广泛应用于帕金森疾病的治疗，它通常与外周多巴脱羧酶抑 制剂卡比多巴联合用药。甲基多巴是左旋多巴一卡比多巴制剂中一种常见的杂质。 测定生物基体中左旋多巴及其抑制剂卡比多巴、杂质甲基多巴的含量对于相关疾 病的诊断具有重要意义。由于这三种物质的结构相似并且紫外分光光谱几乎完全 相同，用高效液相色谱与二极管阵列联用法同时测定左旋多巴、卡比多巴和甲基 多巴的研究在文献中还尚未报道。本文第七章用高效液相色谱二极管阵列联用仪 同时检测血浆样品中的这三种多巴类物质，在使用交替三线性分解( a t l d ) 算法 对每种分析物进行解析之前，首先分别选取三个最佳的保留时间区域以减弱数据 分析时存在的严重共线性。尽管这三种物质的光谱几乎相同，生物样品中源于血 浆背景的干扰物质与分析物的色谱和光谱亦重叠严重，但应用基于交替三线性分 解( a t l d ) 的二阶校正方法对色谱数据在相应的时间区域进行解析，仍能实现了 人血浆样中的左旋多巴、卡比多巴和甲基多巴的定量分析。 关键词：化学计量学；多维校正；二阶校正；动力学；水解；药物分析 i i i a bs t r a c t c h e m o m e t r i c si sa ni n t e r d i s c i p l i n a r yf i e l d ，l y i n gb e t w e e nt h em o r ee s t a b l i s h e d f i e l d so fc h e m i s t r y , m a t h e m a t i c s ，s t a t i s t i c sa n dc o m p u t e rs c i e n c e s t h ec o m b i n a t i o n o f i n s t r u m e n ta n a l y s i sa n dc h e m o m e t r i cm e t h o d o l o g i e sp r o v i d e san e w a v e n u et oe x t r a c t t h ei n f o r m a t i o no fa n a l y t e si nc o m p l e xs y s t e m s w i t ht h ed e v e l o p m e n to f h i g h o r d e r a n a l y t i c a li n s t r u m e n t a t i o n ，m u l t i w a yd a t aa n a l y s i sh a sb e c o m ea na c t i v ed o m a i nw i t h p r a c t i c a ls i g n i f i c a n c e t h er e s e a r c hw o r ki nt h i st h e s i sf o c u s e so ns t r u c t u a la n a l y s i so f s e c o n d 。o r d e rc a l i b r a t i o na l g o r i t h m sa n dq u a n t i t a t i v e a n a l y s i so fp h a r m a c e u t i c a l si n c o m p l e xd y n a m i c a ls y s t e m su s i n gm u l t i w a yc a l i b r a t i o nm e t h o d o l o g i e si n c o m p l e x s y s t e m s 1 s t r u c t u r a la n a l y s i so fs e c o n d - o r d e rc a l i b r a t i o na l g o r i t h m s ( c h a p t e r 2 ) ： a c c o r d i n gt oc o m p a r i s o n so fs e v e r a ls e c o n d o r d e rc a l i b r a t i o na l g o r i t h m sa n d p r a c t i c a la p p l i c a t i o n s ，i tw a sf o u n dt h a tt h ea n a l y t i c a lr e s u l t so ft h e s e l f - w e i g h t e d a l t e r n a t i n gt r i l i n e a rd e c o m p o s i t i o n ( s w a t l d ) a n dt h ea l t e r n a t i n gp e n a l t vt r i l l n e a r d e c o m p o s i t i o n ( a p t l d ) a l g o r i t h m sw e r ev e r ys i m i l a r h e n c e ，w e a n a l y z e d t h e o b j e c t i v ef u n c t i o no ft h et w oa l g o r i t h m st oe x p l o r et h er e a s o n sf o rt h i sp h e n o m e n o ni n c h a p t e r2 t h em a t h e m a t i c a l e x p r e s s i o n s o ft h e o b je c t i v ef u n c t i o n sw e r es p l i ti n t o c o r r e s p o n d i n gs e v e r a lc a t e g o r i e s t h e n ，as e to fs i m u l a t e dd a t aw a su s e dt oi n v e s t i g a t e t h ep e r f o r m a n c eo ft h et w oa l g o r i t h m so nt h ew h o l e ，a n ds od i dt h o s e c o r r e s p o n d i n g p a r t so ff o r m u l ap a r t i a l l y t h es t r u c t u r a la n a l y s i sp r o v i d e ss o m ev a l u a b l er e f e r e n c e st o t h ed e v e l o p m e n to fn e w a l g o r i t h m sa n di m p r o v e m e n to fa l g o r i t h m sp e r f o r m a n c e 2 t h e a p p l i c a t i o no fm u l t i w a yc a l i b r a t i o ni n c o m p l e xd y n a m i c a ls y s t e m s ( c h a p t e r3t oc h a p t e r5 ) m o n i t o r i n gt h ed y n a m i c a lp r o c e s so fc h e m i c a lr e a c t i o n sa n dq u a n t i t a t i v ea n a l y s i s i nc o m p l e xd y n a m i c a ls y s t e m si sa ni m p o r t a n ta s p e c ti n c h e m i s t r y i ti sv e r yd i f f i c u l t t oa c h i e v et h i s o b j e c t i v eu s i n gt r a d i t i o n a lm e t h o d s ，e s p e c i a l l yf o rt h eq u a n t i t a t i v e a n a l y s i si nc o m p l e xs y s t e mi n v o l v e do fu n c a l i b r a t e di n t e r f e r e n c e i ti sc o n v e n i e n tt o i m p l e m e n tt h eo b j e c t i v eu s i n gm u l t i w a yc a l i b r a t i o nm e t h o d o l o g i e sw i t hs e c o n d o r d e r a n dt h r e e - o r d e ra d v a n t a g e e p i n e p h r i n ea n dn o r e p i n e p h r i n e f l u o r e s c e n c e t h e yc o u l db eg r a d u a l l y a r ea l lc a t e c h o l a m i n eh o r m o n e sw i t hw e a k c o n v e r t e dt oah i g h l yf l u o r e s c e n ti n t e r m e d i a t e p r 。d u c tb y 。x i d a t i 。n r e a c t i 。n ，a n df u r t h e rt 。n 。n f l u 。r e s c e n d e g r a d a t i ( ：n p i ：。d = ：c ：。q u i n 。n e ) f 1 u 。r e s c e n c e s p e c t r aw e r em e a s u r e d a tc o n s e c u t i v et i m ep 。1 n s 1 nt h e c a s e 。f k i n e t i c - e m i s s i 。nd e t e r m i n a t i 。n h e n c e ，at h r e e - w a yr e s p o 舭锄缸a 褂! s c r e a t e da n d t h e na n a l y z e db yt r i l i n e a rd c c 。m p o s i t i o n m e t h o m i nc h a p t e r3 a k m e t ：c 1 f l u 。r o m e t r i cm e t h 。dw a sp r o p 。s e d f o rt h eq u a n t i t a t i v e d e t e r m i f l a t i o n 。f e p i n e 。p h r i n ，e m h u m a np l a s m as a m p l e sw i t h t h ea i d o f s e c o n d o r d e r c a l i b r a t i o nm e m 。2 气b a ? i ： a l t e r n a t ：n g t r i l i n e a rd e c 。m p o s i t i 。n ( a t l d ) a n d a l t e r n a “n gm n n gr e s l d u “a f 妁 竺汕m s s i m i l a r l y , i n c h a p t e r 4 , s e c o n d - o r d m e r l l e c a l l 伯b r 咖a t i o nm a l y e t h s i s o d s ( f r a b a s e d p a o n r p a a f a r a l l c e ) l l f a c t o ra n ay s i s ( p a r a f a c ) a n df u l l r a n kp a r a l i e lf a c t o r 引1 a 叫龇v “一 a lg o r i t h m sw e r ee m p l o y e df o r t h eq u a n t i l f i c a t i 。n 。fn o r a d r e n a l i n ei n h u m a np 1 答t ：a 。 t h ee m i s s i 。ns p e c t r ap r 。f i l e s a sw e l l a st h ek i n e t i c e v 。1 u i 。n p r 。1 1 e s 。h e i n t e r m e d i a t ew e r e 。b t a i n e d t h ec 。n c e n t r a t i 。np r e d i c t e d r e s u l t si n d i c a t e d t h a t t h e s e s e c 。n d - o r d e rc a l i b r a t i o na l g 。r i t h m s p r o v i d e d f o rt h ea n a l y s i sw i t h as a t 曲c t o r y p r e d i 吼i 竺衄弘a t y i lu s e d1 0 c a la n e s t h e t i c ，w h i c h i se a s i l y p r o c a i n eh y d r o c h l o r i d e i sac o m m o n l yu s e o 1 u u a l 1 1 。) 1 1 、7 v h v d r o l y z e dt 。p 伽i n o b e n z o i ca c i d a n dd i e t h y l a m i n 。e t h a n 0 1 t h eh y d r o l y s l s r a t e a 二c e l e ：a t e da l 。n gw i t ht h ei n c r e a s e 。fo h j c 。n c e n t r a t i o na ta c e r t a i n e m p e r a t u r e i n 。 c h a p t e r5 ，w ei n t r o d u c e d t h ef o u r t hd i m e n s i 。n ( p hd i m e n s i o n ) i n h e d e s l g n o ! e x p l e r i m e n ta c c 。r d i n g t ot h i sp r o p e n y a f o u f w a yr e s p o n s “a 协小a y 啪s m d e ： b vm e a s u r i n ge x c i t a t i 。n 伽i s s i o nm a t r i x n u o r e s c e n c eo fd i f f e r e n tc o n c e n t r a t l o n s o t p ：。c a i n eh y d r o c h l 。r i d ei n 觚d i f f e r e n tp h v a l u e s - t h i r d - 0 r d e rc a l i b r a t l o nm e t h o d s 二a s e d 。nq u a d r i l i n e a rp a r a f a c a n da l t e r n a t i n gp e n a l t yq u a d r i l i n e a rd e c o m p o s i t i o n a l g o r i t h m ( a p q l d ) w e r eu s e d f o rq u a n t i t a t i v ea n a l y s i s 。fp r 。c a i n eh y d r 。c h i 。r l d e 1 n t h e s ew o r k si nt h i st h e s i sp r o v i d es o m en e w i d e a si nt h er e s e a r c ho fc h e m l c a l k i n e t i c si nc 。m p l e xs y s t e m su s i n gm u l t i w a yc a l i b r a t i 。n m e t h 。d 。1 0 9 i e s ，a n dv a l l d a t e t h ea d v a n t a g ea n dp o t e n t i a lo fm u l t i - w a yc a l i b r a t i o n i nd y n a m l c a ls y s t e m s 3 t h ea p p i i c a t i o n s o fs e c o n d o r d e r e a l i b r a t i o n i n p h a r m a c e u t i c a i a n a l y s l s f c h a p t e r6t oc h a p t e rn 、 三e n e r a l l y t h e r ea r et w 。m o s tr e p r e s e n t a t i v et y p e s i nt h ep r a c t i c a la p p l l c a t l o n o s e c o n d 。r d e r c a l i b r a t i 。nm e t h o d 。l o g i e s ，w h i c h a r ec o m b i n a t i o n s 。f s o n d - o r d e r c o r r e c t i o nw i t he x c i t a t i 。n e m i s s i 。nm a t r i xf l u o r e s c e n c e ( 髓m ) o rh i 曲p c r f o r m a n c ： 1 i q u i dc h r o m a t o g r a p h y d i 。d ea r r a yd e t e c t i 。n ( h p l c - d a d ) t h e w 。r k s1 n c h a p t e ：o a 二c h a p t e r7a r e t w oe x a m p l e s 。fp h a r m a c e u t i c a la n a l y s i s i nb i 0 1 0 9 i c a l 眦t r l x u s l n g s e c o n d o r d e rc a l i b r a t i o nc o u p l e dw i t ht w ot y p e s o fd a t a v 博士学位论文 f l u p h e n a z i n eh y d r o c h l o r i d ei sw i d e l yu s e di nt h et r e a t m e n to fp s y c h o t i cp a t i e n t s t a k i n gi n t oa c c o u n ti t sr e l a t i v e l ye x t e n s i v ep r a c t i c a b i l i t ya n dp o s s i b l eh e a l t he f f e c t s ，i t i st h u si m p o r t a n tf o rq u a n t i t a t i v ea n a l y s i so ff l u p h e n a z i n eh y d r o c h l o r i d ei nb o d y f l u i d s i tc a nb et r a n s f o r m e di n t oah i g h l yf l u o r e s c e n td e r i v a t i v et h r o u g ho x i d a t i o n r e a c t i o nw i t hk m n 0 4 i nc h a p t e r6 ，a ne f f e c t i v ee x c i t a t i o n e m i s s i o nf l u o r e s c e n c e m e t h o dw a sp r o p o s e dt od e t e r m i n ef l u p h e n a z i n e h y d r o c h l o r i d ei np r e s e n c e o f c h l o r p r o t h i x e n ei n h u m a nu r i n es a m p l e sw i t ht h e a i do fs e c o n d - o r d e rc a l i b r a t i o n m e t h o d sb a s e do nt h ef u l lr a n kp a r a l l e lf a c t o ra n a l y s i s ( f r a - p a r a f a c ) a n dp a r a l l e l f a c t o ra n a l y s i s ( p a r a f a c ) a l g o r i t h m sr e s p e c t i v e l y l e v o d o p ai sw i d e l yu s e di n t h ec l i n i c a lt r e a t m e n to fp a r k i n s o n sd i s e a s e i ti s o f t e na d m i n i s t e r e di nc o m b i n a t i o nw i t hc a r b i d o p a ，a ni n h i b i t o ro ft h ed e c a r b o x y l a s e e n z y m e m e t h y l d o p ai s o n eo ft h em o s ti m p o r t a n ti m p u r i t i e si nt h e a n a l y s i s o f l e v o d o p a c a r b i d o p ac o m b i n a t i o nf o r m u l a t i o n t h ed e t e r m i n a t i o no fl e v o d o p aa n di t s i n h i b i t o r sa n di m p u r i t i e si nb i o l o g i c a lf l u i d sh a v ea ne s s e n t i a lr o l ei nt h ed i a g n o s t i c so f d i s e a s e sr e l a t e dt ot h e m i nc h a p t e r7 ，a nh p l cm e t h o dc o m b i n e dw i t hs e c o n d o r d e r c a l i b r a t i o nb a s e do na l t e r n a t i n gt r il i n e a rd e c o m p o s i t i o n ( a t l d ) a l g o r i t h mh a sb e e n d e v e l o p e df o rt h eq u a n t i t a t i v ea n a l y s i so fl e v o d o p a ，c a r b i d o p aa n dm e t h y l d o p ai n h u m a np l a s m as a m p l e s p r i o rt ot h ea n a l y s i so ft h ea n a l y t e sb ya t l da l g o r i t h m ，t h r e e r e g i o n so fc h r o m a t o g r a m sw e r es e l e c t e dp u r p o s e l yf o re a c ha n a l y t et oa v o i ds e r i o u s c o l l i n e a r i t y a l t h o u g ht h es p e c t r ao ft h e s ea n a l y t e sw e r e s i m i l a ra n di n t e r f e r e n t s c o e l u t e d w i t ht h e a n a l y t e s s t u d i e di nb i o l o g i c a ls a m p l e s ，g o o dr e c o v e r i e so ft h e a n a l y t e sc o u l db eo b t a i n e dw i t hh p l c - d a dc o u p l e dw i t hs e c o n d o r d e rc a l i b r a t i o n b a s e do na t l da l g o r i t h m ，a d d i t i o n a lb e n e f i t sa r ed e c r e a s i n gt i m e so fa n a l y s i sa n dl e s s s o l v e n tc o n s u m p t i o n k e yw o r d s ：c h e m o m e t r i c s ；m u l t i w a yc a l i b r a t i o n ；s e c o n d - o r d e rc a l i b r a t i o n ； k i n e t i c ；h y d r o l y s i s ；p h a r m a c e u t i c a la n a l y s i s v l 二阶校正算法结构剖析和多维校订：用于复杂动态体系药物定量分析研究 目录 学位论文原创性声明i 学位论文版权使用授权书i 摘要i i a b s t r a c t。1 1 - r 第l 章绪论一l 1 1 前言l 1 2 化学计量学的发展历程和研究内容一2 1 3 多维数据分析的发展和应用一5 1 3 1 数据类型一6 1 3 2 多维数据分析中的张量校正方法6 1 4 多维校正方法在复杂动态体系中的应用一1 3 1 4 1 光谱动力学数据( s p e c t r a l k i n e t i cd a t a ) 一1 4 1 4 2 光谱- p h 值数据( s p e c t r a l - p hd a t a ) _ 一1 5 1 4 3 激发发射荧光动力学数据( e e m k i n e t i c sd a t a ) 1 5 1 5 本论文的研究工作1 6 第2 章对自加权交替三线性分解( s w a t l d ) 以及交替惩罚三线性分解 ( a p t l d ) 算法的结构剖析1 8 2 1 前言18 2 2 理论19 2 2 1 三线性成分模型1 9 2 2 2 自加权交替三线性分解( s w a t l d ) 算法1 9 2 2 3 交替惩罚三线性分解( a p t l d ) 算法2 2 2 3 结果与讨论一2 8 2 3 1 模拟数据2 8 2 3 2s w a t l d 与a p t l ds 两种算法整体与部分的测试分析2 9 2 3 3 对相似的算法及其对应相似部分的测试分析3 l 2 3 4 对a p t