（有机化学专业论文）杂环类葡萄糖氧苷、硫苷化合物的合成研究.pdf

摘要 糖类化合物在自然界是含量最大而且分布最广的一类天然产物，几乎存于所有的生物 体中。糖类化合物是基本生命物质之一，是维持生命活动所需能量的主要来源，也是生物 体必需化合物合成的原料供应源。糖类化合物是构成生命过程的主要物质之一。它以各种 形式参与生命过程，糖蛋白和糖酯都是细胞膜的重要组成部分，在生命过程中起着信息传 递、能量转移及物质输送的功能。糖苷( g 1 y c o s i d e s ) 是糖的半缩醛弪基与配基缩合失去一 分子水或与其他小分子化合物而形成的一类具有广泛生理活性的化合物。糖苷是糖在自然 界存在的重要形式，广泛存在于生物体内，其中很多由于具有特殊的生物活性而担负着重 要的生物功能。 杂环化合物以其广泛而良好的生物活性和广谱抗菌性，一直是药物化学研究的重点。 近代药物化学的研究结果显示，将这两类具有重要生物学意义的结构单元结合在一个分子 中，往往会显示出很多重要的生物活性。因此，使得糖接杂环类化合物的研究，不仅集中 在其合成方法和化合物的立体结构方面，也将注意力集中在其活性方面。 糖苷类化合物很多具有特殊的生物活性和生物功能。为了寻找具有抗菌、抗病毒和抗 癌类更好的生物活性的糖苷，合成了一系列4 ，5 2 h 1 取代一6 羰基哒嗪酮一3 一四乙酰葡萄糖 苷类化合物，及1 一取代一6 羰基4 ，5 苯并哒嗪酮一3 一四乙酰葡萄糖苷；根据三种香豆素衍 生物的结构特点，对香豆素类化合物的合成与葡萄糖的k e n 迢s 硒o r r 反应进行了研究，采 用两种方法，制得三种具有b 一构型的香豆素葡萄糖酯、糖苷；为了寻找更好活性的嘧啶 衍生物，我们将具有很好活性的糖苷接入，希望能有出色的表现。我们合成了4 ，6 一二甲 基嘧啶葡萄糖氧营、硫苷，以上化合物均经过i r 与1 h n m r 表征，具有合成方法简便易行， 后处理简单、产率较高等优点。 关键词：糖类化合物，糖苷，杂环，活性，合成 a b s t r a c t t h ec a r b o h y d r a t ec o m p o u n d s ，w h i c hn e a r l ye x i s ti na l lo r g a i l i s m t h e ya r et h eb 谵g e s t k i n do fn a t i l r a lp r o d u c t s ，t 1 1 ea r eo n eo f b a s i ca n di m p o n a i l ts u b s t r a t e si nl i v i n gb o d i e sa i l dl i f e p r o c e s s t n l e ys u p p l yr a w m a e r i a 呈sw h i c hi sn e c e s s a r yt os y t h e s i z e 出ei n d i s p e n s a b l ec o m p o u n d s a n dp a n i c i p a t el i f ep m c e s si nd i 丘宅r e mf o m l s g l y c o p r o t e ma n dm es u g a re s t e r sa r e 血em a i n p a n s o f a l lt h ec e l lm e m b r a n ea n d p l a y a l l 呻o r t a n t m l ei n t r a i l s m i t t i n g i 1 1 f b n l l a t i o n ，t r a _ 1 1 s f c i n ge n e r g ya i l dt r a i l s p o r t i gm a t e r i a ld u r i n gl i f ep r o c e s s g l y c o s i d e sh a v e b m a db i o i o g i c da c t i v i t i e sa i l dc a l lb eo b t a i n e d 舶mt h ec o n d e n s a t i o no ft h cs e m i a c e t a j h y d r o x y lo f t h es u g a ra n d t l l e1 i g a n d ，d l l r i n gw h i c ho n es m a l lm o l e c l l l 盯i s1 0 s t g 1 y c o s i d e s ，w k c h w i d e l yl i ei nt l l eo r g a n j s m ，a r e 1 1 em a i ne x i s t h l gf o n no fs u g a ri 1 1t h ci l a t i l r ea n ds h o u l d e rt h e i n l p o r t a n tb i o i o g i c a l 如c t i o nb e c a _ u s eo f t i l e i rs p e c i a lb i o i o 西c a la c t i v i t i e s i na d d i t i o n ，h e t e r o c y c l i cc o m p o u d sb c c o m et h ei m e r e s t i n gf i e l do fp h a n l l a c e u t i c a l c h e m i s 仃ya n ds oo n ，r e c e n t6 n d i n g si np h 唧1 a c e u t j c a lc h e m i s t q1 1 a v es h o w nm a ts o m e s u b s t r a 把s “t hb e t t e r b i 0 1 0 画c a la c 廿v i t i e sw i l lb ef o 啪di fs u g a ra n dh e t e m c y c l i cc o m p o u n d sc a n b em e r g e di m oo n eu l l i o n t h e r e f o r e ，i nm er e s e a r c ho fc o l l i l e c t i n gs u g a rm t l l eh e t e r o c y c l i c r i n gc o m p o u n dw en o to n l yc o n c e m r a t eo ni t ss y n t h e s i sm e t h o da n ds t e r i cc o l l f i 目删i o n ，b u t a l s ot h eb i o l o 西c a la c t i v e s h lo r d e rt os e e km o r eg l y c o s i d e sw h i c hh a v ea 1 1 t i b a c t e r i a l ，a n t j v i r a la n d 枷一ca i l c e r a c t i v i t ya n db e t t e rb i o l o g i c a la c t i v i t y ，as e r i e so f4 ，5 - d i h y 出。一1 一s u b s t i t i l e n t 一6 一o x o p y r i d a z i n o n e 一3 - t e t r a a c e t 0 9 1 u c o s i d a s e s w e r e s ”t h e s i z e d a n dl - s u b s t i m t 一6 一o x o b e n z o p 蜘d a z i n o n e g l u c o s i d a s ew a ss y n t h e s i z e df o rt 1 1 ef i r s tt i m eb yo n es t e pr e c 血m t h ek en i g s k 且o r rr e a c t i o no f c o u m 撕nw t h9 1 u c o p y r a n d s ew a ss t u d i e da c c o r d i n g1 0t h es 叽c t u r ec h a r a c t e ro fc o m 撕n ，a n d t h et 1 1 r e e t e t r a a c e t y lg l u c o s y le s t e r sw e r es y n t l l e s i z e db yt w om e m o d s t os e e km o r es p e c i a l b i 0 1 0 9 i c a lp 州m i d i n ed e t i v a t i v e w ei n 们d u c e dg l y c o s i d e s1 l i l i o na n dw eh 叩ei th a s 岫 o u t s t a n d i n gp e r f b h 】明n c e ，a n dw es y n t h e s i z e d4 ，6 d m e t h y lp y r i m i d m eg l y c o s i d e s a l lm e p r o d u c 娃。珏w a sc h a r a c t e r 主z e db y1 h n m ra n d 限t h em 武h o dh a st h em 面to fe a s y o p e r a t i o n ，s i m p l ep o s t p r o c e s s i n ga n d1 1 i g hy i e l d k e y w o r d s ：c a i b o h y d r a t ec o m p o u n dg l y c o s i d e sh e t e t o c y c l j c g l u c o s i d a s e a c t i v i t ys y n t h e s i s 第一章综述 第一章综述 第一节糖化学与糖生物学综述 在2 0 0 1 年3 月2 3 日出版的s c i e n c e 杂志( v 0 1 2 9 1 ，n o 5 5 1 2 ) 汇编了7 篇综述和6 篇简介 组成一个专辑“糖和糖生物学”。在此出现了化学糖生物学一词，显然是强调化学生物学 和糖生物学的自然结合。虽然没有定义，但其含义无非是强调化学方法和生物学方法的结 合来研究糖的结构和功能。在此专辑前有一篇导论，题为“灰姑娘的马车已经来了”。这 预示了长期以来被人们看成灰姑娘的糖类在搭上了仙人的马车后，将以她天生的丽质出现 于上层社交场合。这7 篇综述中第一篇的题目是“寻觅医学上的甜蜜之点”。文章回顾了 近十年来，一些致力于糖类药物开发的公司经历过的坎坷后，着重介绍了糖类药物在治疗炎 症、用作肿瘤疫苗和抗病毒等方面的最新进展。另外有一篇简介，列举了7 家公司最新推 出的9 种已经应用于临床的糖类药物。这些药物主要是治疗肿瘤和防止细菌感染的作用。 毋庸置疑的是，由于糖在生命过程中的重要性，化学糖生物学将是2 1 世纪的一个倍受关 注的前沿学科，是对化学家在这个新世纪的巨大挑战。 在此专辑中提及了一个新概念：糖杂合物( c a r b o h y b r i d e ) 。糖杂合物由糖类和其他一些 有机化合物形成，可以提高糖类和一些蛋白质的结合能力。这类糖杂合物可能是一类极有 前途的新型药物。糖类药物研究的再度兴起，是糖类合成方法取得突破的必然结果。长期 以来因为糖类结构复杂，给糖类的化学合成带来诸多困难，但是现在糖类的化学合成技术 已经有了长足的发展，有人认为，目前糖类合成的水平己经可以与2 0 世纪7 0 年代肽类和 2 0 世纪8 0 年代核苷酸类合成水平相当。糖化学研究己成为生命科学中的核心问题之一。 在国际上，糖化学的研究目前还远远落后于蛋白质和核酸的研究，糖化合物的合成及其结 构的研究还缺乏十分有效而简便的手段，对于它的精细结构的解析和化学合成，更是近几 年才有所研究，从目前研究成果可以看到，在这一领域内的发展将极具潜力。 核酸、蛋白质和糖是生命体中最重要的三类大分子量的高分子化合物，但对这三种物 质的认识程度却有很大的不同，其中对糖的结构与功能的认识远远落后于对核酸和蛋白质 的认识，其主要原因有两个方面：糖的化学结构较核酸和蛋白质复杂。核酸和蛋白质是 分别通过磷酸二酯键和酰胺键相连的线型分子；而糖通过糖苷键相连，糖苷键有n 、且两种 立体异构形式，并且由于每个单糖有数个羟基而往往形成支链结构。因此，糖的分离、结 构分析和化学合成都较困难。糖在生物体中的合成也远比核酸和蛋白质复杂。核酸和蛋 第一章综述 白质的合成是由一个由模板控制的过程，是高度精确的，基因工程就是建立在这个过程的 原理上；而糖链的合成是一个类似汽车制造的过程，每个糖苷键的合成或断裂由定位于这条 生产线特定位置的特定糖基转移酶或水解酶控制，这个过程是不精确的，造成糖链的微观 不均一性，使均一糖链的分离极其困难。由于上述原因，对于糖这样一个复杂而重要的目 标物，仅用生物学手段无法给出其中结构与功能问题的最终答案，而丛须联用化学手段。 在初期，化学手段更显重要。化学糖生物学由此而成为一个重要的研究领域f 】。 糖类化合物是世间存量最大的而且分布最广的一类天然产物，几乎存在于所有的 生物体中。有的糖类化合物是生物的结构物质，如纤维素是植物的结构材料，而壳多糖是 蟹、虾等的甲壳原料洧的糖类化合物是能源，如淀粉，而糖原又是动物的储备能源；许多 糖类化合物具有专一的生理作用，例如肺炎球菌多糖。决定血型的物质也是种多糖蛋白。 最近发现我国产担子菌中不少具有抑制癌细胞作用的多糖。由此可见，对糖类化合物的研 究是具有极其重大的理论意义和实际意义的。糖类的研究经过了一个相对寂静时期以后， 近二十多年来又活跃起来了。碳水化合物占植物干重的8 0 左右，由光合作用所产生的糖 类化合物数量极大。在工业上利用植物为原料大量生产的蔗糖、淀粉、纤维素、果胶等都 是糖类化合物，全世界仅蔗糖的年产量就在在一亿吨左右，糖类是纯粹有机化合物中成本 最低的。在天然众多的糖类化合物中，根据糖类化合物的结构和性质可以把他们分作3 类： 1 、单糖( m o n o s a c c h 砌d e s ) ，为多羟基醛、酮类化合物，不能水解成更简单的糖。他们是 结晶固体，能溶于水，大多数具有甜昧。葡萄糖、果糖、阿拉伯糖等都是单糖； 2 、低聚糖( ( o l i g o s a c c h 撕d e s ) ，麦芽糖水解时生成两分子葡萄糖，蔗糖水解时生成一分子 葡萄糖和一分子果糖。这种水解时生成两分子单糖的化合物叫做二糖。生成三分 子单糖的叫做三糖。水解时生成2 1 0 分子单糖的化合物统称为低聚糖； 3 、多糖( p o l y s a c c h a r i d e s ) ，水解时生成单糖分子在1 0 以上的都叫做多糖。淀粉和纤维素 都是多糖。多糖没有甜味。淀粉在口中经过一段时间后有一点甜味，这是因为在 淀粉酶的作用下，部分水解成低聚糖和葡萄糖所致。 单糖可以根据分子中所含碳原子的数目分为戊糖、己糖等，含有醛基的单糖称为醛糖 ( a l d o s e ) ，含有酮基的称为酮糖( k e t o s e s ) 。这两种分类常合并使用。糖的结构般将羰基写 在碳链上端，碳链的编号从醛基或靠近酮基的一端开始。单糖的构型可以用f i s c h e r 投影式 表示。例如：葡萄糖( 2 r ，3 s ，4 r ，5 r 2 ，3 ，4 ，5 ，6 一五羟基己醛) 的构型可以表示作，如下图( 1 ) ： 2 第一章综述 此表示方法是用楔形线表示在纸平面前的原子团，用虚线表示在纸平面后的原子团， 应当注意的是：碳链上的几个碳原子并不在一条直线上，这可从分子模型看出，如上图( 2 ) 。 另一种方法是1 9 2 6 年h a w o m l 提出的用透视式表示糖环的结构，把结构式横写更容易看出 分子中各原子团之间的立体关系( 如下图) 。l ，4 - 或1 ，5 - 羟基醛、酮主要以环状半缩醛的 形式存在，对d 葡萄糖的两种吡喃环状结构如下： 旺d ( + ) 葡萄糖b d 一( + ) 一葡萄糖 环的生成使羰基碳原子成为不对称碳原子，因此，同一单糖有两种环状的非对映异构 体，它们的差别在于环上一个不对称碳原子的构型不同，这两种非对映异构体互称为正位 异构体( a n o m e r s ) ，分别用伍和6 表示。d 葡萄糖的两种正位异构体分别为。小d 一( + ) 一葡萄 糖和b d 一( + ) 葡萄糖。d 葡萄糖在不同条件下结晶，生成熔点为1 4 6 的吐型和熔点为1 5 0 的b 型吡喃环的两种晶体。a - 葡萄糖配成的水溶液，最初的比旋光度为+ 1 1 3 。，在水的 溶液中逐渐降低到+ 5 2 7 。；b 葡萄糖配成的水溶液最初的比旋光度为+ 1 7 5 。逐渐升高到 + 5 2 7 。，糖的水溶液旋光度的这种变化现象称为变旋。 糖的研究在经历了一个多世纪的缓慢发展之后，从2 0 世纪7 0 年代开始，由于化学和 生物学的结合，使糖链与细胞的结合物分子生物学研究成为可能，糖的合成化学也受到特别 重视并取得了很大进展。在8 0 年代以前，一个二糖的合成已是一个非常了不起的成就， 虱一 g“薹；一 h 竹 h h 帅 一 一 一 岖 一 一 一 一 詈i 露一 一 品一 皤一 第一章综述 现在任何类型的寡糖都可能被合成。但是由于寡糖结构的复杂性，寡糖的化学合成远没有 达到核酸和多肽的合成水平，没有通用的方法，需要经验和技巧。但糖的研究近年来的发 展还是很乐观的，酶在糖链的酶促合成中有了可喜的进展，各种化学合成方法也层出不穷， 特别是固相合成( 目标是自动化合成) 也已现雏形。但是，糖的化学研究( 包括分离、分析和 合成) 仍然非常困难，远不能与核酸和蛋白质的化学研究水平相比。对于复杂寡糖的分离和 合成在国际上也只是在为数不多的实验室才能完成。本论文主要研究功能糖苷类化合物的 合成及其立体结构。 第二节糖化学发展现状及动态 一、国外研究现状、发展动态 糖生物学一经提出，便在西方发达国家受到高度重视。近十年来，随着分析技术的进 步和分子生物学的发展，糖的研究也取得了巨大进展，糖生物学研究正成为生命科学研究 中又一新的前沿和热点。 日本政府科学技术厅于1 9 8 9 年提出关于“糖工程基础与应用研究推进战略”的咨询， 经过专家评议提出了详尽的推进战略方案，并于1 9 9 1 年由科技厅、厚生省、农林水产省、 通商产业省等四部门联合实施“糖工程前沿计划”，此后1 5 年为此投入数百亿日元，内容 包括“糖工程”和“糖生物学”。同时，成立了“糖工程研究协议会”作为协调机构。该 协议会编辑出版了糖锁工学专著( 6 8 0 页) ，并早在1 9 8 9 年就创刊了专门的杂志“l d s i ng 1 y c o s c i e n c ea j l d g l y c o t e c l l l l o l o g y ”( t i g g ) 。日本学者称：在蛋白质和核酸研究领域，欧美 是领先的，日本很难超越欧美，但在糖的研究方面由于与欧美同时起步，完全可以在该领 域内处于国际前列。日本经济产业省又决定从2 0 0 1 年4 月启动一项人体细胞糖链的研究， 寻找合成糖链的酶基因，计划四年完成，仅糖基因转移酶的克隆就投资8 0 亿日元。 美国能源部资助佐治亚大学于1 9 8 6 年创建复合糖研究中心( c c r c ) ，建立复合糖结构 数据库c c s d ，其计算机计划也称c a r b b a j l kp r o i e c t 。在1 9 9 0 年底仅有糖结构数据6 0 0 0 个， 到1 9 9 6 年该数据库已有记录4 2 0 0 0 多个，仅1 9 9 6 年一年的增加数相当1 9 9 1 年的4 倍。 目前该数据库已移至g l y c o m i n d s 。 最近，美国s c r i p p s 研究所的p a u l s o n 和u c s d 的出等几位著名糖生物学家正组织 第一章综述 一个“功能糖组学”研究项目，已向美国n i 们q i g m 申请基金。参与该计划的4 i 位科学 家来自美国、英国、德国、法国、加拿大、丹麦、瑞典和俄罗斯的2 7 个研究结构，是 个多学科、多结构的国际性计划。项目的总体目标是阐明由蛋白质糖链相互作用为介质的 细胞通讯机制。 瑞典则在1 9 8 3 年就创建了“b i o c a r b ”集团，下设5 个公司，研究复合糖的结构与生 物功能，其中4 个设在瑞典l u i l d 大学附近( b i o c a r bt c c h n o l o g y b i o c a r b d i a g o s t i c s ，b i o c a r b c h e m i c a l 和m o n o c a r b ) ，另一个应用医学研究中心在美国，后改名为m i c r o c a r b ，该集团 重点研究哺乳动物和微生物细胞表面受体、与癌有关抗体、自身抗体疾病以及复合糖的结 构分析试剂与合成技术。 为协调欧洲的糖研究与开发，强化欧洲在糖的研究成果转化为商品方面与美国和日本 竞争的能力，1 9 9 3 年1 1 月欧盟还成立了欧洲糖工作小组( e u r o p e w o d d n g g 砌l p c a r b o h y 出a t e ) ，其任务是起草“欧洲糖研究开发平台”( e l 啪p e 趾c a r b o h y d m t e p l a t f o 肌) 的报告，该报告起草过程中广泛征询了欧洲从事糖研究与生产的研究机构和公 司的意见，并于1 9 9 4 年6 月提交欧盟负责科技的第十二司d g l ( e u r o p e a nu n i o n d i r e c t i o ng e n e r a lx q ) 。其二级平台有：天然多糖；有机原材料糖；分子识别过程中 的糖缀化合物( 包括糖的抗原性和生物活性) ：动物来源的糖聚合物( c a r b o h y d r a t e p 0 1 y m c r ) ；微生物来源的糖聚合物；糖和食品。平台的职能是：通讯、信息共享、协 调及知识管理。该计划得到了欧洲研究机构和企业的大力支持。在糖生物学和化学的基础 研究不断取得重要成果的同时，许多以糖命名的药物研究公司应运而生。 二、国内研究现状、发展动态 过去我国在糖化学方面开展过一些工作，但主要集中在糖的生化和多糖的分离纯化及 一般的结构解析方面，且多偏重于应用研究。对于糖苷的精细结构的解析和化学合成，近 几年来才有所研究，总体基础较弱，还没有形成一个相对完整的学科研究体系，与国际同 行存在较大的差距。寡糖、甾体( 三菇) 皂苷和糖缀合物的生物学意义近年才开始被认识， 而其合成迄今直是一个难题，缺少好的方法。甾体( 三菇) 皂苷则更被认为是好多中药 的有效成分，因而这一领域的合成研究对中国化学家更是责无旁贷。惠永正、俞飚小组近 一时期正在这一方面作了大量出色的工作，1 9 9 3 年他们完成了固氮信号分子n o d r m 一1 的 全合成，1 9 9 7 年完成了树脂糖苷t r i c o l 谢na 的全台成吼1 9 9 8 年又成功地合成了高抗癌 活性的甾体皂苷o s 、_ l 【3 l ，后二个化合物都是国际上领先的首次合成。与此同时他们还合 成了数十个甾体皂苷，其中一些是中药的成分。这过程中他们还发现了一些糖苷化和保护 第一章综述 基团的方法1 4 1 。在寡糖合成和糖苷化方法学上，生态环境中心的孔繁柞小组【5 3 和北京医科 大学的蔡孟深l 也做了大量出色的工作i 卵】。 三、研究意义 糖类化合物是基本生命物质之一，是维持生命活动所需能量的主要来源，也是生物体 必需化合物合成的原料供应源。它以各种形式参与生命过程，在生命过程中起着信息传递、 能量转移及物质输送的功能。糖蛋白和糖酯都是细胞膜的重要组成部分，作为生物信息的 携带者和传递者，对细胞的生长发育、分化及代谢、识别反应和免疫反应都起着协调作用。 病毒和细菌等病原体对宿主细胞的感染也是以病原体表面的凝集素和宿主细胞的糖类结 合为前奏，不同株的大肠杆菌的鞭毛或纤毛表面存在着不同的糖结合专一性的凝集素，这 是大肠杆菌感染种属特异性的分子基础。可见糖具有重要的生物功能，一切重要的生命活 动过程都有作为内源物质的糖参与。近年来多糖和寡糖的抗病毒、抗肿瘤，提高机体免疫 力的作用受到广泛的重视，在预防和治疗包括癌症在内的各种疾病上都有巨大的潜力。许 多药物的有效成分是糖的衍生物，如维生素c ，大黄中的来大黄酸葡萄糖苷。灵芝、茯苓 及香菇多糖注射液已被广泛用于临床治疗各种肿瘤，牛膝寡糖作为免疫增强剂也被深入研 究o 】。 核苷作为药物近几年己经引起了人们的广泛重视。很多核苷及其类似物具有抗肿瘪活 性和抗病毒活性。例如，h l v 的逆转录酶抑制剂多为核苷及其类似物。如墟| t d d c ，d d i 以及d 4 t 等。但是，许多核苷类药物由于在体内的选择性较差，因而副作用很大【”l 。所以， 人们正努力提高它们的选择性，降低其毒副作用。糖作为体内的信息分子，在许多识别过 程中起着重要的作用。如细菌和病毒感染、细胞粘附、信号传导以及分子之间的其它相互 作用等都与糖及糖的衍生物有关，这是因为在细胞表面存在着许多糖的受体可以和糖发生 相互作用。例如，存在于肝细胞表面上的一种糖蛋白( a s i a l o g l y c o p r o t e i n ) 受体可以与半 乳糖残基相互作用。植物细胞的基本结构是多糖，若药剂中含有糖的基团，可能有利于药 剂进入植物细胞内。为了使药物有较强内吸性和脂溶性，提高药剂的选择性，降低毒副作 用，对药剂进行糖基化修饰己成为当今药物研究热点之一。因此如果把核苷类似物与糖相 连，可使药物有较强内吸性和脂溶性，还可提高药物的选择性，降低其毒副作用挖l 。 由于糖的生物活性和药物活性，合成含糖基稠( 杂) 环化合物引起化学工作者们广泛 兴趣。生物学上许多具有重要功能的化合物常常是通过某一原子( 0 ，s ，n 或c ) 与糖单元 相连i l ”。近年来，葡萄糖基异硫氰酸酯被广泛用于合成葡萄糖硫脲类化合物、核苷类似物、 杂环化合物和许多具有潜在药理活性的化合物。葡萄糖异硫氰酸酯及其衍生物因具有潜在 6 第一章综述 生物活性而引起人们的广泛兴趣。另外，氮营类化合物具有良好的抗肿瘤、抗病毒等重要 的生理活性【i “。硫脲衍生物以其广泛的生物活性受到人们的关注，如氨基硫脲类化合物， 噻二唑等本身具有较强的生物活性，在医药，农药等方面有广阔的应用前景。糖基硫脲是 生物体内一种重要的代谢产物，它具有维持代谢水平和提高机体耐受力等生理活性【l “。此 外糖基异硫氰酸酯还被转化为糖基硫代甲酰胺f 16 】等用于合成其他化合物。此类化合物具有 治疗爱滋病及增加药物的转化性能等功效。 g 锄a i ”j 等用葡萄糖基异硫氰酸酯作中间体合成了7 种葡萄糖基氨基杂环化合物； a 且a t o l y 【1 8 】等合成了乙酰化葡萄糖基n 苷衍生物及4 葡萄糖基l 天冬酞氨衍生物；j o s e 【1 9 】 等合成了3 ，4 ，6 三乙酰基脱氧a b 。d 吡喃葡萄糖及部分葡萄糖基硫脲化合物： y a m 锄o t o m 合成了1 一乙基3 ( 2 ，3 ，4 ，6 四o 乙酰基) 一d 吡喃葡萄糖基5 ，6 二氢2 硫脲基 丙酰胺衍生物；a d e l 2 2 】等合成了c 一( d 吡喃葡萄糖基) 乙胺( 甲胺) 作为糖苷酶的抑制 剂：w j y n e 【2 3 1 等合成了一些b c 葡萄糖苷作为葡聚糖水解酶抑制荆；b r i a n 【2 4 1 等利用 d i e t s 一砧d e r 立体合成杂环化合物5 一( 2 ，3 ，4 ，6 四乙酰基) d 吡喃葡萄糖基1 ，4 萘醌并介绍 了有关糖基化合物的单晶结构。由于可在糖环上引入- n c s 、c 砷i 、b r 等活性基团，使 其反应产物更加丰富，这也是此类糖化合物可作为有机合成中间体的原因之一。 第三节糖苷的发展及合成小结 糖苷的研究早在十九世纪已开始，并取得了不少成果。1 8 3 0 年，由r d b i q l l i t 和b o u 廿o n c h a r l e n d 首次发现了苦杏仁苷，并进行了系统分析，确定它为止咳化痰之专药。许多糖苷 是天然的颜料和色素，或是在生物体内起着的重要生理功能，由此可见糖苷类物质在医药 和工业上都有很大的使用价值。目前世界市场流通的药剂中，植物性药剂超过3 0 ，其中 大部分为糖苷，从而促进了人们对它的广泛注意和进一步探索，据k 1 e i n 报导，欧美的成 药销售额每年为3 0 0 亿美元，其中1 5 是抗生素( 约4 5 亿) ，其中氨基糖苷抗生素占2 5 亿美元，糖苷的重要性由此可见一斑。 糖苷( g l y c o s i d e s ) 是糖的半缩醛羟基与配基缩合失去一分子水或其他小分子化合物 而形成的一类具有广泛生理活性的化合物。 第一章综述 x = o 、n 、s 、c 等 糖苷中糖部分称为糖基，非糖部分称为配基。糖苷是糖在自然界存在的重要形式，广 泛存在于生物体内，其中很多由于具有特殊的生物活性而担负着重要的生物功能。糖菅易 溶于水、酒精、丙酮或其他有机溶剂。水不溶解物质经与糖结合转变成糖苷，水溶解性增 高，糖昔的这种性质对除去动物体内许多具有毒性的苯酚化合物很重要。这些苯酚化合物 转变成糖苷后，水能溶解，易与尿一并排出体外。例如，2 一烷基1 ，4 萘氢酮为种止血剂， 若以它作为配基生成糖苷后，溶解度会显著增加，提高了临床应用效果【2 5 1 ，许多糖苷药品 也是利用这个性质，增强溶解性，降低毒性。 杂环化合物以其广泛而良好的生物活性和广谱抗菌等特点一直是药物化学研究的重 点。糖类化合物则是构成生命过程的主要物质之一。近代药物化学的研究结果显示，将这 两类有重要生物学意义的结构单元结合在一个分子中，往往显示出更多、更重要的生物活 性。因此，使得糖接杂环类化合物的研究不仅集中在其合成方法和化合物的立体结构方面， 也将注意力集中在其活性方面，期望通过在杂环上引入多羟基的糖链，从而增大其水溶性， 提高其生物活性。 一、糖苷键的化学合成方法研究进展 长期以来因为糖类结构复杂，给糖类的化学合成带来诸多困难，糖合成化学发展至今， 尚不足百年历史，多种合成糖苷、寡糖方法的出现和发展也是近2 0 年的事情。糖苷化反 应的立体控制因素有溶剂，催化剂，给体离去基团的空间取向( n 或b ) 受体保护 基的性质，显然要得到完全立体选择性控制的产物有相当的难度：也可选用邻基参与性氨基 保护基，这时反应的立体选择性主要受氨基保护基控制。近年来涌现出许多邻基参与性氨 基保护基，它们所保护的给体，在糖苷化反应的立体选择性、产率、活性方面都存在较大差 异。最初人们常采用直接反应法、乙酰化糖法和乙酰卤糖法。直接反应法最简单，在酸催 化剂的存在下，糖与醇共热即可，但此方法只适用制各较低脂肪醇的糖苷，产物为几种糖 苷异构体的混合物，欲获得单一的异构体，有时分离困难。此方法不适用于制各二糖苷， 因为二糖在酸性反应条件下会发生醇解。乙酰化糖法使用乙酰取代的糖为原料，适用于苯 r 第一章综述 酚糖菅的剖备，选择适当的催化剂能控制产物的异构体。乙酰卤糖法使用乙酰取代的卤糖 为原料，适用于制各各种糖苷，所得产物一般为单一异构体。此二种方法的反应产物具有 乙酰基，但有简单的方法除去1 2 6 1 。 哒嗪酮糖苷类化合物合成的关键步骤是哒嗪( 非糖部) 与糖部( 经保护的糖或活化的糖) 的缩合，亦即酚羟基或类似酚羟基基团与糖体的缩合。文献中报道的比较常见的芳基糖瞢 的合成方法主要有以下几种： 1 以金属化合物做催化剂。 k o 吼i g s k n o r rr e a c d o n ： + n 弋 a 9 2 0 0 r a 9 2 c 0 3 产率好，但因催化剂的存在使得后处理比较复杂1 “。 1 m p r o v e dk o e n j g s k n o r rs y n t h e s i s 【2 9 】： a 画，+ h 从 等a 瓤) 2 以b f 3 + t 2 0 作催化剂： 1 ) 对多羟基酚( 3 0 i o h，o a c h 一旁 b b e 2 0 l o 】u 黜 y i e l d s ：6 5 bl ，b 2 9 1 ，9 这种方法对溶剂的要求较高，仅在c h 2 c 1 2 和甲苯中反应才能进行。且在甲苯中产率 9 咄 争 喘 刀盘 c o 7 g 脚 酊缸 第一章综述 及p l p 2 值均高于c h 2 c 1 2 ，p l 惟值还与温度，r 的体积有关。 2 ) 对单羟基酚【3 1 】。 n a 器氧。口r a 篙全必。弋沪r ( 1 ) 糖基的给体与受体无须活化：( 2 ) 无副反应发生；( 3 ) 仅得b 型糖苷。 y i e l d s ：5 2 _ 8 5 ，b 型 3 相转移催化( p t c ) 法【3 2 1 。 相转移催化法是有机合成中非常重要的方法之一。在糖化学中已应用于氧苷、硫苷、 氮苷、糖酯和寡糖的合成中，以其反应条件温和，操作简便，选择性好，收率高等优点日 益受到重视。然而其反应条件基本上是液一液相反应，固液相反应研究的很少，因此，有 待于进一步深入研究。如： b t e a b ，c h c l 3 他o ，n a o h 6 0 0c 3 h h 甄。屯r a c o x l - o a c ，x 2 = h( g l u c o s es e r i e s ) p t c = i p h c h 2 n e t 3 b ro rb “4 n b r x 1 = h ，x 2 = o a c ( g a l a c t o s es e r i e s ) y i e l d s ：g l u c o s e ：m o d e r a t e g a l a c t o s e ：g o o d 4 在胺碱的存在下，以b f 3e 2 0 作催化剂【3 3 】。 + h o c 6 h 4 x o a a r 】 r 2 l 第一章综述 阢啮0 ：n h 口n ；：鉴鬣端焰 在无胺碱的条件下，主要得旺型异构体当胺碱先于催化剂( l e 晰sa c i d ) 加入到反 m 印4 、+ ，n 2 n h 应体系中时，b 构型的选择性增加。当胺碱为m e 2 n时特别有效。 5 应用活化的糖体3 4 1 。 o a c a c o 一o 、， a c o o ，7 、妒 a c o o h 竺! ! 型旦 c f 3 c 0 0 n a a 基。r 即寸o r 弋爻ra 譬：；：；兰，。r r 1 2 冬乡” l 乒。r b 型 6 应用活化的糖基受体【3 5 j 。 b “3 s n o m e ( e q u h n o l e c u l 岫 肿h a 向s 龇 c l c h 2 c h 2 c l 日1 】) 【 s n c l 4 ( 3 0 e x c e s s ) m o l e c u l a rs i e v e s c l c h 2 c h 2 c l a o a c a 凼。? + a a c o b 型 a c 0 q 型 o a c r 第一章综述 若反应体系不加诸如s n c l a 、分子筛等辅助物的话，产率会很低；芳环上有给电基反应 产率好( 4 8 7 7 呦，得b 构型产物；芳环带有吸电基产率较低( 2 3 ) ，得型产品。 7 糖体和受体均形成烷基硅醚后再缩合 o r l r ，o 书q l o j 7 h 、之o s r l o r 1 r 1 0 + r 2 _ o s j m e 3 c 坠咝坠! ! l + i m e 3 c h 2 c 1 2 ，2 0 2 4 h 邮的比值与r 1 基团有关：r 1 r 1 8 应用苄基保护的糖p 6 。8 1 。 1 ) 2 ) r f a c ，c h 2 p h r ，：含有芳环 x 1 = o r 2 ，x f h ，p 型 x 1 _ h ，x 2 钿l r 2 ，型 y i e l d s ：5 3 吲 为a c 时，以b 型为主 为c h 2 p h 时，以d 型为主。 n s c l + a g t f + e b n l o 一岬w s c ：叫溉吣训螂晰a o b nr 8 镦乱+ h 厨 c f 3 s 0 2 0 s i m e 班h 2 c 1 2 3 0 ，3 0 m j n ，t h e nr t | 3 h r囝 卢 。o m 毒啪一 一o ， 帕肌 第一章综述 3 ) o b n b 害吾蚺+ 删 b n o 占h c a lm e o c h 2 c 0 0 h c a t y b ( o t 耽 c l c h 2 c h 2 c l 0 b n b n o 江q b n o l 、t o r b n o m ，b ) y i e l d s ：9 0 0 d 将产生的水通过与加入到体系中的4 a 分子筛共沸而除去可使反应顺利进行。 9 其它方法 1 ) 通过1 o 一芳氧基羰基糖的衍生物的热解3 9 1 。 o a c a 卸p q a c o 7 、b a c o 1 7 0 o a 。 a c o 一q a c o l 一7 、3 a c o v i e l d s ：4 6 向此热解体系中加入其它的酚，可以得到相应的糖苷。 2 ) 酶催化【“。 酶催化方法选择性好，产品纯度高，收率高，制备条件温和，适宜于工业规模生产，早 在1 9 1 3 年就提出用酶合成糖苷较化学方法优越，因为酶促反应有严格的专一性。如香兰素 。一d 一葡糖苷及相关化合物的酶法制备，生物体合成糖苷主要是转糖酶在起作用。 二、糖与金属离子配合 研究糖衍生物与多价金属离子的鳌合能力，在发展新型金属亲和色层材料、手性均相 催化剂、临床用金属鳌合剂和生物鳌合模型方面有重要意义1 4 h2 1 。糖类化合物与金属配合 物在生命过程中起着重要的作用，实验表明糖类金属配合物都能与d n a 发生作用【4 3 1 。因 此了解金属与糖的相互作用成为研究生物无机化学的重要途径，同时也成为糖配位化学的 主要研究内容。从配位化学的角度看，糖为具有众多弱供电子位点的配体，水便可成为其 第一章综述 作为给电子体的竞争者，因此，糖配合物在水中与在非质子溶液中是大不相同的。寡糖异 构体容易受配合物构型影响，不稳定的糖与金属形成配合物后则具有相对稳定的构型，因 此糖与金属配位，己成为使柔韧性糖链相对固定的方法。糖中氧原子为主要供电子原子，也 有文献报道引入其他原子或基团以增加糖化合物的配位能力【4 4 6 1 。徐光宪等进行了“d 一 葡萄糖与氯化稀土配合物的合成及红外光谱研究”，以非水溶剂为介质合成了d 一葡萄糖、 氯化稀土吡啶的混配多元配合物，并进行了元素分析和红外光谱测定，对稀土离子在生物 体内与糖的结合状况提供了有用的信息。但是，他们所建立的模型只是一个推测的可能的 结构模型，其目的在于了解此类配合物的空间结构，并可进一步探讨。 糖合成化学的迅速发展，要求有效的结构测定方法的相应发展。将杂环核苷与糖采用 亚结构连接法和生物等排原理接枝，不仅能提高生物活性，而且由于合成的糖苷中含有n ， o ，p s 等杂原子的生物活性配体，可与钴，镍，铜，铁等生命元素及稀土元素配位，形成 的配合物具有剐性结构，从而可以制备单晶对糖营及其配合物进行构象分析，为探讨其生 物效应提供理论依据。 金属离子广泛地存在于自然界的动、植物体中。许多生物功能是通过与金属离子配合 而产生的( 如叶绿素、血红素等) ，因此研究糖与金属离子配合物的结构特性对实际应用非 常重要，该工作的开展对探索生命奥妙，解开遗传、变异本质以及进行重大疾病的预防和 治疗都具有重要的理论意义和现实意义。特别是我国是稀土大国，研究稀土与糖的作用机 理及其功能必将对目前我国开展的稀土微肥，稀土农用提供重要的理论指导。基于某些过 渡金属的s ，n 配位化合物具有重要的生物活性，化学工作者设计合成了一系列s c h i f r 碱化 合物，既含有生命物质糖，又含有生命活性物质硫脲基团，期望通过生命物质的引入，对 含硫脲基团的s c h i f r 碱配合物的生物活性有进一步的改善。近年来稀土氨基酸配合物的x 一 射线衍射晶体结构分析己得到了迅速发展，由于能给出直接而准确的结构信息，对于探索 稀土在生物体内的代谢及其生物效应提供了理论依据。 糖与不同金属离子的相互作用在生物系统中具有重要作用，作为与环保、毒理学及应 用医学有关的具有潜在应用价值的多价鳌合剂，近年来受到广泛重视。糖类化合物随金属 离子和反应条件的不同可通过不同的键合方式与金属离子鳌合。糖配合物的结构特性对实 际应用非常重要，因而其溶液状态曾被人们用谱学方法作了广泛研究。 第一章综述 三、糖及糖苷的结构分析 1 糖的结构分析 目前对糖的研究中，生物模拟及结构修饰是常用的方法，人们合成了一系列含搪基的 化合物4 7 】，通过模型化合物来研究、了解结构一性质一功能的关系，用以合成重要生物活性 物质。在对结构的研究中，多采用化学方法、酶学方法及仪器方法。在常用仪器分析法中 i r ，u v ，n m r ，m s ，g c 等方法只能对其结构作出推测，而不能加以确认【4 8 1 化合物的研究中 潜手性碳原子，并作为立体选择性的标志为合成化学提供研究，潜在的自由原子团的方法【4 郫 可以通过对碳原子的构象分析，得到一种比e s r ( 即电子