（运筹学与控制论专业论文）dna序列的图形表示及其相似性分析.pdf

摘要 近二十年来，d n a 序列的图形表示方法在研究d n a 序列局部和整体的比较 分掇孛静作用越塞越太，并豆弓之攘对应静数菹籍延及襁 矬性分辑毽这些直瑕 静视觉惑翔雯翔趱程凭。 在本篇论文中，我们首先给出了一个关于d n a 序列的潮形表示方法较为详 细的综述，其中我们先从3 维表示方法入手，然后根据氓化性的有无对2 维表示 方法进行了介绍，并给出了一种基于3 条特征啦线的新的2 维豳形方法。然而，本 文的中心内容并不仅是对图形表示方法的研究，丽从基予嘲形表示的数值特缎 自量去进行d n 婧捌之裁豹楣毂挫分掇。在接下寒兹三、毅章中，透过上一一辜 绘蠢的新匿形方法y l y a u 1 1 的匿形袭示法我髓薅裂了q 怒簿，并秘用q 矩簿豹 标准化主特征德得到三种表示d n a 序列的数值特征向量方法。根据向量之间的 欧氏距离，我们分析了1 1 种生物的肛g l o b i n 基因的第一外照子序列的相似性，并 同其它文献中的相似性分析的结果避行了比较。摄后，作为d n a 序列比较的一 种参照，我们从簸长公共子序列的角艘考虑了d n a 序列的糖毂性分析，并进行 了筠单静讨论。藜中三、霾章中的数馕褥翟囊量黍l 穗毅性绻袋均氆殛m a t i a b7 。0 完成。 关键词：d n a 序列，图形表示，数慎特征，相似性分析，最长公共子序列 a b s t r a c t i nr e c e n tt w e n t yy e a r s ，g r a p h i c a lr e p r e s e n t a t i o nt e c h n i q u e so fd n as c - q u e n c e sh a w b e e nf o u n dt ob ev e r yu s e f u li nh i g h l i g h t i n gl o c a la n dg l o b a ld n a s e q u e n c ec o m p a r i s o na n a l y s i s ，a n dc o r r e s p o n d i n gn u m e r i c a l c h a r a c t e r i z a t i o n s a n da n a l y s i s 。s i m i l e x i t yh a v eb e e nd e 、j e l o p e dt h a th e l pq u a n t i f yt h ev i s u a l p a t t e r n s ， i nt h i st h e s i sw es t a r to u tw i t har e v i e wo f3 dd n ag r a p h i c a lr e p r e s e n - t a t i o n s ，a n dt h e np r e s e n tr e c e n t2 dr e p r e s e n t a t i o n sa c c o r d i n gt od e g e n e r a c y ， m e a n w h i l ew ep r o p o s ean e w2 dg r a p h i c a lm e t h o db a s e do nac j a s s i f i c a t i o no f d n ab a s e s ，w h i c hi ss u i t a b l et om a k en u m e r i c a la n a l y s i sl a t e r n e v e r t h e l e s s ，t h e f o c u so ft h i st h e s i si sn o to n l yt 。i n t r o d u c eg r a p h i c a lr e p r e s e n t a t i o n sb u ta l s o t od e s c r i b es e v e r a ln u m e r i c a la n a l y s i sm e t h o d sb a s e d0 1 1g r a p h i c a lr e p r e s e n t a - t i o n sf o rt h ec o m p a r i s o no fd i f f e r e n td n as e q u e n c e s i nc h a p t e r3a n d4 ，w eu s e t h en e wg r a p h i c a lr e p r e s e n t a t i o na n dy a u 1 1 1 sr e p r e s e n t a t i o nt om a k en u m e r i c a l d n aa n a l y s i s m o r e o v e r ，w ei l l u s t r a t et h e s em e t h o d sb ye x a m i n i n gd i s s i m i l a r - i t yo fe x o n lo f 芦- g l o b i ng e n eo f1 1s p e c i e s ，a n dc o m p a r e o u rr e s u l t sw i t hs o m e e x i s t i n gr m m e r i e a lm e t h o d s i nt h el a s tc h a p t e r ，w eb r i e 酊d i s c u s sa n a l y s i so f s i m i l a r i t yi nv i e wo fl o n g e s tc o m m o ns u b s e q u e n c ep r o b l e mo fd n as e q u e n c e s t h en u m e r i c a le h a r a c t e r i z a t i o n sa n da n a l y s i so fs i m i l a r i t yi nc h a p t e r3a n d 4a r e p e r f o r m e db yu s i n gm a t l a b7 0 k e y w o r d s ：d n as e q u e n c e ，g r a p h i c a lr e p r e s e n t a t i o n ，n u m e r i c a lc h a r a c t e r i z a - t i o n s ，a n a l y s no fs i m i l m i t y , l o n g e s te o m i n o i ls n b s e q u e n c c 表格 3 1 1 1 个物神的肛g l o b i n 基因第一外显子序列及其长度 3 2 基于我们在2 23 讧中提出的图形曲线下的1 0 x 1 0 q 矩阵的上二角部分，其 中的d n a 序列是人类的p q - g l o b i n 基因第一外显子的前1 0 个核酸基序列 3 3 基r 表格3 1 中d n a 序列的q 矩阵( k = 1 ，2 ，5 ，1 0 ，1 0 0 b ) 的标准化主特征值。 3 4 基于表格3 1 中d n a 序列的二条特征曲线下q 矩阵的标准化主特征值。 3 、5 基于表格3 1 中d n a 序y l | y a u 的1 2 条不同类型的特征曲线下q 矩阵的标推 化主特征值。 4 1 4 2 4 3 4 4 5 维d n a 序列向量表示法下的1 1 个物种伊g l o b i n 基因第一外显子序列之间 的距离矩阵的上二角部分。 3 维d n a 序列向量表示法下的1 1 个物种f l - g l o b i n 基因第一外显子序列之间 的距离矩阵的上二角部分。 1 2 维d n a 序列向量表示法下的1 1 个物种 q - g l o b i n 基因第- - # b 显子序列之间 的距离矩阵的上二角部分。 用d n a 序列向量表示法下的人类与其他物种b - g l o b i n 基因第一外显子序列 之间的距离：( a ) 本文中的5 维向量表示方法下表格4 1 中的结果。( b ) 本 文中的3 维向量表示方法下表格4 2 中的结果。( c ) 本文中的1 2 维向量 表示方法f 表格4 3 中的结果。( d ) 【1 2 】中1 2 维向量表示法下表格3 中的 结果。( e ) 1 5 中1 6 维向量表示法下表格6 中的结果。( f ) 4 r 0 6 4 维向量 表示法下表格9 中的结果。( g ) 1 6 1 5 b 1 2 维向量表示法下表格1 2 中的结 果。( h ) 17 l 中5 维向量表示法下表格9 中的结果。( i ) 1 8 中1 5 维向量表示 法下表格8 中的结果。( j ) 1 9 1 中3 维向量表示法f 表格5 中的结果。 1 8 1 9 2 0 2 0 2 1 插图 2 1 ( a ) d n a 的核酸基在3 维空间中所对应的4 个基向量。( b ) 刷h 曲线所表示的 一条d n a 序列( 右边所示) 的正面透视图。 2 2c h u nl i 和j u nw a n g 对于d n a 序列a t g g t g c a c c 的3 维图形表示曲线 2 3 d n a 序列2 维表示的三种独立的正交坐标系统和它们关于人类伊g l o b i n 基 因第一外显子序列的3 种图形表示。 2 4 ( a ) g u o 在x o y 坐标系中表示四种核昔酸的4 个特殊向量。( b ) c u o 的关：l 二人 类伊g l o b i n 基因第一外显子序列的图形表示。 2 5 关于人类的局部o b s c n 基冈序列( 包括1 8 7 6 0 个碱基对) 的全部a cd b 一曲 线。其中外显子用黑色表示，内含子用灰色表示。 2 6 ( a ) y a u 设计的代表a ，g ，c ，t 的4 个单位向量。( b ) y a u 的关于人类和山羊 的，- g l o b i n 基因第一外显子序列的图彤表示。 2 7m i l a nr a n d i c 2 j 于d n a 序列a t g g t g c a c c t g a c t c c t g a 的4 条平行 线表示法，4 条平行线有2 4 种不同位置排列，我们列出了其中的3 种。 2 8 基于a g c t ，a t c g ，a c g t 三种向量顺序的d n a 序列图形表示，序列为 人类的肛g l o b i n 基因第一外显子的前2 0 个核酸基构成的序列。 5 6 8 9 1 0 1 2 1 4 1 5 第一辇前言 1 1 雩l 言 隧羞生麓技零季芋澍是分子生穆学技术豹褒速发震，耱学家铜获褥了谗多貔 种的大量基因序列。尤其是人类基因缀计划( h g p ) 实埯酌避步深入，为生物 学研究提供了犬赞的人类基因数据，生命科学_ 己步入后熬困组时代。这样，就 需要我们对遮然已有的生物信息进行加工、储存、分配、分析、释读、搜索和恢 复。在这种情况下，生物信息学作为门生物学和数学、僚怠科学、计算机科学 和系统科学撩交叉豹毅兴学科应运蕊受。疆裁，生物信惑学毫成为整个生命秘 学发震的重要鳃袋部分，或黄生禽辩学研究静主要蔻沿。 揭示生物分子数据的内涵是生物信息学的长远目标，这些数据之间存在复 杂的联系，并黼涵着丰富的生物学知识和生物学规律。掰前生物信息的主要任 务是研究生物分子数据的获取、存储、省询，发展数据分析的方法，并开发分析 工具和实用软件。同时，生物分子数据类型的不断增多及数据量的不断膨胀又 霾遗了生物羲惑擎斡磅究和瘟周。瑷蠢静鼗据源包瑟：d n a , 渗残，蛋自蒺穿列， 大分子绪稳，鏊溺缱等等。这些数据墩要求我稻不断蕤爨赫瓣生物信息算法和 工具。 下面我们简单回顾一下生物信息学中常用的几个专谢名词，这些术语将在 本文中出现，例如：染色体、d n a 、骚自质、d n a 序列、序列的相似性等等。读 者可以从关予生物信息学导论的书籍( 例翔i 1 1 ) 中得到更加深入的引导知识。 粢露分数予缨藏菝中，承载垒耪髂蠹鹰奄遗传魏疆，其毒特臻静生物形 态呈丝状或拇状物，台有d n a 、蛋岛藏和少量r n a 。 脱氧核糖核酸( d n a ) 编码遗传信息的生物大分予，怒染色体的主要他学 成分，同时也是组成基因的材料。d n a 的结构是由一对多核苷酸链相互盘绕组 成的双螺旋。斓种碱基是：腺嘌呤( a ) ，鸟嘌呤( g ) ，胞嘧啶( c ) 和胸腺嚏啶( t ) 。 自然界中，碱蒸对只有a t i 和g c ：霹滔单链d n a 静碱基序捌可殴扶它的互於链 攘蕻瑟寒。d n a 分子极为宠大，大缝蠢蔻百万碱基霹b p ) 。d n a 是邃簧懿分予 基础，将遗传攒令从一代传至l 下一幸。 蛋白质鬣自旗是包含一条或多麓的氨基酸链的大分子结构。这些链具有特 第一章前言 2 定的顺序；由蛋白质中基因的核酸基序列所决定。蛋白质通过将一条d n a 序列 转化为一条氨基酸序列来构成。蛋白质是生命活动中最基本的和最重要的物质， 氨基酸是蛋白质的基本单位。 d n a 序列代表组成d n a 的四种核苷酸一腺嘌呤( a ) ，鸟嘌呤( g ) ，胞嘧 啶( c ) ，胸腺嘧啶( t ) 无间隔的排列在一起构成d n a 序列。任意长度大于4 的一串 核苷酸被称作一个序列。倒如序列a g t c t g a c c t g 。 序列的相似性序列的相似( s i m i l a r i t y ) 指一条d n a 或蛋白质序列与另一条序 列的相似程度。这个程度是有差别的，如两条序列的的相似程度达到3 0 或6 0 在进行序列比较时也经常用到”同源”f h o m o l o g y ) 这个概念，需要注意的是两条序 列同源足指它们具有共同的祖先，在这个意义。t ，无所谓同源的程度，两个序列要 么同源，要么不同源 上面我们简短的介绍了生物信息学的知识概论，在最近几年随着生物分子 数据库( g e n b a n k e m b l - b a n k d d b j ) 的不断增长，生物信息学的热点问题也不 断增加，像基因组比较分析、单核酸多态现象、系统生物研究等等。而在这些 研究中，序列的比较分析是生物信息学中最基本、最重要的任务，通过序列的 比较可以发现生物序列中的功能、结构和进化的信息。序列比较的根本任务是， 通过比较生物分子序列，发现它们的相似性，找出序列之间的共同区域，同时辨 别序列之问的差异。d n a 或蛋白质的相似性是多方面的，可能是核酸或氨基酸 序列的相似，可能是结构的相似，也可能足功能的相似。但一个普遍的规律是 序列决定结构，结构决定功能。研究相似性的目的之一是通过相似的序列得到 相似的结构或相似的功能。因此，我们需要找到更加合适的方法来研究不同的 序列之问的相似性。 近二十年来，d n a 序列的图形表示方法在研究d n a 序列局部和整体的比较 分析中非常有用，并且与之对应的数值特征及相似性分析使这些直观的视觉感 知更加理- 性化。d n a 序列图形表示方法的主要思想是用4 个向量去表示d n a 的 4 个核昔酸，并且将这个d n a 序列映射成3 维空间或2 维平面上的蛆线，同时， 我们可以根据这些图形曲线得到d n a 序列的数值特征。利用这些从图形表示 导出的数值特征表示的向量，我们可以用r ，中的一个n 维向量表示一个d n a 序 列。然后用关于向量的距离函数来测量向量之间的距离，这里的距离函数可以 有许多种形式。从而，我们可阻用不同向量之间的距离来进行d n a 序列相似性 分析。 第一章前言3 因此，为了促进序列比较分析的研究，我们选择d n a 序列的图形表示及其 相似性分析作为本文的主题。本文围绕该主题主要做了以下两方面的工作： 一、对近年来的d n a 序列的图形表示方法给出了一个较为详细的调查和介 绍，并提出了一种基于3 条特征曲线的新的图形表示方法。 二、基于新的图形表示方法j l i y a u 1 1 1 的图形表示法，我们通过矩阵得到 了d n a 序列的数值特征，并运用这些数字特征构成的向量对1 1 种生物的肛 g l o b i n 基因的第一外显子序列进行了相似性分析，并与现有的一些d n a 序列相 似性分析方法得到的结果进行了比较。 1 2 论文的结构安排 鉴于序列比较在生物信息学中的重要地位，以及目前在d n a 序列图形表示 与相似性方面的深入讨论，本论文就此展开研究，主要内容分为如下六章： 首先，在第一章引言中，我们简单介绍了生物信息学的基本知识和几个术 语，以及本论文的写作动机和主要贡献。 在第二章中，我们给出了d n a 图形表示方法的一个较为详细的回顾和综 述，先从3 维方法入手，然后分别根据序列图形表示的退化性的有无介绍了2 维图形方法，在这章的最后，作者提出了一种基于3 条特征曲线的新的图形表示 方法。 在接下来第三章给出了图形表示方法的数值特征，通过q 矩阵我们给出了 三种数值特征的向量表示方法，前两种是基于我们提出的新图形方法，后一种 是基于y a u 1 1 1 的无退化性图形表示法。同时在这章的结尾，我们还介绍了几种 求向量之问距离的函数。 在第四章，我们利用第三章的数值向量，对1 1 种生物的肛g l o b i n 基因的第一 外显子序列进行了相似性分析，并与几种现有的方法进行了比较。 在第五章中，我们把最长公共子序列的概念引进蛩j d n a 序列的相似性分析 中来，进行了讨论且给出具体算法。 最后一章是对本文的总结以及对未来的展望。 第二章d n a 序列的图形表示方法 d n a 序列由a ，g ，g ，t 四种棱苷酸构成的祭编码符号列，如果从序列本身 去寻找信息则相对困难，所以人们利用备种工其对这些序列进行政造并进行分 析。一个篱苇、直接、交互式静d n a 序列的图形表示可璐便读纛搬方便的蕊察 蛰j d n a 序列的整体和局部的特征，因此它在观察、分析和比较不同的d n a 序列 孛莛麓 零耋簧静撂掰。这季孛死褥蛰形袭示方法夔主要纛怒是将d n a 静4 令援 酸基设置为3 维空间戏2 维平面中的向量，然后通过将这些向量连接，映射成 空间绶平嚣上的趁线蕊褥到。在这一章中我 】绘出一个关于3 维秘2 维嬲较为 详细的图形表示方法的综述，并在最后一节提出一个新的图形表示方法，这种 方法是建立经对d n a 的核酸基的分类的基础上的。 2 13 维图形表示方法 首先尝试用图形撩术来表示d n a 序捌蠹每- 琵h a m o r i s w r u s k i n ( 2 】翻) ，德稍提 出了强曲线和h 一曲线袋示方法，g 一曲线是在一个5 维空间里产生的，4 个坐标 方自分聚为a ，g ，e ，t 嚣张菝替骏，蕞磊个坐标遵弱d 瓣a 净确孛梭蓄酸豹整爱 特征。通过计算机的帮助，如果序列的篇一个桉酸基是a ，则沿a 轴前进一个单 位商嶷，如襞璺e ，则潞c 轴，依次类搬。这样隧着一个个单位自罄的不酝皱痒 出，位置轴也逐渐增加，直至序列达到嫩后结束。按照这种方法，我们可融得到 一个连续的沿位置轴的曲线，肖然这个曲线是在一个5 维空间中的。然两，一 般来讲，我们蹩穰难森穗的去疆解一个5 维空瓣馥线鹣。因瑟，这释方法并不 是一个有效的表示d n a 序列的图形方法。 摊夔线纛黢了g 薤籍线豹缺点，著褥其改逶，楚d n a 膨舞懿餮影表示露入了 人们易于理解的3 维宅问中。通过这种方法，d n a 序列的信息内容从e h a ，c ， g ，t 四个字母豹序列转他为一燕可以出几俺方法来操住鲍3 维空闽曲线，并且 给人警现出该净列的视觉特点。 在h _ 曲线的构造过程中，h a m o r i 和r u s k i n 定义向量烈z ) 为z 的函数，z 为一 条任意d n a 露捌串菝黢基豹使置数。这个函数舞有菇t 4 个往中酶一个，当z 对 应核媛基a 时，向量函数g ( z ) 对应如下：g ( z ) - i + j k 类似的，当z 对戚核酸 第二章d n a 露判的豳形表示方法 5 基t ，c ，g 时，翔下： t ：g ( z ) _ + 一j k c ：9 ( z ) i - i j b g ：9 ( 。) - i + j 一是 这墨巧蠢k 分鞠代表在3 维萋卡尔空耀中浴x ，y 秘z 麓豹鼙建国登( 整蚕冀2 。l a ) 。 同时，他们定义h ( z ) ；：g ( z ) ，弗令聪，表示当z 从i 增办鞋硼时h ( z ) 走过的3 维赫 线轨迹。根据定义，耽。就是1 条空间曲线，它由n 个基向濑首尾连接而成，并 沿z 轴负方向逐渐延伸( 见图片2 1 b ) 。 ，j l 图2 1 ：( a ) d n a 豹鞍酸基在3 维空间中所对应的4 个基向量。( b ) 痒j h 曲线所表示韵一 条d n a 序列 。 事实上，在这鼙我们可以看融骞3 种独立的坐标系统霹以作出d n a 序弼 的2 维图形，这岛我们在后面2 2 3 节使用的3 条特征曲线是相致的。然而，由于 较高的退化性，选三种表示方法使得隐藏在d n a 序列中的“些特性不能显现出 来。例如在图h ”2 3 下面，我们分别展示了关于人类1 3 - g l o b i n 基因第一外显子序 列豹3 静图形表示。在这些图中，盛线表示这条路径上只露一个自量，两实线表 示这条臻径上鸯夫子一夸静自量存褒。势基，我霹】可敬潢楚麴簧弱在图澎孛商 大量的闭环或圈存在，因此每一个d n a 序列不髓由它的醋形袭示难一决定。 第二章d n a 序列的图形表拳方法 8 ；- m 鹫2 3 ：d n a 序列2 维表示的三耪独立鲍委交坐耩系缓和它们荚于太类争孚。毯基因第一多 显子序列的3 种图形表示。 一一一爨一一一一 一一蒸一誊蘩 蕤誉燮一 翟咀尸 一t 。 k 美二章d n a 亭列鹃斑形表示方洼9 为了克服较漪的退化性，x i a o f c n gg u o 等人【9 提出了一种2 维图形表示方 法，这种方法具有较小的退化性和重叠。他们用d n a 序列在图形表示中形成圈 的最小长度来衡擞不同的图形表示中的相对退化程度。最小嘲的长度值越小， 退化程度越高。为此谯们设计了如下4 个( x ，y ) 坐括来表示a ，g ，c ，t 锺静核苛 酸： ( 一l ，+ 五1 ) 一a ，( + ；，一1 ) 一t ( + l ，+ ：) 一g ，( + ；，十1 ) 一g 这罩d 是一个正整数( 见图片2 4 a ) 。 图2 4 ：( a ) g u 0 在x o y 坐标系中表示四种梭静酸的4 个特殊向量。( b ) a u o 的关丁人类伊 g l o b i n 基冈第一外显予序列的图形表示。 这样根据g 氇t e s 镑入酶向量作匿方法，在g u o 静自量坐器系统下，其孝羹应 静d n a 痔礤圈澎袭零可寝褥壅。在鬓冀2 ，4 b 中，我餐j 绘趣- f g u o 豹关予人类伊 g l o b i n 基因第一外鼹予穿列的图形表示。事实上，对于g u o 的d n a 序列图形表示 也有3 种独立的坐标系统，它们是分别和g a t e s ，n a n d y ，以及l e o n g 和m o r g e n t h a l e r 的坐标系统相对应的。图片2 4 给出的g u o 的向量表示系统是j f u n a n d y 的系统一 致的，而g u o 的其它瓶种坐标系统可以根据n a n d y 与l e o n g $ 【 m o r g e n t h a l e r 的做 映获褥。 鸯了讨论g 瀚骢2 维霆影表示方法豹遮往性，g u o 等又遴避谤算d n a , 亭翻蓬 形表示中形成豳姻摄小长度提出了一个定理t 定理( x i a o f e n gg u o ) 令s 为一个d n a 序列，它的图形袭示g d ( s ) 形成的圈 具有最小的长度令a ，靠，g ，c 分别为a ，t ，g ，c 在s 中出现的次数，则有： 第二章d n a 序捌瓣嚣形表示方法 1 0 1 i s i = 2 d ，厶= 扣= ；( d + 1 ) ，庀一尼= j ( d 一1 ) ，当且仅当d 为奇数； 2 1 s i = 4 d ，如= ，g = d 一1 ， = 办= d + 1 ，当且仅当d 为偶数。 上面的定理指出，如果d 是一个较大的偶数，贝4 d n a 序歹姻的图形表示g a ( s ) 鸯较小的退化瞧。在图片2 4 中，d n a 痔捌鹃图形表示中d 敬瓣为4 。从整形中， 我翻可 冀菱窭g u o 静d n a 廖襄銎形表示较之蘩_ 垂豹足穗鹫形方法确有较枣鹣 退化性和重叠。偿由于他们的图形表示比较杂乱，没有单调增加的性质，两且 退化性问题并没眷根本解决，因此采用这种方法分析d n a 序列的一些性质则比 较困难。 2 。2 2茏邋像牲婢2 维图形表示穷法 为了提供弹箍单壹接薛强形方法，骶可以渣豫退纯彀又可玖将d n a 净列 的性质清楚的表现出来，y o n g h u iw u 等人f 1 0 提出了一个袭示2 个核酸基性质 的d n a 图形方法，称为d b 一曲线( d u a l - b a s ec u r v e ) 。d b - 曲线在平面上一次表 示2 个核酸基的性艨。这种表示方法的思想足如果一条d n a 序列具有有价值的 图形特征，那么它的r 古有2 个核酸基的予序列也必将该特征体现出来。傍j 如， 蘸条穗钕戆穿强浚必定在它的哭含鸯2 令援酸基夔予亭残上侮毽出戆程熬稠曩冀 缝特点。 图2 ，5 ：关丁人类的局部o b s c n 基因序列( 包括1 8 7 6 0 个碱基对) 的企部a cd b - 曲线。其 中外显子用黑色表永，内含子用灰色表示。 第二章d n a ) 芋列的图形表示方法 对于a ，c ，g ，t 四种核酸基，我们在不计基的顺序时，可以得到a c ，t c ， c g ，a t ，t g 和a g 六种对基组合，d b 一曲线可以从这六种组合的任一种组合中 获得。例如，我们接下来考虑a cd b 一曲线。我们定义一个向量，起点( 0 ，0 ) ，终 点( + 1 ，+ 1 ) ，对应核酸基a ；。个向量，起点( 0 ，0 ) ，终点( 1 + 1 ) ，对应核酸基c ； 一个向量，起点( o ，0 ) ，终点( o ，+ 1 ) ，对应核酸基t 和g 。我们把序列的起点定义 在( 0 ，o ) ，则根据前面的作图方法，可以将一条d n a 序列映射成平面上的曲线( 图 片2 5 ) 。这样，其他的对基组合t g ，t c ，c g ，a t 和a gd b - 曲线也可以类似的 得到。 a cd b - 曲线强调了a 和c 两个核酸基之问的关系，并且使它们的图形特点 易于呈现出来。此外，曲线中的颜色也可以根据我们的需要来表达不同的含 义。在图片2 5 中，我们可以清楚的看到外显子用黑色表示，内含子用灰色表示。 从d b 一曲线的构造来看，曲线具有局部单调增加的特点，而且曲线不会产生闭 环或圈，这样退化性的问题就被解决了。 尽管d b 一曲线能够完全的消除退化性，但它不能保证条任意的d n a 序列 和它的图形表示之间的映射是一一对应的。例如，序歹t a t g c t g 与a t g c g t 在 甲面上的d b 曲线是相同的。因此，s t e p h e ns 一t y a u 1 1 1 提出了一种新 的2 维d n a 序列图形表示方法，这种方法下的图形没有退化性，并且序列和 图形之间的映射是一“对应的。y a u 的图形方法是将a ，c ，g ，t 四种核酸基映 射为2 维笛卡儿坐标系中的4 个向量，其中嘧啶基( c 和t ) 在第一象限，嘌呤 基( a 和g ) 在第四象限( 图片2 6 a ) ，如下： ( j ，一孚) 一4 ，( 雩，一；) 一g ，( 竿，互1 ) 一g ( ；，竽) 一t 在图片2 6 b 中，我们给出了人类和山羊的f l - g l o b i n 基因第一外显子序列的图 形表示。从图形中，我们可阻看出y a u 的图形表示中没有圈，就是说退化性是不 存在的，对于这个结论，我们可以从数学上加以严格证明。 首先，我们假设组成一个闭圈的核酸基数目是1 3 ，在这个闭圈中a ，g ，c 和t 的 数目分别是a ，g ，c 和t 。因此，a + g + c + t = n 。由于a a ，g g ，c c 年l t t 构成了 一个闭圈，则下面的方程成立： 。( ；，一譬) + ，( 雩，一百1 ) + c ( 雩，互1 ) + t ( 互1 ，雩) = 。 第二章d n a 序列的图形表示方法 1 易t j 令： q 。 【。 图2 6 ：( a ) y a u 设计的代表a ，g ，c ，t 的4 个单位向量。( b ) y a u 的关于人类和山羊的伊 g l o b i n 基因第一外显于序列的图形表示。 n + 、勋+ 、3 c + t = 0( 1 ) 一、3 n g + c + 3 t = 0 ( 2 ) ( 1 ) ( 2 ) 成立当且仪当a g ct = 0 ，因此n = 0 ，即在这个图形表示 中是不存在闭圈的。 进一步，我们来看一下y a u 的图形表示 d d n a 序列的对应关系，给出序列 上任一点p 在x o y 系里的坐标( x ，y ) ，则我们有： n ( ；，一雩) + 9 ( 雩，一j 1 ) + c ( 雩，互1 ) + t ( ；，雩) ：( 砌) 即： 。+ 西+ 琵+ t = 2 x 一, - a n g + c + 、盈= 2 3 ， 这里x ，y 是p 点在x 轴和y 轴的投影，则2 ) ( 、2 y 是具有m + n 西形式的无 理数( m 、n 是整数) 。m x ，m ”与嘞足由2 x 和2 y 唯一决定的，这里用唧，g p ， c p 与亡p 表示从序列开始到p 点的a ，g ，c ，t 的数日，它们可以由以下线性系统得 到： 第二章d n a 序列的图形表示方法1 3 + 如= m z 蜘十c p 2 n z 一岛+ 勺2 一+ 如= n 口 这样，我们可以通过图形上序列的( x ，y ) 点得到原来的d n a 序列。所以， 我们在d n a 序列图形和d n a 序列之间建立了一一对应的关系。 y a u 的图形表示给我们提供一种直观的没有退化性的d n a 序列表示方法。 从这些图形中，我们可以看出2 维曲线可以将d n a 序列信息无损失的呈现在平 面上，可以清楚的看到序列的整体和局部特征。例如，在图片2 6 b 中，我们可以 通过简单的图形观察来分析人类与山羊的伊g l o b i n 基因第一外显子序列的差异 性。而且，我们还可以发现，两条互补的d n a 序列，它们的曲线表示是关于x 轴 对称的。事实上，我们用a g c t 来表示a ，g ，c ：f i j t 在图形中的向量的顺序，利 用这个顺序，我们可以对给定的一条d n a 序列作出曲线。如果我们改变这个顺 序，例如将a ，t 互换，可以得到一条不同的曲线表示。这样a ，g ，c ，t 可以 有41 种不同的顺序排列，但有些排列得到的曲线表示是相同的。例如一条给定 的d n a 序列在5 - a g c t 一37 和它的逆序3 ，一t c g a - 5 下具有相同特征的曲线，只是 关于x 轴对称。类似的方式，我们可以通过改：变y a u 的图形表示中a ，g ，c ，t 的 向量顺序，得到1 2 种不同类型特征的d n a 表示曲线，在下一章计算数字特征中 我们会用到这一性质。 下面我们简单介绍另一种有特色的非退化性2 维d n a 图形表示方法，它足 由m i l a nr a n d i c 等人f 1 2 1 利用问距为单位距离的4 条平行线来建立的，在平行线 上的点表示d n a 中的核酸基在序列中的位置。这种方法首先需要设置与4 条平 行线相对应的a ，t ，g ，c 的位置，相似的，我们用a t g c 来表示a ，t ，g ，c 在 图形中的平行线顺序。沿着水平线轴上的核酸基之间也足一个单位距离。这样 我们把每个基在平行线上的对应点连接起来，就可以得到一条d n a 序列的图形 表示曲线( 图片2 7 顶端) 。 由于曲线可以建立在不同的a ，t ，g ，c 在图形中的平行线顺序上，因此 对于一给定的d n a 序列可以有不同的曲线表示。如在图片2 7 中，我们给出了 在a t g c 、a t c g 、t g a c 三种顺序下的曲线表示。a ，t ，g ，c 对于4 条平行线 第二章d n a 魏e 掰的鞠影表示方法1 4 图2 7 ：m i l a nr a n d i c 对 ：d n a 序歹# a ，堇t g g t g g a e c t g a c t e g t g a 的条平行线表示 法，4 条孚蠢线鸯2 4 秘币弱位置羲 列，我翻期撒了其孛瓣3 蘸。 可以有2 4 种排列方式，并且排列的逆序也不会产生出新类型特征的曲线，所 以我们可以得到1 2 种不同类型特征的d n a 表示曲线，图片2 7 中仅列出了其中 的3 种。 2 。2 。3 一狰纛衰在对d n a 核黢蒸分类基磷上的罄形表示方法 在最近豹文献中，出现了一些建立在对d n a 核酸基分类簇础主鹃鹜形表示 方法，在这种方法中，一条d n a j 芋列由三条独立的特征曲线所寝示。而且，对于 一条d n a 编码序列，它可以由它的三祭特征曲线中的任意对来唯一决定。例 如，p i n g - a nh e 1 j u nw a n g 1 3 将一条d n a 序列简化为3 个( o ，1 ) 序列。 用一种相似的方法，我们设计一种赫的基于三条特征曲绒的嵌示方法。我 嚣j 褥噻睫基( e 翻攀) 设菱为第一蒙瓣孛熬一个蠢量，嘌冷篓( a 葶羹g ) 为第疆象 限中的一个囱登，如下； ( 娑，一害) 一 a ，g ) ，( 宰，娑) 一惕研 显然，表示遮4 个基的向量均为单位向爨，并且两个向爨之间的夹角为9 0 。 我据可娃投据粪钕予、气n 的俸图方法，褥至i j d n a 痔列静銎影袭示。毽图形与序 鳓之蔫麓瓣瘦不怒一对应豹，帮孝捌不镌由匿形难一静决定。这警我弱也 用a g c t 来表示a ，g ，c ，t 在图形中的向量的顺序。在闰月2 8 中，我们给出了 基于a g c t ，a t g t ，a c g t 三种向量顺序的d n a 序列图形表示，我们得到了三 条特征曲线。 第二章d n a 序列的图j b 表示方法 1 5 图2 8 ：基 - a g c t ，a t c g ，a c g t z 种向量顺序的d n a 序列图形表示，序列为人类 的f l - g l o b i n 基冈第一外显子的前2 0 个核酸基构成的序列。 第二章d n a 穿捌熬鞫形表示方法 1 6 单位向量在x 轴上的射影的性质保持一致，所以基于顺序a g c t 的d n a 图形 表示和它的逆序t c g a 的图形是相同的。事实上，对于一个给定的d n a 序列，它 在向量顺序a g c t ，a g t c ，g a c t ，g a t c ，c t a g ，c t g a ，t c a g ，t c g a 下 的豳形表示均怒捆同鳇。丽另方瓣，从向量顺序a g c t 转纯裂a c g t ，和 扶a g c t 转琵刭a 霉g c 爨l 会导篷秀条不鞫豹乎垂整唆。这撵，虢稻褥塞结专叁，对 于一条给定静d n a 序列，我们的向鳖妖射方法可班得出三种不同的特征曲线。 这三种特征曲线可以用分别用a g ，a c 和a t 来表示。根据d n a 中核酸基的化学 性质，我们可以把它们进行分类：嘌呤( a ，g ) 嘧啶( c ，t ) ；氯基( a ，c ) 酮 粪( g ，t ) ；弱氢键结合( a ，t ) 强氢键结合( g ，c ) 。 定t 璧( p i n g - a nh e ，j u nw a n g ) 对予一条d n a 编璐黟嬲，它可鞋由它的 三条特薤嫠线孛鹣强意一对来壤一决定。 证明令b = b 1 6 2 b 。为任意一条d n a 编码序列，则我们商一个映射办，j = 1 ，2 ，3 ，将b 映射为一组三维数组。具体来说，南( b ) = 咖( b 1 ) 咖( 幻) 如( 6 。) ，其 由 蜮妒 ；| ：季黧；篡 一f | ：雾蓑搿 一 ：| ：誉冀茹三； 这样，每一个执对应一个三维数组( 庐1 ( ) ，如慨) ，九仇) ) 。则定理可证。这里 的映射咖1 ，也：也分别对应于a g ，a c ，a t 三个特征曲线。 第三章d n a 序列的数值特征 在上一。章中，我们对d n a 序列的燃形表示方法给出了个较为详细豹综 述，这些委形方法对我翻瓣凌d n a f 爹捌鼹爰获静垒三物弦惑淘憨帮臻缀大，戈箕 薅一些较长鹩垮列可 冀帮助我们获褥一个全面稻局部的债怠分析。然而，对 于不同长度的d n a 序列之间的比较分析而育，图形表示并不是一个比较准确 的方法。例如，在表格3 1 中，1 1 个物种的卢- g l o b i n 基因第一外显子序列的长发 从8 6 n 1 0 5 爿= 不栩婶，这就需要我们用一些数字方法去做比较精确的序列间的比 较分析。 嚣鼓，我 】嚣黉翔一些不变的数字麓袋表示这些圈形。为了缛囊不交萋，我 f j 通常把这些d n a 序列蓝线转位为另释数学对象，矩阵。一旦我们用矩阵采 表示条d n a 序捌，我们可以从矩阵中寻找不变量来作为邈条d n a 序列的描述 符。目前可以导l 妊可行的d n a 序列撼谶符的矩阵主要是q 玺眭阵，n i d d 矩阵，它 的主特征值被认为足用来衡量d n a 序列图形表示中退化性程度的，主特征值越 小，它所对应魏黼澎表示中的退化性或麓叠程度越大1 1 4 。在这一章孛，我们主 要霸爱麓终瓣主耪薤毽去筏造一些翘餐遴嚣来表示d n a 黟捌。 3 1 商矩阵q q 矩阵是一个对称矩阵，q = q 7 ，其中，非主对角线上的元素被定义为陷 线上一对顶点之间的欧氏距离与两点悯沿曲线豹路线距离的商值，而主对角线 上鹃元素被定义为o ，郄： ： 鼋若洋j 10若i = j 其中哦j 是曲线上第i 个顶点和第j 顶点之间的欧氏距离。这里我需要指出的 是如果路线中存在潮，则商量重复的鼹线距离仍然计算在蠹。 在表辏3 ，2 审，1 0 1 0 豹上三角短蓐慧耄我弱在2 2 3 莓审撬窭黥图形爨线下 的q 矩阵，冀中的d n a 序列是人类的z - g l o b i n 基因第- - # b 显予的前1 0 + 核酸基序 列。 第三章d n a 牟矧鹣数谴特链 鲞! ：! ! ! ! 尘塑塑塑些g ! ! ! ! ! 凝固蔓二! 星王壁型墨基，壁鏖 ah u m a n 口一撼l o b | n 9 2b a 8 e 8 a t g g t g c a e g t g a c t c c t g a g g a g a a g t g t g c c g t t a c t g c c c t g t g g g g c a a g g 蕈g 矗矗e g t g g a 譬馘a g t 霹g t g g t g a g g e g e t g g g e a g bgoal艇l曲辆86b 8 s a t g c t g a c t g c t g a g g a g a a g g c t g g c g t c a c c g g g t t c t g g g g g a a g g t g a a a g t g g a t g a a g _ r _ r g g t g c t g a g g g c e t g g g c a g c o p o s s u m 融g o b i n 9 2b a s e s a t g g t g c a c t t g a g t t c t g a g g a g a a g a a c t g c a t c a c t a c c 斛c t g g t c t a a g g t g g a g g t t g a g g a g a c t g g t g g t g a g g e c 砧t t g g e a g d g a l l u s 辨g l o b i n 9 2b a s e s t g g t g c a c f g g a g t g c t g a g g a g a a g e a g c t e a t e a c c g g c o t c t g g g g c a a g g t c a a t g t g g c o g a a t g t g g g g g c g a a g g c g t g g c c a g e l e l l l t i rl - 甜o b i n9 2b 鹪婚 a t g a c t t t g c t g a g t g c t g a g g a g a a t g c t g a t g t c a c c t e t c t g t g g g g c a a g g t g g a t g t a g a g a a a g t t g g t g g c g a g g c c t t g g g c a g p m o e