常见风湿病治疗药物及误区.ppt

常见风湿病药物治疗误区,免疫抑制治疗,药物治疗化学类药物糖皮质激素细胞毒类(CTX,Aza,MTX,VCR.)抗病原微生物类(SASP,HCQ,Minocycline.)新型免疫抑制剂(CyA,MMF,FK506,Leflunomide,Rapamycin.其他（雷公藤，反应停.）生物制剂,细胞治疗HSCMSCDC.免疫吸附血浆置换,生物制剂已进入临床使用TNF抑制剂（Enbrel,HumiraRemicade)IL1抑制剂(Anakinra)T细胞共激活调节剂(Abatacept)B细胞清除剂(Rituximab)其他Certolizumab(Cimzia)聚乙二醇化人源抗TNF抗体，无Fc段Tocilizumab(Atlizumab)人源化抗人IL-6单克隆抗体,糖皮质激素,糖皮质激素,作用多靶点抑制多种AD治疗常规治疗冲击治疗现在用量是有过之而无不及！,问题诱导缓解用量大时间长（40-60/mg,1-2月）长期维持治疗剂量过大（15-20mg/d)严重骨质疏松柯兴症股骨头坏死感染，肌病,MTX,RA治疗金标准SLEPsAPM/DM血管炎问题：国内用量不足严重过敏反应肝功能损害，WBC,CTX,SLE血管炎PM/DM间质性肺炎BDSScIBD,LN清髓治疗非清髓治疗性腺抑制胃肠道反应WBC（剂量大时）,10-yearfollow-updataoftheEuro-LupusNephritisTrialcomparinglow-doseandhigh-doseintravenouscyclophosphamide,end-stagerenaldisease(ESRD)sustaineddoublingofserumcreatinine(SDSC),HoussiuFA,AnnRheumDis,2010,欧洲狼疮方案：低剂量CTXAZA维持缓解，长期疗效与美国NIH方案相当。,AZA,SLE（LN维持治疗）血管炎BD复发性多软骨炎,WBC（粒缺）肝损（Aza-S甲基转移酶基因表达缺陷）胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的酶对胎儿毒性小超过上述剂量，个案报道胎儿发育异常,抗疟药-氯喹(羟基氯喹HCQ),免疫调节：阻止抗原（细胞内PH)IL-1IL-6TNF免疫复合物溶解抑制自然杀伤细胞活性抗炎作用:抑制磷脂酸A2和C拮抗前列腺素,抗炎作用：稳定溶酶体膜减少纤维连接蛋白阻止超氧化物释放UV吸收激素作用雌激素甘油三酯血糖,HCQ作用,抗增殖活性GVHDDNA结合抑制血小板聚集降胆固醇和LDL（15%20%)抗胆碱酯酶和拟交感神经作用,HCQ治疗,其他,促进细胞凋亡,延缓SLE进展,减少血栓形成,改善SS腺体损害,HCQ,*P0.05*P0.01(羟氯喹vs对照)*P0.05*P0.01(青蒿琥酯vs对照),羟氯喹降低24小时尿蛋白,SunLY，etal.CellMolImmunol,2009,羟氯喹降低血清抗ds-DNA抗体水平,*P0.05(羟氯喹vs对照)*P0.05(青蒿琥酯vs对照),PAS1030,对照组羟氯喹组青蒿琥酯组,PAS1060,羟氯喹减轻肾脏病理损伤,羟氯喹减少IgG、IgM在肾脏内的沉积,c,对照组羟氯喹组青蒿琥酯组,免疫荧光1020,免疫荧光1020,IgG,IgM,对照组羟氯喹组青蒿琥酯组,肾小球肾间质,对照组羟氯喹组青蒿琥酯组,电镜8000,电镜8000,羟氯喹减轻肾脏病理损伤,多变量分析HCQ血药浓度是SLE加重的唯一预测指标(OR=0.4,95%CI:0.18-0.85,P=0.01)HCQ血药浓度每升高1个标准差(-500ng/ml),HCQ血药浓度是SLE病情是否加重的唯一、独立预测指标,SLE加重风险下降60,Arthritis54:32843290,联用HCQ显著提高MLN完全缓解率,对抗-ds-DNA抗体进行校正后，服用HCQ组的完全缓解率仍显著高于未服用组(P=0.026),P=0.036,MLN完全缓解率%,64%,22%,0,10,20,30,40,50,60,70,服用HCQ(n=11),未服用HCQ(n=18),Lupus.2006;15(6):366-70,沙利度胺-反应停,抗炎特性抑制TNF-的表达，呈剂量依赖性抑制中性粒细胞产生反应性氧化物(ROS)阻断白细胞趋化与吞噬抑制炎症细胞表达MHC-II类分子及淋巴细胞增殖,直接抑制血管内皮生长因子（VEGF）的分泌抑制成纤维细胞生长因子（FGF免疫调节作用刺激CD8+T细胞增殖，抑制CD4+T细胞调节IL-1,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-12,IFN等的表达,反应停治疗狼疮皮损的临床研究,研究资料,疗效判定完全缓解皮肤粘膜损害消失无色素沉着，无瘢痕形成部分缓解皮肤粘膜损害未完全消失，但缓解达50%以上无效皮肤粘膜损害无变化或加重,疗效评价,23%,68%,9%,52%,45%,3%,70%,30%,0,2Wn=31,4Wn=31,8Wn=10,反应停起效剂量及维持剂量,全性评估,反应停改善SLE皮疹(一),治疗前,治疗后2w,治疗后4w,改善SLE皮疹(二),治疗前,治疗后1w,治疗后2w,治疗前,治疗后2w,改善SLE皮疹(三),治疗前,治疗后1w,治疗后2w,治疗前,治疗后6w,治疗后2w,CsA和FK506,SLE免疫性血细胞减少血管炎PM/DM并肺间质病变RAPsABDFK506局部用于狼疮皮疹,FK506CTX，MMFfailedLN（IV）1m起效病理改善,Lupus,2010ClinExpRheumatol,2010,CsA治疗DM并间质性肺炎,国内推荐：1、环孢菌素A对皮肌炎合并间质性肺炎疗效较好，在早期阶段应用效果更佳；2、治疗45mg(kgd)，维持量1.5-2.5mg(kgd)，36月，毒副作用较少；3、治疗时需参照其血浓度减量，有效血浓度200450ngmL；4、显疗效后，皮质类固醇激素即可减至维持剂量。,陈洁，唐琳环孢菌素A治疗皮肌炎合并问质性肺炎1例中国皮肤性病学杂志2006年9月第2O卷第9期,GroupA：强的松1mg/kg/d间质性肺炎进展时加用CsA4mg/kg/dGroupB：最初强的松1mg/kg/d加用CsA4mg/kg/dGroupB生存率较GroupA佳（疾病早期使用效果更好）,MMF,SLE（LN）诱导维持，诱导缓解率与IVCTX相似（MMF：CTX=56.2%：53%），9deathsinMMF,5inCXT维持治疗缓解率与Aza相似，MMF组复发率较CTX低血管炎，AIH，难治性血细胞减少,JAmSocNephrol,2009,Fig.5.KaplanMeierEstimatesofRelapse-freeSurvival,NEJMed，2004,LEF,RA,疗效与MTX相当LN诱导缓解和维持治疗PsA，Ps血管炎MCTDSS未见致死性过敏反应,LEF治疗LN,110例增殖型LN前瞻性多中心观察研究。激素的基础上分别口服LEF（70例）或静点CTX（40例），结果显示LEF治疗组部分有效率达52，完全缓解率为21；CTX治疗组部分有效率达55，完全缓解率为18；两组间无统计学意义。LEF联合激素用于活动性增殖型LN的诱导缓解治疗有较明显的疗效，且耐受性尚好。,Lupus(2008)17,638644,LEF治疗LN有效,RheumatolInt(2009)29:13311335,31例狼疮性肾炎（LN）患者，经LEF1年治疗后在生化指标，SLEDAI，AI均明显改善，肾活检有13例（41.9%）从复杂病理类型转为简单类型，无复发和加重的病例。说明LEF治疗能有效控制狼疮肾炎的活动。,LEF联合MTX治疗RA优于单用MTX,AnnInternMed2002;137(9):726-33,一个多中心随机对照试验，共入组263位RA患者，平均病程11.6年，所有患者在服用常规剂量或最大耐受剂量MTX6个月以上仍未有所缓解。患者随机分入来氟米特联合治疗组（10mg/天）和安慰剂联合治疗组，疗程24周，部分服用来氟米特症状改善不明显者，来氟米特剂量加倍（20mg/天）。结果显示，同安慰剂联合治疗组相比，来氟米特联合治疗组患者ACR20缓解率明显提高，分别为31.5%和46.2%（P90%；常见于有类风湿结节、类风湿血管炎以及高滴度IgM-RF的RA；高滴度与坏死性血管炎相关；与ESR、握力相关；IgA-RF；见于约10%的RA；与关节炎严重程度、骨破坏、粘膜外分泌腺症状相关。,抗CCP（+）UA发展为RA,Ofthefivepatientswithout“RA”3developederosionsandonedevelopedPalindromicRheumatism,GaalenFAetal.ArthritisRheum2004;50:709,BosWHetal.AnnRheumDis2010;69:490-494,关节痛不发生关节炎病人的百分数KaplanMeiercurves,抗CCP和IgM-RF在关节痛发展为关节炎中的作用？,BosWHetal.AnnRheumDis2010;69:490-494,关节痛不发生关节炎病人的百分数KaplanMeiercurves,抗CCP和IgM-RF在关节痛发展为关节炎中的作用？,五种自身抗体对RA诊断价值分析,抗体特异性%敏感性%抗CCP抗体96.6346.60APF91.5748.67抗Sa抗体91.5536.68AKA89.0144.131:32RF72.4361.931:64RF80.2551.381:128RF90.5332.57,RA病程早期即可发生骨侵蚀,病程发生骨侵蚀的患者比例（%）参考文献2000IU/L,手X片：腕关节及手PIP关节狭窄，有骨破坏。如何治疗?1.P+多种DMARD联合2.NSAID+一种DMARD3.一种非生物DMARD+一种TNF抑制剂4.多种非生物DMARD+一种TNF抑制剂5.一种非生物DMARD+多种生物DMARD,UsPA治疗,张XX，男15，双髋关节疼痛一年，行走困难三个月。既往有过膝关节肿痛，用非甾类药消失。左足跟疼痛。家族史（-）。体检：T37.5，心肺（-），肝脾（-），双4字征（+），HLA-B27(+),ESR102mm/h,CRP45.7mg/L,WBC。如何选择治疗？1.NSAID+SASP2.NSAID+MTX3.NSAID+SASP+MTX4.NSAID+反应停5.P+SASP+MTX6.TNF拮抗剂,髋关节CT三维重建,髋关节MRI平扫（压脂相）,细箭头示双侧髋臼可见高信号影，粗箭头提示左侧股骨颈和粗隆处可见高信号影，提示骨髓水肿。,髋关节MRI平扫（压脂相）（治疗后）,髋关节CT三维重建（治疗后）,UsPA治疗,杨XX，男，42岁，腰背部间隙性疼痛发作11年，活动后减轻，NSAID有效，有时能