（有机化学专业论文）天然产物（±）tanikolide、（±）oxerine和pht的合成及芳香胺的区域选择性溴化研究.pdf

r 固 上海大学2 0 0 1 级硕士研究生毕业论文 涔 摘要 在第一章中，我们从最基本的原料化合物2 3 出发，历经四步完成 f 、t a n i k o i i d e 的全合成，总产率为7 0 ：据我们所知，这是迄今为止针对 ( ) t a n i k o l i d e 的最有效的合成路线。 在第二章中，我们从3 一溴毗啶出发，采用五步法和三步法两种不同的路线完 成了单萜生物碱( ) o x e r i n e 的合成。而利用分子内h e c k 反应构建环戊 c 吡啶骨架结构的思想，同样也适用于其它相关的毗啶类单萜生物碱。在第二条路 线中，通过一锅法操作提高了合成效率。 而在第三章中，我们成功地开发了一种新颖有效的芳香胺的区域选择性溴化 方法。通过最高为9 4 的溴化收率证实该“一锅法”思路( 锂化、硼氮化合物的 形成、溴化) 对于各种芳香胺的溴化都是十分有用的。 在最后一章中，我们陈述了两种合成( p h t 的策略。第一条路线以金属催 化的偶联反应为基础，但由于该关键步十分难子实现，我们放弃了这条路线。在 第二条路线中，我们得到了从3 溴吡啶衍生的关键中间体1 5 6 。在已完成的部分， 采用苄基作为保护基、边链的构建以及随后的分子内亚胺的形成、还原生成5 位取代的脯氨酸酯化合物和脱掉苄基是关键步骤。构建 4 ，2 ，1 骨架的关键部分也 将很快完成。 关键词：t a n i k o l i d e ，o x e r i n e ，芳香胺，p h t ，合成，溴化。 麴 上海大学2 0 0 l 级硕士研究生毕业论文 辫 a b s t r a c t i nt h ef i r s t c h a p t e r , w ed e s c r i b e af o u r - s t e ps y n t h e s i so fm a r i n en a t u r a lp r o d u c t ( ) 一t a n i k o l i d ef r o mc o m p o u n d2 3 ( 7 0 o v e r a l ly i e l d ) t ot h eb e s to f o u rk n o w l e d g e ， t h i sm e t h o di st l l em o s te f f i c i e n to n es of a r i nt h es e c o n dc h a p t e lb o t hat h r e e - s t e pa n daf i v e - s t e ps y n t h e s e so f m o n o t e r p e n e a l k a l o i d ( ) o x e r i n ef r o m3 - b r o m o p y r i d i n ea r ed e l i n e a t e d t h ec o n s t r u c t i o no ft h e c y c l o p e n t a c p y r i d i n ef r a m e w o r kw a sr e a l i z e db ya ni n t m m o l e c u l a rh e c kr e a c t i o n w h i c hs h o u l db ea d a p t a b l ef o rt h es y m h e s i so fo t h e rr e l a t e dm o n o t e r p e n ep y r i d i n e a l k a l o i d s t h e s y n t h e t i ce f f i c i e n c y o ft h es e c o n d a p p r o a c h w a se n h a n c e d b y i m p l e m e n t i n g a o n e p o tp r o t o c 0 1 t h et h i r d c h a p t e r d e a l sw i t ho u rs u c c e s s f u l d e v e l o p m e n to fan e we f f i c i e n t r e g i o s e l e c t i v e b r o m i n a t i o n m e t h o d o l o g y f o r a r y l a m i n e s o u ro n e p o t a p p r o a c h ( 1 i t h i a t i o n ，b o r o na m i d ef o r m a t i o na n db r o m i n a t i o n ) p r o v e dt ob eh i 曲l yu s e f u li n m i l d l yb r o m i n a t i n gav a r i e t yo fa r y l a m i n e si nu pt o9 4 y i e l d s i nt h el a s tc h a p t e r , t w os t r a t e g i e sf o rt h es y n t h e s i so f ( + ) 一p h ta r ed e s c r i b e d t h e f i r s tr o u t ew a sb a s e do na m e t a l c a t a l y z e dc o u p l i n gr e a c t i o n d u et ot h ek e yr e a c t i o n ， c o u p l i n gr e a c t i o n ，w a sd i f f i c u l tt oa c c o m p l i s h ，t h ef i r s tr o u t ew a sa b a n d o n e d i nt h e s e c o n dr o u t e ，t h ek e yi n t e r m e d i a t e1 5 6w a so b t a i n e df r o m3 - b r o m o p y r i d i n e k e y e x e c u t e ds t e p si n c l u d eh y d r o x y lp r o t e c t i o na s b e n z y le t h e r , s i d ec h a i ne l a b o r a t i o n ， c y c l i ci m i n ef o r m a t i o na n df u r t h e rc o n v e r s i o nt o5 - s u b s t i t u t e dp r o l i n ee s t e r s ，a n d b e n z y le t h e rd e p r o t e c t i o n t h ec o n s t r u c t i o no f 【4 2 1 p y r i d i n ef r a m e w o r kr e m a i n st o b ea c c o m p l i s h e d k e y w o r d s ：t a n i k o l i d e ，o x e r i n e ，a r y l a m i n e ，p h t , s y n t h e s i s ，b r o m i n a t i o n 上海大学 y 6 7 8 1 9 9 本论文经答辩委员会全体委员审 查，确认符合上海大学硕士学位论文质 量要求。 批 y ( 弧 万丈 导师： 答辩时间： 侈砷星蝎葡吩叩兰 卅笛够芬 庐攫 以舭旅礁 垅式i 教摄 。 莎i 耘旌 擎蚧 名、l功鹳一 琴虢 委 ： ： 辩席员答主委 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发表 或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 本论文使用授权说明 校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可。、 以公布论文的全部或部分内容。意嚣衰篙臻喾等7 黔商带 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 导坤签名： 师签名： 秀簪幄 勘 第一章t a n i k o l i d e 的全合成 第一章t a n i k o l i d e 的全合成 第一节研究概况 1 9 9 9 年，g e m i c k 教授等人【1 1 从m a d a g a s c a n 的t a n i k e l i 岛的热带蓝藻细菌 l y n g b y am a j u s c u l a 成功地分离得到天然产物( + ) - t a n i k o l i d e 。 o ，u 、o h 、o t r 一 7 c 1 1 h 2 3 ( + ) 一t a n i k o l i d e 生物活性测试表明天然产物( + ) - t a n i k o l i d e 具有较高的毒性和杀菌活性：对海 虾的l d 5 0 ( 半数致死量) 为3 6p g m l ：对蜗牛的l d 5 0 为9 0 “g m l 对金鱼 具有明显的麻醉作用( 1 0 p g m l ) ；并且对c a n d i d aa l b i c a n s 真菌具有很好的抑制 作用( 1 0 0i t g d i s k ) 。 虽然天然( + ) t a n i k o l i d e 具有显著的生物活性，但仅仅依靠从自然界中获得 ( + ) 一t a n i k o l i d e 却是十分困难的。据g e m i e k 小组报道，从每千克海洋蓝藻细菌 l y n g b y a m a j u s c u l a 中只能提取出7 0m g ( + ) - t a n i k o l i d e 。显然，仅仅依靠天然样品 的量很难满足对其化学性质和生物活性作进一步深入研究的需要。因而如何通过 人工合成的方法获取足够量的天然( + ) t a n i k o l i d e 就引起了众多有机合成工作者 的兴趣。 2 0 0 0 年，o g a s a w a r a 教授2 1 首次报道了天然一t a n i k o l i d e 的全合成( s c h e m e 1 1 ) ；并印证了g e m i c k 教授对该化合物的结构表征。 其整个合成路线以对外消旋的中间体6 进行催化不对称氢迁移反应 ( c a t a l y t i ca s y m m e t r i ch y d r o g e n t r a n s f e rr e a c t i o n ) 为关键步，实现了良好的拆分目 的，以大于9 9 e e 得到所需要的化合物( _ ) 8 ：针对于化合物8 而言，该步只有 3 6 的收率。纵观整个合成设计，发现其思路不够简捷，共历经十一步，而且总 产率也相对较低。 ! 塑二童墅! ! 墅塑! 塑全垒壁 一，一 o t m s 2 o 下m s 3s t e p s f 1 6 s c h e m e1 i r u “( 叫s - c y m e n e ) ( i r ，2 r ) - t s d p n ，o h 3m o m - a c e t o n e ，r t ，2 0h c 1 i h 2 3t h e nb z c i ，d m a p 一一、一一、 一一、：0 。一，+ 、，j o 广o r 一 c l l h 2 3 f + ) - 7c l l h 2 3 一( + ) - 9 ：r = h 。 。- ( + j t 0 ：r = t b s o t o i 1 。、一。t 8 8 + ，一、厂o t b s i j 0 1 1 h 2 3 i c 1 1 h 2 3 f + ) - 1 1 l + ，1 2 o c 1 1 h 2 3 ( 4 6 ，7 0 e e ) ，一， o b z _ 6 c 1 1 叱3 ( 3 6 嚣冀9 e e ) 0 1 1 h ：s 0 锩 后来，陈水田教授川和张汝州教授 4 j 以1 - 溴十一烷为起始原料，通过g r i g n a r d 反应和w i t t i g 反应制得关键的中间体1 6 ，然后利用一系列氧化反应和官能团的 保护，最终通过酯化反应，分别以九步、3 2 的总产率【3 3 和十步、8 3 的总产率 4 得到( ) t a n i k o i i d e ( s c h e m e 】，2 ) 。 s c h e m e1 2 h o 、7 、，一、，。h - 叫卜b n o - 7 、，一、c h oc l l h 2 3 m g b b n o 、 1 3 1 4 。 b n o 、7 、vc 1 1 h 2 3 jd 仃 o ，c 1 1 h 2 3 r o h b n o 、，、 c ”h 2 3 1 9 抵 o h c 7 、7 ，“：，j 一、z n c l 1 h 2 3 ：f o u r s f e p s 1 8 兰( ) - t a n i k o l i d e b 二 ( ) 。 2 p 卜， 32 hc 口 、 )jr一 0 r 国 第一章t a n i k 。i i d e 的全合成 2 0 0 2 年，h o n d a 教授 5 1 利用s h a r p l e s s 不对称环氧化丙烯基醇化合物引入手 性，然后运用r c m 反应搭建六元环骨架结构，也完成了( + ) t a n i k o l i d e 的全合成。 另外，o g a s a w a r a 教授 6 1 进一步优化了烯基二酮环氧化合物2 0 ( e n e d i o n e e p o x i d e ) 的缩环反应( r i n g c o n t r a c t i o n ) 的反应条件，在此基础上以十分满意的 结果得到二羟基化合物2 l ，并将化合物2 l 作为环戊烯醇的手性构建模块 ( c y c l o p e n t e n o lc h i r a lb u i l d i n gb l o c k ) 运用于( + ) 一t a n i k o l i d e 的合成中( s c h e m e1 3 ) ： s c h e m e1 3 謦i , v z 劫2 1 一嘭警2 2 i 型墨+ ) - 1 2 0 u u 。 综上所述，天然产物( + ) 一t a n i k o l i d e 具有很好的生物活性，但天然来源少，大 多数的全合成研究所采用方法路线相对较长，总产率较低。因此，我们认为有必 要开辟一条新颖、高效合成该天然产物的路线。 第一章t a n i k o l i d e 的全合成 第二节t a n i k o l i d e 的合成研究 2 1 反合成分析 在查阅大量文献资料1 的基础上，根据对前人工作的总结及对t a n i k o l i d e 结 构特点的分析，我们对t a n i k o l i d e 作如下反合成分析( s c h e m e1 4 ) ： s c h e m e1 4 毒一文0 # 一篷：畅o r 1 0 。夕。可曰 、，乏厂一厂止啪 o o ，上。r s c h e m e1 5 n c 1 1h 2 3 b r 。c h i r a rl 00 芦、。，址o r l jc 1 1 h 2 3 产萨乡2 4 。：，r 、 h 2 3 r 毋吵。”h 2 3 2 5 、0 岁 2 7 f 、o 0 h ， c 1 1 h 2 3 1 但我们发现早在( + ) 一t a n i k o l i d e 的首次全合成中，o g a s a w a r a 教授2 1 就运用了 类似于化合物2 7 的化合物( + ) - 1 2 作为关键中间体。所以，我们放弃了路线b ， 把合成的重点放在了路线a 上。 4 第一章t a n i k o | i d e 的全合成 我们计划首先合成( + ) - t a n i k o l i d e ，检验所设计合成路线的可行性，然后再 合成( + ) 一t a n i k o l i d e 。 2 2 ( ) 一t a n i k o l i d e 的合成 在合成( ) 一t a n i k o l i d e 的过程中，我们首先利用化合物2 3 作为起始原料，以 1 溴十一烷作为烷基化试剂，同时采用两种方法【7 - 9 】一步得到化合物2 4 ( s c h e m e 1 6 ) ： s c h e m e1 6 o k 目。 k 2 c 0 3 , k 1 日口 f 。、丫足。，一、+ n c 1 1 h 2 3 b i i 而r o u sa 。e l o 。, e = - 、k “、o 一、 l。l一c11h23 然后经过b a e y e r - v i l l i g e r 反应生成内酯化合物2 5 ( s c h e m e1 7 ) ： u o 、o 、堕! 坠坐旦旦2 。，；、9 拿 昌警 ：麓、 后来参照文献【1 0 ，一水合氢氧化锂可在低温下水解化合物2 9 的外酯部分 而内酯部分保留不变，得到化合物3 0 ( s c h e m e1 8 ) ： s c h e m e1 8 o h 3 c h 3 弋，一，c h 3 l i o hh 2 0 、弋，一、c h 3 。，螺：m 一扩旷i j c h 3 h 2 9 3 0 故而我们试图在该条件下仅水解化合物2 5 的外酯部分，但却意外地得到内酯的 水解开环产物2 6 ( s c h e m e1 9 ) ： 期 第一章t a n i k 。1 i d e 的全合成 s c h e m e1 9 曰 o n h ，。、o 0 l i o h h 2 0 7 0 v h l 。o 、c l 池0 、彳而z 乱、一。i 、 十、m 。? 斌? 懿舶 、0 厂儿00 i 、，k 、o h 。 c 1 1 h ，3 后来，我们猜测既然化合物2 5 在碱性条件下水解，得到的产物是内酯的水解开 环产物2 6 ：是否在酸性条件下有可能水解化合物2 5 的外酯部分? 对此我们进行 了两个实验，分别在三氟甲磺酸 1 1 】和甲酸中回流，结果在三氟甲磺酸的条件下得 到的仍是化合物2 6 ，只是产率仅为6 6 ；而在甲酸中则没有任何反应( s c h e m e 1 1 0 ) ： s c h e m e 】0 0 ，l op 、，、0 7 7 、 c 1 1 h 2 3 2 5 h c o o h ；矿n r 既然不论在酸性条件下，还是在碱性条件下，化合物2 5 水解得到的都是化合物 2 6 a 那么，我们是否可以充分地利用这意料之外的产物呢? 基于此，我们设计 了两种方案( s c h e m e1 1 1 ) ，或者对化合物2 5 的内酯部分采取内保护 1 2 j ，从而 得以还原外酯；或者采用c a ( b h 4 ) 2 选择性地还原化合物2 6 中的酯基而保留其中 的酸基【1 3 】： 罴涨 一、 0 筋0 足洲 裂p白勰 0 步 穆 第一章t a n i k o l i d e 的全合成 l i o h h 2 0 埯； s c h e m e1 1 1 k o h c a c l 2 n a b h 4 ，e t 0 h 一一、o 0 1 1 h 2 3c a c l - - c a c 1 2 拈：l 些璺h n r n a b h 4 ，e t o h 0 _ 少- o h o h 三 、。 一c 1 1 h 2 3 o h 占 ，k 、o 、，c 1 1 h 2 0 h 3 1 可能由于针对化合物2 5 进行内保护后，分别采用l i a i h 4 和d i b a l h 发生 的还原反应不好控制；而且后处理后，体系变得更加复杂。经数次实验证明：第 一套方案比较困难。 而在第二套方案的实施过程中，首先发现在采用原位产生的c “b h 4 ) 2 ”3 j 对 化合物2 6 的还原反应中，碱性条件是十分重要的；在不加氢氧化钾的条件下， n a b h 4 和c a ( b ：4 4 ) 2 都无法还原化合物2 6 的酯基，这很有可能是还原剂和羧基发 生作用的结果。另外还意外地发现在淬灭还原反应后，当氯仿的萃取液静置3 6 小时可得到最终产物l ；但当静置时间少于2 4 小时，得到的不仅仅有最终产物1 ， 还有一种化合物，其结构通过hn m r 推断可能是尚未关环的中间体2 8 ；但在 盐酸的作用下，可以很快地发生酯化反应得到最终化合物t a n i k o l i d e ( s c h e m e 1 1 1 ) 。这可能是由于六元环是种比较稳定的结构，故在无任何酸碱作用的情 况下，中间体2 8 的羧基会自动地发生分子内酯化反应，但速度较慢；而在盐酸 的作用下这一过程被大大地加速了，因而很快得到关环产物( ) 一t a n i k o l i d e 。 ，x 一一 一 1-_l1j | 、 0 似。火q o _ o l 上 一 、 ， no o 儿q o 巧 0 上 ，!、 第一章t a n i k o l i d e 的全合成 第三节本章小节 在这一章中，我们对分离自t a n i k e l i 岛的热带蓝藻细菌的天然产物t a n i k o l i d e 的合成进行了研究。 外消旋的目标分子的合成已全部完成，从原料2 3 入手，仅通过四步、7 0 的总产率实现了( ) t a n i k o l i d e 的全合成( s c h e m e1 1 2 ) ： s c h e m e1 1 2 2 6 f k o h ，c a c l 2 一n 曼旦竖生。堡! q 旦- jc a c l 2 n a b h 4 ，e t o h 。一n r n a b h 4 ，e t o h o ，一o h r o h ，i 、c 1 ，h 2 3 o h 2 8 据我们所知，这是迄今为止最为有效的合成路线，它为( + ) 也n j k o l i d e 的合成 奠定了基础。 h o 州 叫 o p 、， ，o ( 1 ，j、 旷一 一 、蚺 第二章o x e r i n e 的全合成 第二章o x e r i n e 的全合成 第一节研究概况 1 9 9 1 年，b e n k r i e f 等人 1 4 】自o x e r am o r i e r i 的气生部分分离碍到( 一) 一o x e r i n e ( 3 1 ，s c h e m e2 1 ) ，从结构特征上分析，它是一种典型的具有环戊 c n t 啶骨架 结构的单萜生物碱。 s c h e m e2 1 h 0 + ) 一3 1 o h c h 3 i j 咆文 s 7 、， h 2 n “、n f 4 9 h o c h 3 峨只、矗涟 、n 9 7 5 8 如s c h e m e2 1 所示，化合物4 9 ”】有止痛的潘陛：猕猴桃碱( 5 7 ，a c t i n i d i n e ) 不仅可以增强苯巴比妥的镇静和催眠作用，还会引起血压轻度下降【1 6 ；赫新夫 林碱( 5 8 ，r h e x i f o l i n e ) 也有促进幼蛾食欲的活性【16 ) 。由此可以看出大多数含有 环戊【毗啶骨架的单萜生物碱都具有重要的生物活性。而且其相关物种o x e r a r o b s t a 的茎( 树) 皮( b a r k ) 的萃取液显示出有堕胎功效1 7 1 ；因而可以预测( 一、o x e r i n e 也应有一定的生物活性。 但是，涉及到单萜生物碱的全合成的方法却不是很多【1 7 j f 。正是由于( - ) o x e r i n e 具有单萜生物碱类化合物的典型的结构特点以及其自身的潜在的生物活性，从而 促使广大有机合成工作者致力于合成这类生物碱。 1 9 9 4 年，o h t a 教授 2 8 1 首次报道了( ) o x e r i n e 的全合成，总共十一步，关键 步骤是利用二碘化钐引发r 乙炔基溴化物3 4 发生自由基分子内环合反应从而得 以构建环戊【c 】毗啶的骨架结构( s c h e m e2 2 ) ： 9 穆 第二章o x e r j n e 的全合成 h q l b n u b n u 一 瓮j潞一，-n可,n铷一n 、一 、7 、 f ) 。1 3 2 3 js m l 2 【l 丁h 刖m 9 a b n o 、v ，“o t h pb n 0 、b ， 一一。蕊 1 9 9 6 年，j o n e s 教授2 0 也从3 溴毗啶出发，合成了类似于化合物3 4 的化 合物3 7 ，在不保护羟基和末端炔基的情况下，运用三丁基锡氢引发自由基关环 反应得到环合产物3 8 ，再进行适当的修饰得到化合物3 3 ，从而完成了( ) - o x e r i n e 的形式合成( s c h e m e2 3 ) ： s c h e m e2 3 h o 、一、一 ( 麓磊高b 舳u 3 s n n h h h o 厂i3 3 | - 一 u 、n 3 8 虽然已经有两个小组合成了( ) - o x e r i n e ，而且文献【1 7 也提及p 一糖苷酶 ( d g l y c o s i d a s e ) 在氨水溶液中也会转化成( 一) 一o x e r i n e 。但直到2 0 0 0 年，o h b a 教授口l j 才第一次运用手性合成的思路试图合成( 一) o x e r i n e 。具体则利用从( 研一( 一) 苹果酸( 一( 一) - m a l i ca c i d ) 转化得到的二氧杂环戊酮类化合物4 0 ( d i o x o l a n o n e ) 作为手性源引入手性，最关键的步骤是通过分子内的唑链烯d i e l s a l d e r 反应 ( o x a z o l e o l e f i nd i e l s - a l d e rr e a c t i o n ) 以2 3 的产率完成环戊 c i v e t 啶的骨架结构 的构建，并得到绝对构型的化合物4 7 ，最终再通过还原反应和去保护基意外地 得到了o x e r i n e ( s c h e m e2 4 ) ： 第二章o x e r i n e 的全合成 s c h e m e2 4 b u 。_ 。 ，m e r “、，m e 。t b 。m s x 7 、 m e 0 t b d m s - 、。c h 2 c 0 2 h 一若一西一。磊 4 0 厂4 1 ：r _ h厂4 3 ：r 2 c h 2 0 h f - 5 ：x - h ，o h h 吣一 h 义一 q ijpqh|、- o t b d m s、，o t b d m s r 一h 。一确。一r 7 e h 。 1 n 一 、n n 夕。 ( + ) - 3 14 8 4 7 综上所述，具体涉及到o x e f i n e 的合成工作还不是很多。但是由于它具看鲜 明的结构特征，其合成办法对于这一类的单萜生物碱都具有普遍意义，因此我们 决定进一步对这领域作适当的补充和完善。 第二章o x e r i n e 的全合成 第二节( ) 一o x e r i n e 的合成研究 2 1 反合成分析 通过对文献 1 8 2 1 进行分析，我们认为也应该把重点集中在环戊m 吡啶骨 架的搭建上。另外，通过对金属催化的有机反应的理解，我们认为分子内h e c k 反应也极有可能像文献中的自由基反应那样可以便捷地构建环戊【c 吡啶骨架。 然后，我们将这一想法具体化，即兼顾到目标分子具有环戊 c 吡啶骨架结 构，而且h e c k 反应是涉及卤化烃和烯烃之间偶联的一类反应，并考虑到原料的 方便来源，从而设计了h e c k 反应的前体化合物5 2 ( s c h e m e2 5 ) ： s c h e m e2 5 r 、。o hr 一 贪7 一今f 吣n + 。、n 乡4 ( ) - 3 1 、询、一夕 瞎月一书埔 3 6 5 2 在此反合成分析的基础上，我们又对设计方案进行细化( s c h e m e2 6 ) ： c h o f 叁。b rc z h n 2 = d c m h c f ，h 2 r c b 】 、n 5 1 p o 卜一? p 。 厂、o h 7 b e h o 、 即a e ) 2 , b a s em 3i j ，弋&1 亡、 、旷7 3 8 h o ! 塑霸、o h 】_ m e b 、_ 、n ( + ) - 3 1 1 2 一 一一0 | | ，一、 零 第二章o x e r i n e 的全台成 2 2 ( ) 一o x e r i n e 的合成 在具体的合成探索中，我们酋先利用文献 1 9 ，2 0 ，从3 溴毗啶出发，合成 了3 一溴一4 一毗啶甲醛( 5 1 ) ：然后运用b a r b i e r 反应，经原位生成的锌试剂进攻羰 基碳原子，以9 8 5 的高收率转化为h e c k 反应的前体化合物5 2 ( s c h e m e2 7 ) ： s c h c n l e2 7 c h o 。tb 业f 7 7 卧 一2 ) ( h c h o ) n 。| n 。 3 65 1 h o j l 一、。f 一? ch2=chch2b，izn ，b r , d m f , 旦一“。 9 8 - 5 二、n 乒 5 2 接着开始摸索分子内h e c k 反应的反应条件，首先发现化合物5 2 在基本的 钯试剂组合及三乙胺控制的碱性条件下就可发生关环反应，生成具有环戊【c 吡 啶骨架的关键中间体3 8 ，而没有发现六元环的化合物( s c h e m e2 8 ) ，这也符合 分子内h e c k 反应的区域选择性特点，即优先生成比较小的环状化合物【2 2 l 。另外， 我们还发现在同样操作下，当溶剂是c h 3 c n 或是d m f 时，最终产率差不多； 但介于后处理时乙腈易被除去，放而在整个合成中采用乙腈作溶剂。 s c h e m e2 8 至此r 我们完成了环戊 c n i ：啶骨架结构的搭建工作；随后，我们开始对此 关键中涮体3 8 做适当的修饰和完善工作。 首先，我们考虑应在化合物3 8 被臭氧化之前适当对其羟基进行保护，一方 n g n 防止臭氧化时出现不必要的副反应；另外，也可通过一系列有一定位阻差 异的保护基，从而考察它们对后面的g r i g n a r d 加成反应的立体选择性的影响。 于是，我们选择了乙酰基、叔丁酰基、苄基和t b s 基作为保护基，分别得到化 合物5 9 2 3 1 、6 0 、6 l 、5 3 ( s c h e m e2 9 ) ： 穆 第二章o ，。r i n e 的全台成 s c h e m e2 9 h ，c o ，一一t b s o 一 。令蕊卜口痧 7 、5 9 彭虢妒n 艘 ) j - e o ol 、雪 b n o ，一龄秒n ， t ，一。一 冬j ? 3 8 o ，。 然后对它们进行臭氧化反应，为防止吡啶环也会被氧化，我们在实验中加入 稍过量的冰醋酸，使其与吡啶环中的氮原子形成盐，从而达到保护的目的。实验 中我们发现化合物6 0 最难被臭氧化，这可能是叔丁酰基位阻太大的原因；另外， 当低温力i a - 甲硫醚淬灭反应后，化合物5 9 和化合物6 0 的反应体系颜色很快地 变成黑色，t l c 跟踪显示体系已发生明显的变化，我们没有得到这两个化合物 的臭氧化产物；仅以良好的产率得到化合物5 3 和化合物6 l 的臭氧化产物5 4 和 6 2 ( s c h e m e2 1 0 ) ： s c h e m e2 】0 t b s 0 t b s o 厂i | 一一 ，谷v r l ，弋，4 0 l 8 4 i 、j n n 5 3 5 4 b n o b n o r 一、 广_ 、 r 7 7 p l p v 乓o i 、旷 【、 6 1 6 2 由于意想不到的臭氧化结果，我们无法再按原计划考察保护基的位阻效应， 于是我们专注于如何很好地实现g r i g n a r d 加成反应。我负责化合物5 4 的进一步 探索工作。 1 4 镬 第二章o x e r i n e 的全合成 参照文献 1 9 ，2 0 ，使用甲基格氏试剂进攻羰基，以7 7 的收率得到化合物 5 5 ( s c h e m e 2 1 l a ) ，同时发现该反应的立体选择性十分好，可能是由于保护基位 阻效应的结果( s c h e m e2 1 l b ，通过c h e m 3 d 估算得到的化合物5 4 的优势构象 图) ： s c h e m e2 1 l a t b s o t b s o 善：一一m e m g b r t h f 1 0o c 芡父洲 ，矗。o ，。，又，气 k 、n 7 。专n 7 6 4 5 5 s c h e m e2 1 l b 随后，我们采用传统的方法将化合物5 5 的t b s 基脱掉( s c h e m e2 1 2 ) s c h e m e2 1 2 t b s o h o 铺oh等tbafme7 a ，篱0 i o f 71 面8 n 7 电n 5 5 ( ) - 3 1 到此为止，我们共用六步实现了( ) o x e r i n e 的合成，是否可以再提高合成 效率呢? 我们又对整个路线进行剖析，提出化合物3 8 能否可以不用保护羟基直 接进行臭氧化的问题。于是我们进行了尝试，结果证明是可行的，我们以8 5 第二章o x e r i n e 的全合成 的收率得到化合物5 6 ( s c h e m e2 1 3 ) ： s c h e m e2 1 3 h o h o t 告。 3 8 5 6 进行到这里，我们不得不考虑一个问题，按照传统的理论，如需金属试剂对羰基 加成，则分子中不得同时含有可提供活泼质子的基团( 如羟基或氨基) ，这里我 们是否需要对羟基进行保护呢? 再利用一步对羟基保护则有悖于我们的初衷，而 文献 1 9 ，2 0 中提到，化合物5 6 不能与甲基格氏试剂发生任何反应( s c h e m e 2 1 4 ) ： s c h e m e2 1 4 h o 、一 f、 厂声。一m e m g b rn r _ n 二一 5 6 于是，我们设计了一锅法的思路，即去质子、上保护基、g r i g n a r d 加成和脱除硅 基保护，实验证明是可行的( s c h e m e2 1 5 ) ： s c h e m e2 1 5 骶一 5 6 1 ) 10 3e qm e l i t h f 一7 8 。c ： 2 ) 10 7e q t m s c i ， 7 8o c ： 3 ) 1 5e qm e l i ， 、 - 7 8o c ： 一专0 4 ：j 毒9 t b a f 7 2 h o ，j j o h 、r 篙。 。 ( ) 一3 1 但在第二步上保护基后，通过t l c 跟踪发现已经有少量的化合物3 1 了，于是我 们大胆的设想大大过量的甲基锂可能可以直接达到上述的一锅法的效果，事实证 渤 第二章。矾r i n e 的全合成 明我们的设想是对的，用3 5 当量的甲基锂直接与化合物5 6f f 应p _ 7 4 的收率 得到( ) 一o x e r i n e ( s c h e m e2 1 6 ) ： s c h e m e2 1 6 h o h o j 一一、 一一 o h a r 。 3 5 m e u 0m o m j ；7 、i i 、m e 1 j i n + 7 7 4 、n ? 5 6 ( ) 一3 1 这样的结果促使我们不得不解释两方面的问题。首先我们怀疑是否文献 1 9 ，2 0 的描述有错。我们也重复了该操作，结果证实过量的甲基格氏试剂确实 不与化合物5 6 反应。故而，结果的差异则归结为锂试剂与格式试剂的性质的差 异。具体讲，方面，锂试剂在四氢呋哺中的溶解性要比格式试剂好跎钔，相对 更易进攻羰基；另外一方面，格式试剂比锂试剂更易使羰基发生烯醇化，故而相 对更加不易进攻羰基瞳如刀。具体地讲，化合物5 6 首先与格式试剂反应，生成中 间体化合物6 3 ；而该中间体可自身作用，使分子6 3 烯醇化的同时另外一分子 6 3 则得到质子还原回化合物5 6 ，而化合物5 6 又会与格式试剂反应，如此反复， 最终全转化为烯醇式结构6 4 ，从而使格式试剂无法发生加成反应( s c h e m e2 1 7 ) ： s c h e m e2 1 7 h o 、一m g o xmgo 一 一 。、一一 一 f f - 7 三。一墨竖竖- 1i ，妄。 1 3 5 6 + 旷t i = 。： 、n 7 j 。、n 。 一 u 、n 一 5 6 r m g x6 4 v| h 另外，我们发现在甲基锂进攻羰基的反应中，该反应的立体选择性也十分地好， 没有发现任何构型相反的化合物。这种实验现象可以通过f e l k i n a n h 模型来解 释，甲基锂夺取羟基的质子后，与裸露的氧原予形成离子键的同时也与羰基的氧 原子络合，使过渡态的构象固定化，然后亲核试剂会选择位阻较小的一方进攻， 从而得到极高的立体选择性( s c h e m e2 1 8 a 。c ) ： 第二章o x e r i n e 的全合成 h o 一一 j ，一d k n 手 , 5 6 s c h e m e2 1 8 a s c h e m e2 1 8 b 过渡态的f e l k i n a n h 模型 ，l i o j 、 ，? 。又。，o f 且， 、 j 、一。、 、 | l h 、m e l j s c h e m e2 1 8 cc h e m 3 d 估算的过渡态的优势构象模型 而且，产率仅为7 4 ，也是部分地由于羰基不可避免地发生烯醇化造成的，这些 实验结果与文献 2 8 相吻合。 至此，我们分别用六步和四步的两条路线实现了( ) 一o x e f i n e 的全合成。 洲孔 噼 一 ， 、 、 二 t、 h 。一冬舻引 ， 牡 o - 二 一 一r ，13一i： 1i 卜坚 。固 一一 箜三童竺! ! ! 垫! 堕全鱼堕 第三节本章小节 在这一章中，我们对分离自o x e r am o r i e r i 的气生部分的( 一) o x e r i n e 进行了 合成研究。 我们运用b a r b i e r 反应将已知化合物5 1 ( s c h e m e2 1 9 ) 高收率地转化为烯 烃5 2 ；后者发生h e c k 环合反应生成具有环戊 c 】吡啶骨架的关键中间体3 8 。再 经四步反应( 羟基保护、臭氧化、g r i g n a r d 加成和脱除硅基保护) 可得( ) o x e r i n e ( 3 1 ) 。 为进一步提高合成效率，我们将3 8 臭氧化得到d 一羟基酮5 6 ( s c h e m e2 1 9 ) 。 然后对该酮进行“锅法”操作( 羟基拔氢、硅化保护、甲基锂加成和去保护) 或直接锂试剂加成反应，可直接、高效地生成( ) o x e f i n e ( 3 1 ) 。 s c h e m e2 1 9 c h o f 丫 、n 5 1 8 r c z h n 2 = 嘶c h c h 2 n b 7 9 85 t b s o 0 3 ，h o a c 、砖o d c 0 0 c ： 一n ，8 4 5 4 ：m e m g b r t h f 1 0o c h o p a l ( o a t ) 2 p p h 3 7 、 晤砖m e c n i7 0 。c ? j 一、 百；广一l 5 2 t b s 0 ，久2 。j 一 5 3 t b s c l m ，d m f 0 t 0 2 5o c 8 4 3 8 f 。 8 5 侣瓠o h1 t b a f 勰h 一? 3 5 黔0 t 0 0 1 t h f , 0 。c l j 砖。 ，_ 一 r 二n u n u 、广一 f 、。k 。一。f 弋7 静一篆一j ，童。 、r 、n j 、n 多 5 5 ( ) 一3 1 s 6 7 2 这样，我们从5 1 出发、运用分子内h e c k 反应构建环戊m 吡啶骨架，历经 六步和四步分别以3 2 、4 8 和5 0 的收率顺利完成了( ) ，。x e r i n