抗骨质疏松药物

影响骨代谢及抗骨质疏松症药物,Osteoporosis,什么是骨质疏松症？发病机制是什么？药物如何发挥作用?有哪些药物应用于临床？,全身骨量减少，骨组织微细结构破坏，骨脆性增加，从而导致骨折危险性增加为特征的骨骼疾病骨强度降低骨的脆性增加骨折危险性增加骨结构退变,长骨结构模式图,骨密质,骨松质,骨髓腔,骨小梁,骨组织,骨组织的结构,骨组织内骨细胞示意图,破骨细胞,成骨细胞,骨基质,骨细胞,正常骨小梁,骨质疏松小梁,骨质疏松危险因素,妇女过早绝经(45岁或以前自然绝经或已行卵巢切除),长期使用类固醇药物,亲属中有骨质疏松或骨折患者,既往轻微创伤后发生骨折,体重低或体形纤细,其它疾病:肝脏疾病肾脏疾病甲状腺功能亢进神经性厌食,日照不足,吸烟,钙缺乏,缺乏锻炼,过度饮酒,骨质疏松,抑制成骨细胞活性抑制骨基质蛋白质合成增加Ca2+、P的排出抑制肠内Ca吸收增加骨细胞对甲状旁腺的敏感性,糖皮质激素致骨质疏松的机制,Ca10(PO4)6(OH)2+8H-6HPO42-+10Ca2+2H2O,Osteoporosis的现状,上海、北京骨质疏松流行病学调查资料,中国美国,骨质疏松患者6000万7000万1200万2000万,骨折患者1500万950万,治疗费用(年)150亿138亿$,中国美国骨质疏松状况资料,Osteoporosis的现状,Osteoporosis的现状,骨折发病率增高致残废,生活质量下降医疗费用增加,儿童期-20岁骨量增加,骨重建（Remodeling）,一生骨的转换骨量不增加,骨生长及塑建（Modeling）,人骨量变化示意图,骨量,年龄,骨峰值,停经,预防,治疗,骨折阀值,RemodelingA-R-F现象,成骨细胞OsteoblastFormation形成,破骨细胞OsteoclastActivation激活,Coupling耦联,破骨细胞OsteoclastResorption吸收,RemodelingA-R-FSequence,RemodelingA-R-FSequence,基本多细胞单位（Basicmulticellularunits，BMU),骨吸收骨形成,骨量,骨质疏松时骨形成增加?,抗衰老,骨转换,Inorderto,Coupling,第一类：原发性骨质疏松症型：绝经期后骨质疏松症型：老年性骨质疏松症第二类：继发性骨质疏松症第三类：特发性骨质疏松症,骨吸收抑制药（Antiresorptivedrugs）骨形成促进药（Bone-formingdrugs）(Anabolicagents)骨矿化促进药（Mineralizationdrugs）,Overresorption骨吸收增强,Decreasingresorption抑制骨吸收,骨吸收抑制药,骨形成促进药,Insufficientformation骨形成不足,Promotingformation促进骨形成,骨矿化促进药,Insufficientformation骨形成不足,Promotingmineralization促进骨矿化,骨吸收抑制药（Antiresorptivedrugs）,双膦酸盐（Bisphosphonates）降钙素(Calcitonin)雌激素（Estrogen）雌激素受体调节剂(SERMs)（SelectiveEstrogenRecepterModulators)植物雌激素（phytoestrogen）护骨素（osteoprotegerin，OPG）,Bisphosphonates双膦酸盐,Pyrophosphonate焦磷酸盐,一、双膦酸盐(Bisphosphonates),是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物,OH,HO,O,O,OH,HO,O,O,一、双膦酸盐(Bisphosphonates),【药理作用与作用机制】,1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,一、双膦酸盐(Bisphosphonates),【药理作用与作用机制】,1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,2.对骨形成的作用,可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。(第二、三代产品有促进骨形成的作用）,一、双膦酸盐(Bisphosphonates),【药理作用与作用机制】,1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,2.对骨形成的作用,综合1、2点：抑制骨转换率（boneturnoverrate)使骨丢失减慢,一、双膦酸盐(Bisphosphonates),【临床应用】,1.高转换型骨质疏松症：妇女绝经期后骨质疏松症,2.类固醇性骨质疏松症（选择促进骨形成的第三代产品）,特发性骨质疏松症：候选药物,4.肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高血钙症,一、双膦酸盐(Bisphosphonates),【不良反应】,胃肠道反应咽喉灼热感、刺激食管皮肤瘙痒肾功能损害,作用特点,药物,依替膦酸二钠Etidronatedisodium（依膦）,双向，抑制骨形成作用典型双膦酸盐不良反应,第一代,氯屈膦酸二钠Clodronatedisodium（骨膦）,第二代,强10倍，不影响骨矿化不良反应仍可发生,阿仑膦酸钠Alendronatedisodium（福善美）,第三代,强1000倍，不影响骨矿化促进成骨细胞骨形成不良反应降低,常用Bisphosphonates比较,二、降钙素（CalcitoninCT）,血钙的调节作用：降低血钙,1.血钙升高时，促进钙进入骨骼系统2.抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收3.抑制破骨细胞骨吸收，减少钙动员,应用于各种高钙血症及其危象,二、降钙素（CalcitoninCT）,2.止痛作用,【药理作用】,1.抗骨质疏松作用：与破骨细胞上的降钙素受体结合，减少破骨细胞的生成；强烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收,1.用于高转换型骨质疏松症的治疗,2.骨型疼痛,【临床应用】,二、降钙素（CalcitoninCT）,临床用鲑鱼降钙素商品名：密钙息Miacalcic等,肽类激素，半衰期短，不能口服，只能注射,二、降钙素（CalcitoninCT）,缓释制剂：每星期注射一次鼻腔吸入制剂：喷鼻剂,密钙息Miacalcic,不良反应要注意过敏反应,三、雌激素Estrogen,雌激素替代疗法（EstrogenReplacementTherapy,ERT）,HormoneReplacementTherapy,HRT,三、雌激素Estrogen,雌激素减少,激活破骨细胞,骨吸收因子增加（IL-1、IL-6、TNF）,骨吸收增加骨转换增加,3.促进降钙素分泌间接抑制骨吸收,1.通过雌激素受体（ER）直接抑制OC,2.抑制骨吸收因子诱导的骨吸收过程,三、雌激素Estrogen,常用药物己烯雌酚Diethylstibestrol尼尔雌醇Nylestriol替勃龙Tibolone（又名利维爱）结合雌激素Conjugatedestrogen,三、雌激素Estrogen,用于妇女绝经期后骨质疏松症,问题：根据雌激素的作用原理雌激素是否可用于男性骨质疏松症？2.雌激素是否可用于其他骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？,雌激素替代疗法（ERT）,Estrogen治疗绝经后骨质疏松症在临床已应用了数十年了，随着应用病例的增多，ERT的副作用逐渐暴露。该临床疗法一直有争议。美国NIH在2002年提前终止WomensHealthInitiative(WHI）研究项目，这是由于在研究进行一半是就发现：尽管髋骨及其他骨折风险分别降低34%和24%，肠癌降低31%，但乳腺癌增加26%，中风、心脏病分别增加40%和29%，下肢和肺部血管栓塞增加一倍（TheWritinggroupforthewomensHealthInitiativeinvestigators.Risksandbenefitsofestrogenplusprogestininhealthypostmenopausalwoman:principleresultsfromtheWHIrandomizedcontrolledtrial.JAMA,2002,288:321-333),降低骨折风险，髋骨34%，其他24%肠癌降低31%乳腺癌增加26%中风、心脏病分别增加40%和29%下肢和肺部血管栓塞增加一倍,因此，ERT疗法有争议,最新进展：作用的差异是对较年轻妇女（围绝经期）和老年妇女对雌激素的反应不同所致认为对更年期综合征明显，而心血管疾病征象轻的妇女，短期应用雌激素益处多于坏处,Sham组,OVX组,图各组大鼠胫骨上段(PTM)不脱钙骨切片(Masson-GoldnerTrichrome染色，5m，放大倍数为101),DES组,Sham组,OVX组,图各组大鼠子宫内膜组织切片(HE染色，放大倍数为1020),DES组,四、选择性雌激素受体调节剂（SelectiveEstrogenReceptorModulators，SERMs）,拮抗雌激素受体：乳腺激动雌激素受体：骨组织效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤,四、选择性雌激素受体调节剂（SelectiveEstrogenReceptorModulators，SERMs）,三苯氧胺（Tamoxifen,TAM他莫昔芬）最早用于乳腺癌雷洛昔芬（Raloxifene，RLX）第二代SERM，已用于临床疗效好,五、植物雌激素（Phytoestrogen）,异黄酮类,生殖系统?抑制破骨细胞的作用?成骨细胞骨形成作用?,依普黄酮(Iprioavone)依普拉芬（Ipriflavone）,护骨素,通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。,包括氟制剂(fluoride)甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)其他：雄激素、PGE2、生长激素、生长因子等,骨形成促进药（Bone-formingdrugs）,一、甲状旁腺激素ParathyroidHormone，PTH,与降钙素相反，PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。,PTH使骨钙动员到血（破骨活动），那为什么PTH是促骨形成药？,一、甲状旁腺激素ParathyroidHormone，PTH,激活破骨细胞PTH受体,增加骨吸收,大剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟,激活成骨细胞PTH受体，刺激IGF-1、IGF-2、TGF-的生成，成骨细胞数目增加，促进骨形成,增加骨量和骨密度、减少近期骨折发生率,PTH能增加成骨细胞的数目，促进成骨细胞释放骨生长因子，促进骨形成PTH也能增加破骨细胞的数目及活力，促进骨吸收，升高血a2+PTH促进正常骨的形成短链PTH1-34和PTH1-38已在临床使用（美国,药名：特立帕肽，Teriparatide，Forteo）,甲状旁腺激素Parathyroidhormone,PTH,正常组去卵巢组用药组,PTH对去卵巢大鼠胫骨小梁的影响,二、氟制剂Fluoride,氟化钠Sodiumfluoride（NaF)一氟磷酸二钠Sodiummonofluorophosphate(MFP)一氟磷酸谷氨酰胺Glutaminemonofluorophosphate,二、氟制剂Fluoride,氟是维持人体生理功能的一种微量元素氟具有强烈亲骨性，维持骨和牙齿的正常结构，对骨骼的正常发育和矿化有促进作用,二、氟制剂Fluoride,【药理作用与作用机制】,1.与羟磷灰石结晶中的OH-发生置换形成氟磷灰石结晶阻碍骨钙的动员,2.影响成骨细胞内信号传导途径刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成很强的骨形成促进作用,3.过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙矿化不足，导致骨软化。-氟骨症,二、氟制剂Fluoride,【临床应用】,骨质疏松症的治疗：特别是低转换型或骨量特别低者,治疗窗小，达到临床疗效的关键：控制血药浓度在5-10m水平,【不良反应】,胃肠道反应低钙症原因：新骨形成增多血钙形成氟化钙钙吸收障碍,二、氟制剂Fluoride,外周关节疼痛和压力性骨折,三、维生素D（VitaminD)增加钙在小肠中的吸收骨调节作用促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目促进骨基质形成和新骨的矿化速率单独或与钙剂合用防治骨质疏松症,四、锶制剂,锶是一种与钙代谢密切相关的微量元素雷尼酸锶（）是一种有机锶制剂，年月在爱尔兰首次上市，随后在欧洲、澳大利亚等国被批准作为治疗绝经后骨质疏松症的药物，以降低椎骨和髋骨骨折的危险。,四、锶制剂,锶盐的特点是可以保持骨更新的速度，在保持骨形成的同时减少骨吸收，改善骨骼的机械强度，但不影响骨骼的矿化及不改变骨结构的晶体。所以锶盐是一种对骨代谢具有双向调节作用的药物，也称为解耦联剂。,可促进蛋白质和骨胶原的合成，刺激骨形成Androgen减少是男性老人发生骨质疏松的重要原因之一，因此已有学者用雄激素治疗男性骨质疏松，但因其副作用较大，治疗方法和剂量及利弊关系仍在进一步研究之中,五、雄激素及其同化激素,胰岛素样生长因子前列腺素E2生长激素生长因子,能够促进骨矿物质沉积的药物,钙剂（Calcium),骨矿化促进药（mineralizationdrugs）,钙（Calcium)补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，利于骨和牙齿的形成防止缺钙引起的骨吸收增加防治骨质疏松症时与维生素D一起应用,骨吸收抑制药（用药1）和骨形成促进药（用药2）对去卵巢大鼠（OVX)骨量的影响,百分骨小梁面积（%）,9月龄12月龄15月龄,骨吸收增强耦联骨形成增强,绝经期后骨质疏松症,老年性骨质疏松症,骨转换率增高,高转