（有机化学专业论文）辅酶q10高立体选择性合成的研究.pdf

复旦大学硕j 二论文 摘要 辅酶q i o 是一种具有重要应用价值的药物。它最早从牛心肌线粒体中发 现，广泛存在于动植物有机体中。辅酶q 1 0 可用于治疗心血管疾病，还具有增强 免疫力和抗肿瘤等方面的作用。并且作为种天然抗氧化剂，在保健美容等方面 亦具有很好的效果。 从上世纪五六十年代开始，很多国内外科学家对辅酶q i o 进行化学合成方法 的研究，确定了以侧链直接引入和侧链延长为主的半合成法，以及全合成方法。 我国对辅酶q l o 的需求较大，但是至今尚无成熟的工业化合成路线，主要依靠从 国外进口，因此，开发高效的辅酶q l o 合成路线就成为亟待解决的问题。 本文以侧链延长法为基础，对母核化合物辅酶q o 的合成，短侧链的引入， 茄呢基溴的合成等方面进行了研究。在辅酶q o 的合成中，我们以3 ，4 ，5 一三 甲氧基甲苯为起始原料，经过甲酰化，然后在酸性条件下分别用3 0 h 2 0 2 和重 铬酸钾进行氧化，以6 0 - - 7 0 的总收率制得了辅酶q o ，实验过程中，我们对已 有的实验条件进行了很多优化，提高了收率，缩短了反应时间，并且简化了反应 后处理。 在引入短侧链时，我们通过对几种方法的研究，最终用d i e l s - - a l d e r 反应将 环戊二烯加成到辅酶q o 之上，这样，辅酶q 0 6 位的碳原子就被活化，然后在n a h 的作用下，短侧链可以很高的收率( 9 3 ) 引入母核。引入侧链后，环戊二烯可 以通过逆d i e l s - - a l d e r 反应很容易的除去。通过这种方法，我们已成功合成了辅 酶q l 。 在将辅酶q 1 转化为6 一( 4 一苯砜基一2 丁烯) 基2 ，5 - 二苄氧基3 ，4 - 二甲氧基 甲苯时，我们通过醌的还原，酚羟基的保护，侧链双键的环氧化，环氧化物开环 重排为烯醇，烯醇与苯硫氯加成后重排，然后再氧化等几个步骤得到了目标产物。 另外，我们也优化了合成茄呢基溴的条件，以较高的收率( 9 3 7 ) 制得了 产物，实现了对原料茄呢醇的高效利用。 总之，该研究目前已经取得阶段性成果，开发出关键中间体6 ( 4 一苯砜基- 2 一 丁烯) 基2 ，5 - 二苄氧基3 ，4 - 二甲氧基甲苯，以及茄昵基溴的合成路线。该路 线所用的原料廉价易得，反应条件温和，各步反应收率高，且分离提纯简单，不 需要柱层析等分离手段，具有一定的实际意义及工业应用价值。侧链延长以及脱 除砜基和苄基的研究工作正在进行中。 关键词：辅酶q i o 辅酶q o ，辅酶q i ，d i e l s a l d e r 反应，侧链延长法，合成，茄呢 基溴 复旦人学硕l 。论文 a b s t r a c t c o e n z y m eq l op l a y sav i t a lr o l ei nm a i n t a i n i n gh u m a nh e a l t ha n dv i g o r i t s i n v o l v e m e n ti nm i t o c h o n d r i a lp r o c e s s e ss u c ha sr e s p i r a t i o n ，c e l l u l a rp r o d u c t i o no f a t p , m a i n t e n a n c eo fh e a am u s c l es t r e n g t h ，q u e n c h i n go ff r e er a d i c a l si nt h eb a a l e a g a i n s ta g i n ga n de n h a n c e m e n to ft h ei m m u n es y s t e ma r eo n l yaf e wo fi t sm a n y v i r t u e s i nt h ep a s tf o u rd e c a d e s ，m u c ha t t e n t i o nh a sb e e nd r a w nt ot h ed e v e l o p m e n t o fe f f i c i e n tr o u t e st oc o e n z y m eq1 0 h o w e v e r n o n eo ft h em e t h o d si sa t t r a c t i v e e n o u g hf o rt h el a r g e s c a l es y n t h e s i so fc o e n z y m eq i od u et ot h ed r a w b a c k ss u c ha s t h eu s eo fs o m ee x p e n s i v e ，h a z a r d o u sm a t e r i a l s ，s e v e r er e a c t i o nc o n d i t i o n s ，t e d i o u s c h r o m a t o g r a p h ys e p a r a t i o n ，e t c t h e r e f o r e ，ac o n v e n i e n ta n dp r a c t i c a lm e t h o df o rt h e s y n t h e s i so fc o e n z y m eq i oi ss t i l li nd e m a n d b a s e do nt h es y n t h e t i cs t r a t e g yw h i c h u t i l i z e sc o e n z y m eq ia n a l o ga n ds o l a n e s o la sk e yi n t e r m e d i a t e s ，w ed i dl o t so f r e s e a r c hw o r ko nt h es y n t h e s i so fc o e n z y m eq t o s t a r t i n gf r o m3 , 4 ，5 一t r i m e t h o x y t u l e n e ，c o e n z y m eq 0w a so b t a i n e di n o v e r a l l 6 0 7 0 y i e l dv i af o r m y l a t i o nf o l l o w e db yo x i d a t i o nw i t h3 0 h 2 0 2a n dk 2 c r 2 0 7i n t h ep r e s e n c eo fh 2 s 0 4 g r e a ti m p r o v e m e n t sh a v eb e e na c h i e v e d t h ey i e l dw a sm u c h h i g h e ra n dt h er e a c t i o nt i m ew a ss h o r t e r w ee m p l o y e dad i e l s a l d e ra p p r o a c ht oa c t i v a t et h ef r e eq u i n o i dp o s i t i o no f c o e n z y m eq 0f o ra l k y l a t i o n a f t e rt h e c o n d e n s a t i o nw i t hc y c l o p e n t a d i e n ea n d c o e n z y m eq 0 ，t h es i d ec h a i nw a sc o u p l e dt ot h ec y c l o a d d u c ti nt h ep r e s e n c eo f n a i l c y c l o p e n t a d i e n ec o u l db ee a s i l ye l i m i n a t e db yr e t r od i e l s a l d e rr e a c t i o n u s i n gt h i s p r o c e d u r e ，w eh a v es y n t h e s i z e dc o e n z y m eq is u c c e s s f u l l y c o e n z y m eq lw a sc o n v e n e dt o6 - ( 3 - m e t h y l - 4 p h e n y l s u l f o n y l b u t - 2 - e n y l ) 一2 ，3 - d i m e t h o x y - 5 - m e t h y l d r o q u i n o n eo ，o d i b e n z y le t h e rv i a6s t e p s a n dw ea l s o e s t a b l i s ht h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o n sf u rt h es y n t h e s i so fs o l a n e s o lb r o m i d e i nc o n c l u s i o n ，w eh a v ed e v e l o p e ds y n t h e t i cr o u t e sf o rt h et w ok e yi n t e r m e d i a t e s i nt h es y n t h e s i so f c o e n z y m eq i o t h er o u t e sh a v et h ea d v a n t a g e so f m i l dc o n d i t i o n s ， e a s i l ya c c e s s i b l es t a r t i n gm a t e r i a l sa n d e a s i n e s so fs e p a r a t i o n t h ef u r t h e rr e s e a r c hi n t h i sf i e l di su n d e r g o i n g k e y w o r d s ：c o e n z y m eq t o ，c o e n z y m eq 0 ，c o e n z y m e q i s o l a n e s o lb r o m i d e ， d i e l s a l d e rr e a c t i o n ，s y n t h e s i s 复日大学碳 论文 1 1 前言 第一章综述 辅酶q l o ( c o e n z y m eq 1 0 u b i q u i n o n e1 0 ) 又叫癸烯醌，泛醌，为脂溶性醌类 化合物，化学名为2 ，3 二甲氧基5 一甲基一6 一癸异戊烯基苯醌 ( 2 。3 一d i m e t h o x y 5 m e t h y l 一6 一d e c a p r e n y l l ，4 - b e n z o q u i n o n e ) 。其分子结构式如下： 1 h o c 5 9 h 9 0 0 4 f i g u r eic o e n z y m eq l o 辅酶q l o 为黄色或淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，易溶于苯、四氯化碳、 氯仿，溶于丙酮、石油醚和乙醚，微溶于乙醇，不溶于水或甲醇，遇光易分解为 红色物质，对温度和湿度稳定，熔点4 8 5 0 c 。 对辅酶q l o 研究简史如下( t a b l e1 ) “： t a b l e1 h i s t o r yo ft h er e s e a r c ho l lc o e n z y m eq 1 0 t i m e n a m er e s e a r c ha e h i e v e m e n t s 1 丽广f r e d e r i c kc r a n e从牛心粒体中分离地得到辅酶q m 1 9 5 7m o r t o n从缺乏v 一的老鼠肝中得到同一种化台物， 并定名为辅酶q m 1 9 5 8l ( a r lf o l k e r s测定了化学结构，并合成了辅酶q i o 6 0 年代中期 y a m a m u r a 首次使并j 一种辅酶相关化合物辅酶q t 用于 治疗人类心脏疾病 1 9 7 2 g i a np a o l ol i t t a r r u ，k a r l 研究认为心脏病等疾病是辅酶q 缺乏的结 f o l k e r s果 1 9 7 8 p e t e ri “i t c h e l l 用化学渗透理论解释了在生物能量转移包 括能量转换系统中辅酶q t 。起重要的质子转 移作州等，获得了诺贝尔奖 一h_-_hh_j_-_-一 复垦大学硕上论文 辅酶q l o 在动植物，微生物等细胞体内与线粒体内膜相结合，它在呼吸链中 是一个和蛋白质结合不紧密的辅酶，使它在黄素蛋白类和细胞色素之间能作为一 种特殊灵活的载体而起作用；另外，其醌式及侧链异戊烯基的结构特点等，决定 了它在生物体内许多重要的生理功能。辅酶q l o 在人体心脏、肝脏、肾脏和胰腺 中含量较高。人体内总含量为0 5 1 5g ，在细胞内的分佰为：细胞核2 5 3 0 ，线 粒体4 0 5 0 ，微粒体1 5 2 0 ，细胞质5 - 1 0 。细胞中从酪氨酸合成辅酶q i o 的 生物合成途径中，要求有足够的维生素含量，如叶酸、烟酸、核黄素和吡哆醇等， 这些营养物缺乏时会导致辅酶q i o 的不足。由于辅酶q - o 在生物学等方面的功能 不断被揭示，国内外近几年来相继对其医学价值和临床应用等方面进行了大量研 究，并显示了较好的临床应用效果和前景4 - 5 。 1 2 辅酶q l o 的主要功能研究进展 1 2 1 辅酶q l o 在治疗心血管疾病方面的作用6 1 3 1 6 - 1 9 国际上已有日本、美国、意大利及瑞士等许多国家对辅酶q o 在心脏疾病治 疗中的作用开展大量研究，并提出其安全、有效性的一致结论1 9 7 0 年，f o l k e r s 首先发现充血性心力衰弱( c h f ) 病人中，0 肌内的辅酶q l o 含量降低，并提出了治 疗c h f 的基本理论；在c h f 病人中，心肌组织中辅酶q 1 0 含量要低于正常人群的 3 3 ，缺乏程度与症状严重性有关，与传统药物治疗心脏疾病相比较，每天吸人 辅酶q ，o 在1 0 0 m g d 体重，分2 次服用，连续服用2 个月，2 3 病人心脏功能得 到明显改善对于心脏疾病外科手术治疗后服用辅酶q l o 在比未用辅酶q l o 的病 人能够大大缩短恢复时间；另外，辅酶q l o 能降低血液粘度，改善心脏病人局部缺 血性疾病；补充辅酶q l o 可使c h f 病人外周淋巴细胞膜磷脂损伤减轻，随之明显 改善患者的心功能，这一点可能跟促进细胞氧化磷酸化，改善心肌能量代谢，直 接的抗氧化作用及膜稳定作用等以达到保护、修复线粒体膜磷脂损伤作用有关， 从而能保护心肌改善心功能，由于辅酶q 1 0 促进能量代谢形成a t p ，满足c h f 病人提高心脏收缩力播要足够的能量，从而增强心脏血的输出量。因此，辅酶 q l o 在治疗心脏病人特别是c h f 病人中能延缓心衰的发展，降低病死率，延长病 人寿命和提高患者生命质量；由于辅酶q l o 改进心肌代谢，可治疗由冠状动脉窄化 所造成的胸腔痛，加强心脏跳动之功能：辅酶q l o 还能增强心脏对缺氧的忍耐力， 有望开发作为特殊用途的保健药剂；在商血压疾病治疗中，辅酶q i o 可降低血管 收缩压及舒张压力。 1 2 2 辅酶q l o 在生物体细胞呼吸和能量代谢中的作用5 辅酶q - o 在生物体中能提供或移去氧，生物体中能量代谢主要在线粒体中进 复日大学硕 论文 行，其产生的能量占人体总能量的9 5 ，而辅酶q l o 存在于线粒体内膜上，生物 氧化过程中电子传递必须与辅酶q 。o 反应，是线粒体呼吸链限速反应的关键性物 质，辅酶q 1 0 同时是线粒体氧化磷酸化反应中几种重要酶的辅助成分，又能阻止 a t p 合成代谢所需物质的减少：辅酶q l o 是代谢激活剂，激活细胞呼吸，因此， 辅酶q l o 在细胞能量生成，增强生物体活力方面可作为一种潜在的功能性药物或 保健食品添加剂。 1 2 。3 辅酶q j o 在增强人体免疫力和抗肿瘤方面的研究进展1 5 , 2 0 , 2 1 i 2 3 1 抗肿瘤药物 通过测定癌症及a i d s 病人体内辅酶q l o 浓度发现，与正常人相比其含量较 低，1 9 9 4 年l o c k w o o d ，等研究了各种各样癌症病人包括乳房癌、前列腺癌、胰 癌和结肠癌等病人，对其体内辅酶q l o 缺乏发生率进行研究，对3 2 位已转移至 腋窝淋巴结的乳房癌病人，经服用辅酶q i o9 0m g a 并结合服用一定剂量的抗氧 化剂如v c 、v e 、p 胡萝h 素、硒、一3 、6 不饱和脂肪酸，经一年试验，病 人均未发生肿瘤转移，其中6 病例其肿瘤发生部分消退。 1 。2 3 2 增强免疫力2 3 1 9 7 0 年，首先报道了老鼠服用了辅酶q l o 能提高机体免疫细胞杀死细菌的活 力，并提高抗体反应；辅酶q t o 能增加白细胞的数量，增加胸腺活力，激发免疫球 蛋白和抗体数量增加。1 9 8 5 年f o l k e r s 等研究了获得性免疫缺陷症( a i d s ) 病人， 其血清中显示出较低的辅酶q i o 浓度，同时在临床上对8 位成年病人经6 0m g d 辅酶q l o 治疗，一个月后，血清i g g 含量明显提高。因此辅酶q l o 作为机体非特 异性免疫增强剂在抗肿瘤提高机体免疫力等方面可作为一种较好的治疗药物。 1 2 4 辅酶q l o 清除自由基和抗氧化功能 辅酶q i o 能阻止脂和蛋白质的过氧化，清除自由基。辅酶q i o 通过氧化还原 性结构的变换，能加强细胞内膜抵抗外界氧化因子的损害，在生物体某些部位其 作用效果与v e 相类似，而在阻止低密度脂氧化方面比v e 、胡萝b 素及蕃茄红素 更有效。辅酶q l o 又是v e 增效剂，其活力再生类似于v c 的作用，是惟一的一种 天然存在的，在人体中能再生( 转化成活性形式) 的脂溶性抗氧化荆。因此，辅酶 q 1 0 在人体抗衰老、保健美容等方面具有重要的应用价值。p e n t a p h a r m 公司已推 出了l i o p g a a r d 含角鳖烷和辅酶q l o 作为氧自由基清除荆的化妆品原料。 1 2 5 辅酶q t 0 在其它方面中的应用研究进展 生物体的多种疾病表征跟辅酶q 1 0 缺乏有关，如肌肉营养不良、肾疾病、牙 周病甚至男性不育等，辅酶q l o 可作为这些疾病的治疗药物或辅助药物；辅酶q l o 复县大学顾j ：论文 因影响人体利用碳水化合物代谤f 途径和降低血糖，因此在治疗糖尿病方面可能有 效；因辅酶q l o 是线粒体内脂和碳水化合物代谢的必要物质，由此转化产生a t p 或细胞能量，对于肥胖患者来说，将人体中过多脂肪转化成能量，可适当减轻体 重；辅酶q i o 还能改善血脂，不影响血清电解质、肾功能。辅酶q l o 在阻止和治疗 细胞氧化有关的各种生理性紊乱病症，起到抗氧化性质及在线粒体氧化磷酸化中 的重要作用。近年来，辅酶q l o 在治疗十二指肠溃疡、病毒性肝炎及促进胰腺功 能与分泌有显著效果；医学保健方面的专家主张辅酶q ，o 作为一种较好的辅助药 剂在临床上加以扩大使用。 综上所述，辅酶q - o 作为生物体内细胞产生能量的重要酶以及重要代谢反应 的底物，具抗肿瘤、抗氧化性，以及作为细胞代谢激活剂，可提高人体免疫力和 治疗人体免疫系统疾病，特别在心血管疾病治疗中有重要作用。作为种天然抗 氧化剂，在保健美容等方面可作为一种很好的物质或治疗药。因此，辅酶q i o 可 作为一种新型的具重大医学价值的生化药物或开发作为保健食品的良好材料。在 日本，辅酶q 1 0 已成为上市药物，在美国和欧洲市场上，它以“食品添加剂”的 名义销售。目前国际市场每年对辅酶q l o 的需求量在3 0 吨以上。 1 3 辅酶q 。o 的合成 目前辅酶q l o 的制备方法有：动植物细胞提取法、植物细胞培养法、微生物发 酵法和化学合成法。 1 3 1 动植物细胞提取法2 4 五6 i ) 皂化法 分为醇碱皂化法、碱皂化法。将氢氧化钠，乙醇溶液或氢氧化钠溶液加入含 有辅酶q l o 的组织或细胞溶液中，再经过一系列后处理如硅胶吸附、石油醚洗脱 等工序，最终获得辅酶q l o 产品。 i i ) 溶剂萃取法 将原料与特定的溶剂混合，经过滤、萃取、浓缩等过程，得产品。 1 1 1 ) 吸附层析法 将原料与乙醇溶液混合，再经正己烷洗脱、浓缩等步骤，可获得产品。 动植物细胞提取法是世界上最古老、最基本的生产工艺，但由于动植物中辅 酶q l o 含量低、各种化学成分复杂、原料来源受限制，因此产品成本高、价格昂 贵，规模化生产受到了一定的限制。我国从2 0 世纪7 0 年代开始进行辅酶q l o 的 技术研究，并很快建设了几条动植物细胞提取法尘产线，主要从猪心肌中提取。 目前国内采用该工艺生产辅酶q l o 的单位主要有北京制药厂、杭州制药厂、浙江 天台县制药厂等十几家企业，总生产能力在6 0 0 k g 年左右。 4 复咀太学硕士论文 1 3 2 植物细胞培养法 利用烟草细胞培养技术制各辅酶e f o 是植物细胞培养技术发展的产物之一， i k e d a 等从烟草培养细胞中获得辅酶q 1 0 结晶。但该法生产成本高，不利于工业 化生产，所以近年来此法的相关报道很少见。 1 3 3 微生物发酵法2 5 2 6 目前，可以用于生产辅酶e 】o 的微生物很多，其在几种微生物体内含量如下 表( t a b l e2 ) ： t a b l e2 t h ea m o u n to fc o e n z y m eq z oi am i c r o o r g a n i s m s 辅酶q i o 产生菌l g 干细胞中含量，m g 荚膜红假单孢菌 胶状红假单孢菌 热带假丝酵母 脱氮假单孢菌 斯谷假单孢菌 脱氮副球菌 鱼精蛋白杆菌属 1 4 1 2 2 - 1 9 8 5 9 7 m g l 培养基 1 5 3 野生株为2 5 8 ，突变株为3 4 2 l6 4 1 0 8 m g l 培养基 日本早在1 9 7 7 年即首次实现发酵法生产辅酶q j o 工业化，但是其效率较低， 生产成本较高。国内关于微生物发酵提取法的研究近几年也取得了进展，主要研 究单位有：北京化工大学制药工程研究室、南京化工学院工业生物技术研究所、 中国科学院研究生院等；但由于菌种问题，菌液中辅酶q l o 的含量较低。浙江天 台制药厂在1 9 8 4 年完成了辅酶q i o 的中试，但由于发酵单位低，纯化费用大， 因而成本仍与提取法制备相当。北京化工学院经过筛选，获得一株辅酶q 1 0 的菌 株，经过优化，产量已达到1 6 0 m g l 发酵液，但也仅为国外产品的l 5 1 ，2 ， 因此在成本上还难以实现工业化生产。 1 3 4 化学合成法 辅酶q l o 的化学合成法主要包括两个部分：母核化合物的合成；侧链的引入。 母核化合物即辅酶q o ( 2 ，3 = 甲氧基s 甲基i ，4 苯醌) ，其结构如下所示( f i g u r e 2 、： 复旦火学硕士论文 2 f i g u r e2c o e n z y m eq o 1 。3 4 。1 辅酶q o 的文献合成方法 根据起始原料的不同，辅酶q o 的合成方法可以分为以下几种： i ) 3 - 甲氧基4 - 羟基苯甲醛为原料 3 甲氧基4 羟基苯甲醛是早期研究者所采用的原料，合成路线如下图所示 ( s c h e m e1 1 ： h 2 0 h m d m 4 s c h o a h n 0 3b k o h ( c h 3 0 ) 2 s 0 2 c p a l h 2 d n a 2 c r 2 0 7 h 2 s 0 4 s c h e m e1s y n t h e s i so fc o e n z y m eq o r o u t e1 3 甲氧基4 羟基苯甲醛( 3 ) 经硝酸硝化得到化合物( 4 ) ，( 4 ) 与氢氧化钾反应成 盐，经过干燥的钾盐与硫酸二甲酯在1 2 5 c 反应8 小时生成醚( 5 ) ，然后以5 的 钯碳为催化剂，先后在1 0 0 a t m 、l a t i n 的氢气压下还原得到化合物( 6 ) ，然后用重 铬酸钠硫酸氧化得到产品辅酶q j 7 。 l e o n a r dm 也提出过类似的路线，所不同的是最后的氧化剂使用的是亚硝 基二磺酸钾2 8 。 i i ) 以对甲苯酚为原料( s c h e m e2 ) 1 复旦人学顾j ：论文 c h 3 i a a v 一 0 h a c c l 3 ，f c ，b r 2 ；b c h j o n a , c u ( 1 ) ；c m c 2 s 0 4 ，k o h ；dc e ( n h ) 2 ( n 0 3 ) 6 s c h e m e2s y n t h e s i so fc o e n z y m eq o - - r o u t e2 该路线先把对甲苯酚溴( 7 ) 代为三溴对甲苯酚( 8 ) ，再将三溴对甲苯酚转化为 四甲氧基甲苯( 1 0 ) ，然后用硝酸铈铵氧化得辅酶q 0 2 9 。 2 m e o a h 2 0 ，b r 2 ；b c h ，o n a , d m f , c u c i ：c m c 2 s o ，k o h ：d 过硫酸铵，硫酸 s c h e m e3s y n t h e s i so f c o e n z y m eq o _ 一r o u t e3 与上一条路线有所不同，这条路线q a ( s c h e m e 3 ) ，对甲酚只有邻、对位进行 了溴化，然后将溴代物转化为3 ，4 ，5 - 三甲氧基甲苯( 1 3 ) ，再氧化为辅酶q 0 3 0 3 2 。 1 1 1 ) 2 - 甲基丁二酸酐为原料 犬y 洲 复旦大学硕士论文 1 4 1 6 c 1 c l 1 7 1 8 1 9 o c h 3 o c h 3 o c h 3 o c h 3 a n e t 3 ，z n c l 2 ，m e 3 s i c i ，c h 3 c n ；b 1 4 5 c ，三氯乙烯，1 ，2 - 环氧丁烷；e m e o h ；d , c a n ， p d c a ，c h 3 c n ，h 2 0 ；e 环戊二烯；f , c h 3 0 n a ，m e o h ；g , t o l u e n e ，r e f l u x s c h e m e4s y n t h e s i so fc o e n z y m eq o - r o u t e4 2 一甲基- 丁二酸酐在三乙胺和氯化锌作用下，与三甲基氯硅烷反应得到化合 物( 1 5 ) 。在氮气的保护下，于1 4 5 c 与三氯乙烯和1 ，2 环氧丁烷反应，除去三氯 乙烯后。残余物用甲醇处理，得到2 ，3 - 二氯6 甲基对苯二酚( 1 6 ) ，然后在2 ， 6 一二甲酸- 吡叮和z , n 水的混合液中，用硝酸铈铵氧化成醌( 1 7 ) ，再与环戊二烯 加成。经甲醇钠取代氯基成甲醚得到化合物( 1 9 ) ，再在甲苯中回流数小时，脱除 环戊二烯得产品辅酶q o ( s c h e m e4 ) 3 3 3 4 。 ) 2 羟基3 ，4 ，5 - 甲氧基苯甲酸为原料 1 a c h 3 c h 2 0 h 。k o h ；b n a b h 4 ；c f e c l 3 ，a 9 2 0 s c h e m e5s y n t h e s i so fc o e n z y m eq 0 一- r o u t e5 c o q o 复旦大学硕七论文 2 羟基3 ，4 ，5 - 甲氧基苯甲酸经乙酯化得到化合物( 2 1 ) ，然后用硼氢化钠还 原，生成2 ，3 ，4 - 三甲氧基6 甲基苯酚( 2 2 ) ，再在三氯化铁和氧化银的作用下氧 化得到辅酶o o ( s c h e m e5 ) 3 5 。 2 2 0 d c o q 0 a n ，n 二甲基苯胺，加热 b ( c h 3 ) 2 n ，甲醛：c 二氧六环，铜i c r 2 0 矗d , n a 2 c r 2 0 t h c l s c h e m e6s y n t h e s i so fc o e n z y m eq 0 一r o u t e6 2 羟基一3 ，4 ，5 - 甲氧基苯甲酸溶于n ，n 二甲基苯胺，加热脱羧，得到2 ， 3 ，4 三甲氧基苯酚( 2 3 ) ，( 2 3 ) 的甲醇溶液用冰水冷却，加入二甲胺，滴加3 7 的 甲醛溶液。过夜，缓慢搅拌升温2 小时，得6 。州，n 二甲胺基) 2 ，3 ，4 三甲氧 基苯酚( 2 4 ) 。在干燥的二氧六环溶液里，在1 6 0 c ，铜氧化铬催化和1 4 0 k g c m 2 的氢气压下水解，生成2 ，3 ，4 一三甲氧基- 6 一甲基苯酚( 2 ，经氢氧化钾溶液处理， 用重铬酸钾盐酸氧化得到辅酶q o ( s c h e m e6 ) 2 7 。 v ) 3 ，4 ，5 - 三甲氧基甲苯为原料 在前面总结的路线中，3 ，4 ，5 - 三甲氧基甲苯已经作为中间体出现过，随 着3 ，4 ，5 - 三甲氧基甲苯合成工艺的日渐成熟，它逐渐作为起始原料出现在辅酶 q o 合成的研究中。 3 ，4 ，5 - 三甲氧基甲苯合成辅酶q o 的路线主要分为两类，一是通过一步反 应直接将其氧化为辅酶q o ，如下图所示( s c h e m e7 ) ： s c h e m e7s y n t h e s i so fc o e n z y m eq o - - r o u t e7 其代表方法有以下几种： 1 使用过氧化氢为氧化剂，在乙酸，甲酸，硫酸，三氟乙酸，磷钼酸等的催化 违 复且人学硕士论文 下，将3 ，4 ，5 - 三甲氧基甲苯直接氧化为辅酶q o 该方法是比较常见的方法， 有较多的文献报道3 6 - 4 0 ； 2 使用r u f f 试剂( f e n h 2 0 2 ) 进行氧化得到辅酶q 0 4 1 ： 3 在强酸性的条件下，使用过硫酸铵将3 ，4 ，5 - 三甲氧基甲苯氧化为辅酶q 0 3 0 ： 由于这种氧化的方法收率普遍偏低，有的文献提出了改进的方法。先将3 ，4 ， 5 三甲氧基甲苯甲酰化4 2 ，再氧化为辅酶q o ，这就构成了另一类合成方法，如下 所示( s c h e m e8 ) ： 1 3 2 52 2 ： a - p o c i hd m f ；b h 2 0 2 ，n a o h ；c n a 2 c r 2 0 7 ，h 2 s 0 4 s c h e m e8s y n t h e s i so fc o e n z y m eq o - - - r o u t e8 也有文献直接将2 ，3 ，4 - 三甲氧基一6 一甲基苯甲醛( 2 5 ) 用过氧乙酸氧化为辅酶 q 0 4 3 ；另外，将( 2 5 ) 用h e 0 2 ，p t s o h 氧化为( 2 2 ) 的方法“；使用0 2 c u c l 2 将( 2 2 ) 氧 化为辅酶q o 的方法也有报道4 5 o 1 3 4 2 辅酶q 1 0 的合成综述 目前，关于辅酶q2 0 的化学合成包括半合威和全合成：其中半合成要用到从 烟叶中提取的天然产物一含有九个异戊烯单元的茄呢醇为原料：而全合成则从最 简单的原料开始，逐个构建异戊烯单元。 1 3 4 2 1 辅酶q l o 的半合成 辅酶q 1 0 的半合成主要分为两类：一种是母核化合物上引入癸异戊烯基醇 ( d e e a p r e n 0 1 ) ，另一种方法是首先于母核化合物上引入较短的侧链，然后再延长至 期望的长链。 i ) 侧链直接引入法 ( 1 ) 1 9 5 9 年，r r u e g g 等人报导了利用f r i d e l c r o f t s 反应合成辅酶q i o ( s e h e m e 9 ) 4 6 ：先将辅酶q o 还原为2 ，3 - 二甲氧基一5 - 甲基- l ，4 一苯二酚( 2 6 ) ，然后在l e w i s 酸的催化下，( 2 6 ) 与( 2 7 ) 发生f r i d e l c r a f t s 反应得到化合物( 2 8 ) ，( 2 8 ) 很容易被氧 化得到辅酶q l o 。虽然得到了产物，但收率只有2 0 ，而且由于茄尼醇制得的烯 丙基试剂是顺反异构体的混合物，需要分离4 7 , 4 8 , 因此此方法的应用受到了限制。 o 复口大学顾j ：论文 + h 叶a 丫b c o q t o 2 62 7 2 8 a l e w i sa c i d ；b f e c ) 3 s c h e m e9s y n t h e s i so f c o e n z y m eq 1 0 - - - r u e g g sr o u t e 1 9 8 8 年h i r o z u m ie ，c h i k a h i k oe 在此路线基础上提出了用硝基甲烷正己 烷为溶剂来提高收率的方法”，此方法虽然提高了收率，但是原料的转化率极低。 也没有实际应用的意义。 ( 2 ) 1 9 7 4 年，s e i i c h ii n o u e 等人报道了利用下图( s c h e m e1 0 ) 所示的路线合成辅 酶q 1 0 5 0 ，其中偶合反应用了n i ( c o ) 4 做催化剂，并对两个酚羟基用乙酸酐加以 保护，一定程度上提高了偶合的产率( 2 8 幻。 3 l c o q l 0 a b b ，c c l 4 ；bn a 2 s 2 0 4 ；e c 2 h s o n a , c i c h 2 0 c h ；d 1 ) n i ( c o h ；2 ) h + ：c f e c l 3 s c h e m e1 0s y n t h e s i so fc o e n z y m eq , o _ - i n o u e sr o u t e ( 3 ) 1 9 7 6 年，s h i z u m a s ak i j i m a ，i s a oy a m a t s u 等提出了将母核转化为硼酸酯， 然后在s i a i 化合物( 如高岭土) 的作用下，硼酸酯与化合物( 2 7 ) 进行f f i d e l c r a f t s 反应，得到的产物很容易水解生成( 3 3 ) ，然后( 3 3 ) 被氧化得到辅酶q l o 引。该路线 如下图( s c h e m e1 1 ) 所示： m e o n y 、。c h 。3 a硼 c o q l 0 攀 b 复巳人学硕士论文 扎h 3 b o ，； b s i - a ic o m p o u n d ； e , h 2 0 ：d f e 卜，h 2 0 2 s c h e m e1 1s y n t h e s i so fc o e n z y m eq l o 一k i j i m a sr o u t e ( 4 ) 1 9 7 9 年，n a r u t ay 等人报道了如下图( s c h e m e1 2 ) 所示的路线，将异戊烯部 分制成金属锡试齐1 j ( 3 4 ) ，利用其强亲核性与辅酶q o 反应，并以三氟化硼乙醚作 催化荆，在低温条件下( 7 84 c 一6 8 ) 反应，最后得到了几何构型较为满意( e z = 8 5 1 5 ) 的产物，但偶合产率不是很高，只有5 1 ，而且金属锡试剂的制备条件 比较苛刻，这都限制了该路线的应用”5 3 。 + m e 3 3 “l i c o q l 。 ab f 3 1 3 h o , 7 8 一6 8 c ：ba 9 2 0 e t 2 0 s c h e m e1 2s y n t h e s i so fc o e n z y m eq i 0 - 一n a r u t a sr o u t e ( 5 ) 1 9 9 3 年w b s v a n l i e m t 等人报道了利用下图( s c h e m e1 3 ) 所示的路线合成辅酶 q 1 0 3 4 ，用d i e l s a l d e r 反应将辅酶q 0 与环戊二烯进行缩合得n ( 3 5 ) ，这样辅酶q 0 6 位的c 原子就更容易被亲电试剂进攻，侧链就比较容易引入，在强碱的作用下， ( 3 s ) 与( 3 2 ) 反应生成( 3 6 ) ，引入侧链后，再通过逆d i e l s a l d e r 反应可以很容易将 环戊二烯除去而得到辅酶q l o 。此方法虽然简单，但偶合收率也只有3 5 ，而且 原料茄呢醇要经过很多步转化，作为价格昂贵的原料，这种做法显然是不经济的。 町飞 l 、卜 1 0 乱环戊二烯，c h 2 c 1 2 ，l t ；b , t b u o k 。t h f ；c t o u e r l c ，r e f l u x b c o q i o s c h e m e1 3s y n t h e s i so fc o e n z y m eq 1 0 - - s v a n l i c m t 8r o u t e ( 6 ) 除了上面所提到的直接把聚异戊二烯化合物接到母核化合物上的方法外， 1 9 8 2 年，y o s h i z a w at 报道了利用重排法合成辅酶q 1 0 5 4 。由于酚羟基有较高的反 应活性，首先将侧链以较高的收率( 8 0 ) 接到酚羟基之上，得到化合物( 3 8 ) ，在 强碱的作用下，( 3 8 ) 脱除保护基团得n ( 3 9 ) ，( 3 9 ) 在l e w i s 酸催化下发生重排生成 ( 2 8 ) ，然后经过氧化得到辅酶q 1 0 ，如下图( s c h e m e1 4 ) 所示： 2 复且大学硕上论文 2 8 a 1 ) n a h d m s o ，t t ：2 ) t h f , f t ；b3 0 k o h m e o h o ，cb f j e t 2 0 c c l 4 ；d m n 0 2 s c h e m e1 4s y n t h e s i so fc o e n z y m eq l o y o s h i z a w a sr o u t e 从以上的几条合成路线可以看出，此类方法的共同特点是用母核化合物与聚 异戊二烯化合物反应，这关键步骤的产率普遍都不太高，并且聚异戊二烯化合 物大多由茄呢醇经如下图( s c h e m et 5 ) 的反应制得，路线一般都比较长，收率大约 在5 0 左右，这样就对茄呢醇的利用效果很差，因此，侧链直接引入法这种合成 策略不太理想。 旧吲h 一m h d i b a l h c y c l o h e x a n e o o 1 1 人人o e i n a h 2 ) n a o h 、“今n o e l 瓢a p s c h e m e1 5s y n t h e s i so fs i d ec h a i n i i ) 侧链延长法 ( 1 ) 1 9 7 8 年，s h i n j it e r a o 等人以辅酶q 7 为原料，通过侧链的延长得到了辅酶 o l o ”。该方法利用了苯砜基化合物( 4 6 ) ，由于苯砜基的存在，( 4 6 ) d 位碳原子被 活化，可以很容易和氯代物( 4 5 ) 发生反应来形成碳碳键以达到延长侧链的目的， 在延长到所需的碳链长度后，苯砜基可以较容易得除去。该路线如下图( s c h e m e1 6 ) 所示： 复旦大学硕士论文 b p “0 2 s h m e g 。- c o q l 0 a i ) n a b h 4 ；2 ) d m f ，5 0 n a i l ；b n b s ，。1 0 ；c k 2 c 0 3 ，l t ，：c t h f , l i t h i u md i - i s o p r o p y l a m i d c ；d s o c l 2 ， b - h e x a n e , c x h f - h m p a , n - b u l l 7 0 ；f l i c n h y l a m i n c s c h e m e1 6s y n t h e s i so fc o e n z y m eq t o - - t e r a o 3r o u t el 因原料辅酶q 7 价格昂贵，所以这条路线的实用价值不大。 ( 2 ) 1 9 7 9 年，s h i n j it e r a o 等人又利用下医 ( s c h e m e1 7 ) 所示的路线进行了很有效 的合成5 6 ，该路线首先通过f r i d e l c r a f t 反应将一个异戊烯单元接在母核上，较 短的侧链能提高结合的产率，达到9 0 以上，然后通过一系列反应将苯砜基引 入短侧链的末端，得到化合物( 5 2 ) ，由于苯砜基的存在，短侧链末端碳原子被活 复旦大学