雾化吸入β2受体激动剂治疗哮喘研究进展.doc

雾化吸入2受体激动剂治疗哮喘研究进展 胡聪龙黄信刚 中南大学湘雅二医院呼吸内科，湖南长沙410011 摘要2受体激动剂能舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及其介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等缓解哮喘症状，近年来在呼吸系统疾病治疗的领域中被广泛运用，被认为最为安全和有效的雾化方式治疗中、重度支气管哮喘发作，该研究对相关研究现状进行综述，阐述了2受体激动剂作用机理、种类以及不良反应等研究现状。对2受体激动剂的研究，能大大降低药物副作用发生的几率，从而在缓解哮喘症状方面取得满意疗效。 关键词雾化吸入；2受体激动剂；支气管哮喘 R562.25A1674-074（4）04（b）197-02 作者简介胡聪龙（1983-），女，湖南涟源人，硕士，医师，主要从事呼吸道慢性疾病诊治工作。 哮喘是一种由多种炎性细胞共同作用的炎症性、非特异性的气道疾病1。哮喘的发病机制主要是型超敏反应（过敏性）。治疗支气管哮喘的药物主要有以下几种：糖皮质激素（GC）、2受体激动剂、白三烯调节剂、茶碱和其它药物（如色甘酸钠、口服抗过敏药）等。 目前治疗哮喘最安全有效的方法是雾化吸入疗法。这种治疗方法被WHO全球哮喘防治创议作为首选疗法。所谓雾化吸入疗法是经雾化装置使液体变成微小的雾状颗粒悬浮于气体中，使气湿化和药液吸入呼吸道，从而达到、湿润呼吸道黏膜、消炎祛痰等治疗目的。该研究主要对雾化吸入2受体激动剂治疗中重度急性支气管哮喘发作的临床应用进行分析。 12受体激动剂作用机制 2受体激动剂作为全球最有效的支气管扩张剂，广泛应用于哮喘的临床治疗。但研究证明2长期规律的使用短效受体激动剂治疗会引起哮喘患者气道高反应进一步增高，支气管平滑肌2受体下调而对药物产生耐受。因此长效2受体激动剂（LABA）近年来在临床应用中越来越广泛，代表药物是沙美特罗和福莫特罗。 在细胞膜内，受体与2受体激动剂相结合，改变膜蛋白构型，三磷酸鸟苷调节蛋白复合物中的GPT被三磷酸苷（GPT）取代，形成GPT调节蛋白复合物，从而增加兴奋性鸟苷酸调节蛋白（NS）活性，并与腺苷酸环化酶的催化亚基相互作用，解除了对催化亚基的抑制。蛋白激酶呈现出激活状态，并进一步激活磷酸化酶，引起一系列生化代谢反应。蛋白激酶可以与膜受体蛋白直接结合，使Ca2+-K+通道电导性更强大，从而产生支气管平滑肌扩张效应。同时，蛋白激酶的磷酸化对肌凝蛋白轻链激酶有抑制作用，能减少胞浆中的Ca2+，防止肌凝蛋白磷酸化，从而减弱钙依赖性肌凝蛋白的作用，使支气管平滑肌扩张3。 2短效2-激动剂（3类和4类） 目前用于短期缓解哮喘症状的主要药物是短效2-激动剂，这类药物目前应用于临床上的一般包括3类和4类。3类2-激动剂起效慢持续时间短，所以在临床应用上正逐渐减少。4类2-激动剂在急性哮喘中被用作按需使用药物，这类药物可以快速的缓解哮喘症状，并且它能有效防止运动诱发的哮喘。但是研究发现4，长期或过量的使用2-激动剂会增加气道反应性，从而失去支气管的保护作用，这种现象可能与其结构的S-镜像体有关，也可能与2-受体内在化和受体mRNA表达减少有关。在短效2-激动剂中，作为快速舒张支气管平滑剂成分的R-镜像体与2-受体结合能促进CAMP合成，而S-镜像体对支气管平滑肌扩张没有明显的作用。 例如沙丁胺醇，R-沙丁胺醇在人体中代谢的速度比S-沙丁胺醇快10倍，而且S-沙丁胺醇能会使气道平滑肌细胞内Ca2+浓度升高；R-沙丁胺醇会使细胞内Ca2+浓度降低，这说明引起气道高反应性的主要成分可能是S-沙丁胺醇。研究证实，R-沙丁胺醇不能促进肥大细胞分泌组织胺和IL-4，S-沙丁胺醇却可以5。 3LABA（1类和2类） 具有高度脂溶性的沙美特罗和巴布特罗能很快进入细胞膜并在细胞膜停留，再慢慢扩散到2受体，因此起效慢作用时间长（2类）。其中，巴布特罗可以持续24h，是目前作用时间最长、唯一只用每日口服1次的2受体激动剂，福莫特罗和沙美特罗作用时间在12h以上，须给药2次/d。但巴布特罗为口服制剂，其副作用发生率相对较高，因此，目前临床上倾向于应用雾化吸入型LABA。 Palmquist等通过临床观察发现，福莫特罗对乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩的保护作用比沙美特罗更强，虽然二者对心率和QTC间期的作用没有差别，但福莫特罗更容易引起手指振颤和血钾降低等全身不良反应6，不过福莫特罗全身不良反应时间短。由于其支气管扩张作用达12h，因此应用福莫特罗可以通过降低缓解症状用药的量来控制2受体激动剂引起的全身不良反应。 在规律应用的情况下，由于LABA与2受体结合时间较长，可能会出现诱导耐受现象、降低支气管保护作用和增加气道高反应性的情况。但在对没有应用激素的轻度哮喘患者进行研究时发现，56例患者在接受沙美特罗治疗后，肺功能得到了持续改善，气道反应性和支气管保护作用无改变，停药后也没有反弹现象7。对中重度哮喘患者的研究证实，LABA最初会使支气管扩张和支气管保护作用稍微减弱，但未出现明显的气道反应性升高和反弹现象，治疗后对哮喘症状评分、肺功能、乙酰甲胆碱PC20的改善效果要比按需使用沙丁胺醇更显著8。由此可见，LABA在使用之初可能会降低支气管保护作用，但长期使用后是较为安全的。 对采用雾化吸入治疗方法疗效不显著的哮喘患者，加用LABA能增强患者雾化吸入激素治疗的依从性和节约激素的作用，而且LABA的治疗效果比使用抗白三烯药、茶碱和增加ICS用量要好的多9。这主要表现在对改善日间和夜间症状、强化患者肺功能、降低喘乐宁用量和提高患者哮喘生命质量方面10。因此，加用LABA对于这一类患者来说是较好的治疗选择。同时，LABA也可以用来对运动性哮喘进行预防和治疗11，因为LABA与抗白三烯药对因运动引起的哮喘的疗效同样显著。 4不良反应 4.1耐受现象 虽然哮喘症状可以通过使用2-激动剂得到快速缓解，但是长期应用2-激动剂可能降低受体水平而引起耐受，这主要是因为2-激动剂发挥支气管扩张作用的时间受到了影响，而对患者最大支气管扩张作用没有太大的影响。因此，目前仍然主要使用2-激动剂来缓解哮喘症状。研究表明这种作用可能与2-受体多态性即16和27氨基酸编码改变有关，arg/arg16，gln/g1n27基因型患者规律应用2-激动剂也不会出现耐受现象。但gly/gly16，gln/g1n27基因型会导致患者快速减敏，而glylgly16基因型患者，当采取按需使用方法时，患者不会出现耐受现象。因此，目前临床应用上主张按需使用而不是规律使用。 4.2对气道高反应性的影响 一些研究发现12，规律应用短效2受体激动剂，在其药效作用消失后，可能会引起短暂的气道反应性增高，这种作用可能是由S-镜像体引起的。但是，使用LABA后不会出现这种现象，目前造成这种作用差异性的原因还在研究之中。 4.3导致哮喘恶化 规律的应用2受体激动剂可能会掩盖患者哮喘恶化的情况，从而延误对恶化的气道炎症进行干预，而长期规律的应用2受体激动剂，会引起机体对更大剂量雾化吸入变应原的耐受，进而导致严重的迟发性哮喘反应，加重哮喘的炎症。由此可见，在治疗哮喘过程中不宜单独采用2受体激动剂13。 4.4对心血管系统及其他系统的影响 长期应用2受体激动剂可导致血糖增高、肌振颤、心率加快、收缩压升高、舒张压降低、Q-TC间期延长、心律失常、低钾血症等心血管不良反应，这是因为2-激动剂存在于心房和左心室、骨骼肌等部位，因此，这些反应都是2-受体引起的，作用程度和使用的剂量有关。但是由于2受体选择性比较高，目前临床应用的2受体激动剂又大多是局部雾化吸入给药，所以通常心血管不良反应发生的几率很小，除非大剂量长期的使用。 5总结 2受体激动剂雾化吸入可以使支气管平滑肌痉挛得到暂时性的缓解，这对治疗急性严重哮喘是很有帮助的。但对于慢性哮喘来说，长期使用2受体兴奋剂可能会降低机体对各种诱发哮喘发作因子的抵抗力，导致哮喘日益加重，因此慢性哮喘患者不适合长期采用这种治疗方法。长期使用2受体兴奋剂会使抗原反复进入更深的气道，引起炎症反应，使气道变得更加脆弱。同时，2受体激动剂会使糖皮质激素的抗炎作用减弱，导致治疗效果大打折扣。受体兴奋时，腺苷酸环化酶在镁离子的作用下细胞内的ATP转变为CAMP，激活细胞内的蛋白激酶，使细胞膜通透性发生改变，阻止过敏介质的释放，从而避免哮喘发作。而长期的使用2受体激动剂会减少细胞表面受体的数目，不利于对哮喘的控制。 参考文献 1支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）J.柳州医学，xx（3）：171-179. 2PleskowWarrenW.PleskowWarrenW.Pairwiseparisonoflevalbuterolversusracemicalbuterolinthetreatmentofmoderate-to-severeasthma.J.AllergyandAsthmaProceedings，xx，25（6）. 3熊洪，张泽芳，王怀莲.不同雾化吸入方法对哮喘的疗效影响J.护士进修杂志，xx，19（1）：20-22. 4HandleyDA，MarlboroughD，NoonanM，etal.Dose-responseevaluationoflevalbuterolversusracemicalbuterolinpatientswithasthmaJ.Asthma，xx，7（4）：319-327 5廖盆娇，赵群庆，邝景云，等.不同雾化器在治疗中重度哮喘的效应研究J.临床医学首都医药，xx，2（4）：7. 6PalmquistM，IbsenT，MellenA.efficacyofformoterolandsalmeterolJ.CareMed，1999，160：244-249. 7张萍，聂红峰，孙武装.沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗轻中度支气管哮喘56例J.中国老年学杂志，xx，32（8）：3281-3282. 8王伟洁.沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗支气管哮喘的临床疗效和安全性评价J.实用预防医学，xx，18（8）：1510-1511. 9中华医学会呼吸病学分会哮喘组.支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）J.中华结核和呼吸杂志，xx，31（3）：177. 1