（有机化学专业论文）哌嗪含磷双取代衍生物的合成及性质研究.pdf

原创性声明 渊 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研 究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者：囵日期：2 0 1 0 年5 月l o 日 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。 根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部 门或机构送交临危的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州 大学可以将本学位论文的全部或部分编入数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位 论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州 大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 学位论文作者：四日期：2 0 l o 年5 月1 0 日 摘要 摘要 哌嗪类衍生物因具有抗菌、抗高血压、抗癌、消炎止痛、抗抑郁等生物活性 而受到人们的广泛关注。含哌嗪衍生物药物的研究开发极为活跃，并已有大量 的药物在临床中应用。研究发现，哌嗪环1 ，4 位上不同的取代基团可导致产生 不同的生物活性。根据药物学上的叠加原理，我们将具有较好生物活性的磷酰 化氨基酸、缩氨基硫脲及芳酰基引入哌嗪结构中，以期筛选得到具有更好生物 活性的药物分子。 本文通过两条合成路线，分别经过五步和六步反应，合成得到了哌嗪的1 ， 4 位分别被芳酰基和磷酰化氨基酸取代的目标化合物l o 个以及哌嗪的1 ，4 位 分别被缩氨基硫脲和磷酰化氨基酸取代的目标化合物9 个。所有1 9 个目标化 合物均未见报道，并且4 个中间体也是未见报道的新化合物。 所有目标化合物均经1 hn m r 、1 3 cn m r 、”pn m r 、i r 、m s 确认结构。 同时还研究了部分化合物与胰岛素、细胞色素c 和溶菌酶的弱相互作用，结果表 明这些化合物与溶菌酶的作用最明显。 关键词：哌嗪；磷酰化氨基酸；缩氨基硫脲；芳酰基；弱相互作用 合成路线如下： 路线一： r ，r1厂-、r , i 6 c 。墨6 c 吲兰竺莎星一o l a - l c2 a 2 c 3 a - 3 c p c l 3 + _ 。h 型i h 一 摘要 h h o o c c i n h 2 r 2 4 a - 4 e hooc社ciir2 一一n p ： i 汐弋 长娶。一。一垆姜 r 1 = ( a ) - h ，( b ) m - c h 3 ( c ) p - c h 3 0 - r 2 = ( 1 ) - h - ( 2 ) - c h 3 。( 3 ) - c h 2 s h 4 ) - c h 2 c h ( c h 3 ) 2 ( 5 ) - c h ( c h 3 ) c h 2 c h 3 路线二： 1 c c l 4 e t o h h 2 0 2 h 3 0 + h o o c - 曼c - h o n - i b ( o o ： 局弋 h u 一hn h 弋oo 裂淼 h o c 一妒 i i 笋 ( - 一o h h h o o c c i n h 2 + r 2 4 a - 4 e i + i i ，_ 、 r 1 望厶臣o h - 一h 一姜 啼一p 二， r o 卅、 、 d c c ，d m a p c h 2 c 1 2 r t 2 4 h 1 c c l 4 。e t o h 。h 2 0 2 h 3 0 + c n i r 2 一 娶。一c 一誊纣弋姜 r i = ( a ) - h 。( b ) m - c h 3 。( c ) p - c h 3 0 - r 2 = ( 1 ) - h ( 2 ) - c h 3 ，( 3 ) - c h 2 s h 。 ( 4 ) - c h 2 c h ( c h 3 ) 2 。( 5 ) c h ( c h 3 ) c h 2 c h 3 v “ a b s t a c t r o u t e2 ： c nh2r4 一一 + h 一尸 d 弋 1 c c l 4 ，e t o h 。h 2 0 2 h 3 d h o o c c 莹- 棚n - # , ：o o 姜 一 ： - 忌弋 h u - k i hn h 一器 h o 一斗0 0 c s 2 + n h 2 n h 2 竺n h 2 n h 一墓_ s k 唑n h 2 n h 一荩- s c h 3 c 9 a l - 9 a 4 9 b l - 9 b 4 9 c 3 9 c - 挑c - n - p ( 0 ： 忌沙弋 r 3 = ( a ) - h 。( b ) o 。p - 2 c i 一，( c ) o - o h r 4 = ( 1 ) - h 。( 2 ) c h 3 ，( 3 ) - c h 2 c h ( c h 3 ) 2 。( 4 ) - c h ( c h 3 ) c h 2 c h 3 v i 目录 目录 摘要i a b s t r a c t i v 第一章绪论l 1 1临床应用的含哌嗪类药物1 1 2 1 3 1 4 1 5 第二章 2 1 2 2 1 1 1 含哌嗪的抗疟药物l 1 1 2 含哌嗪的抗菌药物3 1 1 3 含哌嗪的抗结核药物5 1 1 4 含哌嗪的抗真菌药物6 1 1 5 含哌嗪的抗病毒药物7 1 1 6 含哌嗪的抗精神病药物8 1 1 7 含哌嗪的镇静、抗焦虑药物9 磷酰化氨基酸的生化性质及生理活性1 0 缩氨基硫脲类化合物及其生物活性1 0 1 3 1 缩氨基硫脲类化合物的合成。1 0 1 3 2 缩氨基硫脲类化合物的生物活性。1 2 哌嗪类化合物单取代产物的合成方法1 2 课题的提出及意义1 3 实验部分1 4 主要仪器和试剂1 4 目标化合物的合成1 5 2 2 1 苯甲酰氯( 2 a ) 的合成1 5 2 2 21 苯甲酰基哌嗪( 3 a ) 的合成1 5 2 2 3 亚磷酸二异丙酯的合成1 5 2 2 4 - 二异丙氧磷酰甘氨酸( 5 a ) 的合成1 6 2 2 5 目标化合物卜苯甲酰基一4 一n - - 异丙氧磷酰甘氨酸哌嗪( 6 a 1 ) 的合成1 6 2 2 61 0 怛二异丙氧磷酰甘氨酸哌嗪( 7 a ) 的合成1 6 v i i 目录 2 2 7 肼基二硫代甲酸甲酯的合成1 7 2 2 8 中间体( 8a ) 的合成1 7 2 2 9 目标化合物( 9 a 1 ) 的合成1 7 2 3目标化合物的结构表征1 8 2 4 讨论2 7 2 4 1 合成2 7 2 4 2 红外光谱2 8 2 4 3 核磁共振图谱2 8 2 4 4 质 着2 9 2 5 本章小结2 9 第三章哌嗪含磷双取代衍生物3 0 与蛋白非共价弱相互作用的e s i 质谱研究3 0 3 1 引言3 0 3 2 实验部分3 0 3 2 1 仪器和试剂3 0 3 2 2 哌嗪含磷双取代衍生物与溶菌酶弱相互作用的e s i 质谱研究。3 l 3 2 3 哌嗪含磷双取代衍生物与细胞色素c 弱相互作用的e s i 质谱研究3 9 3 2 4 哌嗪含磷双取代衍生物与胰岛素弱相互作用的e s i 质谱研究。4 7 3 3 本章小结5 7 第四章结论5 8 参考文献一5 9 附图6 4 硕士期间发表的论文7 2 致谢7 3 v i i l 绪论 第一章绪论 哌嗪( p i p e r a z i n e ) 又被称为六氢吡嗪、胡椒嗪、对二氮己环等，分子式为 c 4 h i o n 2 ，外观为无色透明针状或片状结晶，是一种重要的医药中间体和精细化 工原料。哌嗪环是医药化学领域常用的一类碱性基团，其毒性很小，而且易形 成多个氢键或离子键，常能很好地调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数。 将其引入药物分子，能有效地增加药物的碱性和水溶性，从而使分子的活性增 强。因而，在一定的程度上，哌嗪环常作为一个增效基团，引入许多药物的设 计和开发。研究表明，含哌嗪且- 取代的化合物通常具有广泛的生物活性，而 且l ，4 位上取代基的不同往往使其产生不同的药理作用。含哌嗪类药物以其抗 菌【l 捌、抗高血压、抗癌、消炎止痛、抗抑郁【3 】等生物活性，显示出广阔的发展 潜力和应用前景。 1 1临床应用的含哌嗪类药物 1 1 1 含哌嗪的抗疟药物 根据抗疟的药效结构的不同可将抗疟药物分为4 氨基7 氯喹啉类、肛芳基 哌嗪类和1 ，4 二( 3 胺丙基) 哌嗪判4 1 。 4 氨基7 氯喹啉类抗疟药物5 】： n 仝r l 由人 a ：r = h ：b ：r = o h q 了洲l 南 绪论 r a ：r = h ：b ：r = c h 3 o q 仝w 邯h 赤r ： a ：n = 0 ；r 1 = o ：r 2 - - c y c l o p r o p y l b ：n = 3 ；r 1 = c h 2 ：r 2 = c n c ：n = 2 ；r 1 = c h 2 ；r 2 = n h b o c n 芳基哌嗪类抗疟药物： 厂、 h 3 c n n 一- 一 r 1 r a r 1 = 旬b r 1 。喝 l ，4 一二( 3 一胺丙基) 哌嗪类抗疟药物： 2 a ：r = c h 3 b ：r = 一c h 2 p h c ：r = p h 绪论 a ：r = o h b ：r 2 h 1 1 2 含哌嗪的抗菌药物 根据含哌嗪抗菌药物药效结构的不同可将其分为喹诺酮类抗菌药物和嗯唑 烷酮类抗菌药物等。 含哌嗪的喹诺酮类抗菌药物： h a ：x = n ；r = h b ：x = c ；r = f o c o o h 3 吨 x 且 = i = = 。、0 绪论 1 2 磷酰化氨基酸的生化性质及生理活性 磷和氨基酸在生命科学中占有重要地位，在生命过程中，还未发现不含磷 的有机生命体i s 。诺贝尔奖得主t o d d 教授提出了“哪里有生命，哪里就有磷 的著名科学论蝌引。磷作为生命过程中的重要元素，通过磷酰化和去磷酰化调控 着大多数酶的催化反应过程，新陈代谢过程常以含磷衍生物为中间体而进行。 而氨基酸作为蛋白质的基本组成单位，与生命起源和生命活动是密切相关的， 是合成抗体、酶和人体激素的原料，在人体的新陈代谢和各种生命活动过程中 显示出特殊作用。经过化学工作者2 0 多年的研究表明，作为磷和氨基酸的有机 结合体，磷酰化氨基酸不仅具有多样的化学性质，还有广泛的生物活性。 - 磷酰化氨基酸比普通氨基酸具有更多的化学反应活性【i o 】，在温和条件下 即可发生一系列生物化学反应，如自身活化成肽【】、成酯【1 2 】、酯交换反应，当 氨基酸的侧链上有羟基时( 如丝氨酸、苏氨酸) ，还会发生肛d 的磷酰基转位 反应1 1 3 - 1 4 1 。磷酰化氨基酸还具有重要的生理和药理功能【1 5 - 1 8 】：如磷酰化天冬 氨酸盐可以治疗神经衰弱和体虚，d 磷酰化丝氨酸的钙盐可以治疗磷酸钙缺乏 症，d - 磷酰化丝氨酸的二异丙基胺盐具有抗震颤性麻痹的作用，d 磷酰化丝氨 酸、苏氨酸的银盐可以治疗湿疹等。 1 3 缩氨基硫脲类化合物及其生物活性 1 3 1 缩氨基硫脲类化合物的合成 其合成主要有三种方法： 方法一：在酸催化下，由醛或酮与含有各种取代基的氨基硫脲反应制得。 例如：赵全芹【1 9 】( 赵全芹等，2 0 0 1 ) 设计合成了3 个3 ，5 二溴水杨醛类缩氨基 硫脲化合物，合成路线如下： b rb r o hs l l + h 2 n n h c n h r 。- - c h o a ：r = 一c h 3 。 b ：r = p c h 3 - p h 。 c ：r = p 。c i - p h 1 0 o h s i i c = n n h c n h r h 绪论 对所合成的化合物用琼脂扩散法进行了抑菌活性实验，发现这三个化合物 对多数菌株有抑制作用，尤其对枯草杆菌、白色念珠菌、蜡样芽孢杆菌、福氏 志贺杆菌有较强的抑菌活性。 方法二：以水合肼、二硫化碳、碘甲烷或硫酸二甲酯为原料，首先制得肼基二 硫代甲酸甲酯，再与醛或酮缩合制得缩氨基二硫代甲酸甲酯。例如：k l a y m a n ，d l 2 0 - 2 1 1 ( k l a y m a n ，d l 等，1 9 7 9 ) 以水合肼、二硫化碳、碘甲烷和乙酰基吡啶及胺 为原料，成功合成了乙酰基毗啶类缩氨基硫脲化合物，并经过生物活性实验表 明该类化合物具有较好的抑茵作用。其合成路线如下： +竖里竺， 冒 ! ! 翌- n h i i s h c2nnh2 c s 2h 2 n n h c s k 2 1 n i i l , ji - 1 3 盒 + 卜 ： - 、n 。 q 僦h 3 s i i n n h c s c h 3 c h 3 s i i n n h c n h r c h 3 又例如：胡惟孝2 2 】( 胡惟孝等，2 0 0 6 ) 设计合成了含哌嗪环的缩氨基硫脲化 合物，其合成路线如下： + 婴 s - 竺r 1 n h 2 n h 2 h 2 0 c s 2h 2 n n h c s c h 3) c 训 + 丽r 一 一r 2 c = n n 玉卫二r 训h 墓r 3 r 一n o n 一心。r r s o r r 5 - n h 2 r 2 l j a ：r 1 = c s h s r 2 = c h 3 r 3 = n o f l o x a c i n y l ；b ：r 1 = 2 p y f i d y l 。r 2 = c h 3 ，r 3 = 2 p y d d y ； c ：r 1 = 2 - t h i a z a l y l 。r 2 = c h 3r 3 = 2 一p y n d y ；d ：r 1 = 2 - p y r i n i d i n y l r 2 = c h 3r 3 = 2 一p y r i d y s i i h c s c h 3 并对目标化合物进行了抗癌活性测试，发现化合物a 和b 对鼠白血病有明 显的抑制作用；化合物b 在浓度为lx1 0 。5m o l l 时，对人体肺癌细胞( a 5 4 9 ) 的抑制率为1 0 0 。说明这类化合物的生理活性非常明显，极具研究价值。 方法三：先用醛或酮与水合肼反应制得腙，再用腙与异硫氰酸酯反应得到 l l 绪论 缩氨基硫脲类化合物。例如：张耀谋【2 3 】( 张耀谋等，2 0 0 4 ) 先用含三唑的酮与 水合肼反应得到取代酮腙，再与异硫氰酸酯反应，得到了1 1 个含三唑环的缩氨 基硫脲类化合物。合成路线如下： 9 ，nh2nn r c c h 2 - k + h 2 n n h 2 h 2 0 呻肫洲2 一k i ：l a r n c s 异早 ，n 峰a r h n c h n n = c c h ，nf 。；n 通过对所合成的目标化合物a k 进行生物活性测试显示，该类化合物对小麦 锈病的抑制率在9 0 以上，表现出良好的生物活性。 1 3 2 缩氨基硫脲类化合物的生物活性 自h a m r e 小组【2 4 】于1 9 5 0 年首次发现缩氨基硫脲类化合物的抗病毒生物活 性以后，后来的化学工作者在这类化合物合成和生物活性研究方面做了大量的 工作，研究发现除了其抗病毒【2 5 。2 6 】活性外，这类化合物还具有抗麻风病、抗菌 2 7 - 3 3 j 、抗结核3 4 1 、抗肿剧3 5 弓9 j 和抗疟疾4 0 4 2 1 等多种生物活性。研究还表明，作 为这类化合物的基本活性单元，- - n 。n h ( c s ) n 4 h 一结构中上不同结构的醛或酮 及 4 上不同的活性基团对其多种生物活性的强弱将产生重要的影响【4 3 1 。 1 4 哌嗪类化合物单取代产物的合成方法 一般情况下，哌嗪的双取代衍生物都是哌嗪的l ，4 位上连接两个不同的取 代基团。由于哌嗪有两个活性相同的氨基，在进行哌嗪单取代物的合成时，就 需要控制反应条件，尽量减少1 ，4 位双取代副产物的生成。 控制哌嗪生成单取代产物的方法一般有以下几种：控制反应体系的p h 值， 使哌嗪以单盐的形式存在，实际上就是通过形成单盐使哌嗪上的一个氨基被保 护，此时适宜的p h 值范围为4 5 5 5 1 4 4 1 ，反应过程中由于p h 值的不断变化，需 要做相应的调整。在一项东德专利中【4 5 1 ，作者用冰醋酸作为哌嗪单取代反应 的溶剂，反应体系的p h 值稳定在4 5 5 0 之间，且取得了很好的收率。先将 哌嗪环上的一个氨基保护，再和取代基团反应然后脱保护。控制哌嗪和取代 1 2 绪论 基团的投料比例、投料顺序、滴加速度、及反应温度使反应更多地生成单取代 产物。一般地使哌嗪和取代基的摩尔比为2 3 ，在较低的温度下，将含取代基团 的化合物慢慢滴入哌嗪对生成哌嗪的单取代产物有利。 1 5 课题的提出及意义 如上所述，哌嗪类药物以其抗微生物、抗高血压、抗癌、抗高血压、消炎 止痛等生物活性，显示出广阔的发展潜力和应用前景。磷酰化氨基酸不仅具有 多样的化学性质，还具有重要的生理和药理功能。而缩氨基硫脲类化合物具有 抗病毒、抗麻风病、抗菌、抗结核、抗肿瘤和抗疟疾等多种生物活性。- 单芳 酰基哌嗪【4 6 - 4 7 】1 又是合成强心药维纳力农( v e s n a r i n o n e ) 的主要中间体。依据药物活 性叠加原理，将多个活性基团有机地结合在一起，希望能得到具有更好生物活 性的哌嗪类衍生物。 1 3 实验部分 第二章实验部分 2 1主要仪器和试剂 仪器： b r u k e rd p x 4 0 0 核磁共振仪 b r u k e rd p x 3 0 0 核磁共振仪 b r u k e re s q u i r e 3 0 0 0 离子阱质谱仪 s h i m a d a z u i r - 4 0 8 红外光谱仪 j a 2 0 0 3 电子天平 x t 4 a 型显微熔点测定仪( 温度未经校正) 试剂： 异丙醇分析纯天津市化学试剂一厂 三氯化磷分析纯上海亭新化学试剂厂 l 氨基酸生化级上海百泰生物工程公司 三乙胺分析纯天津市化学试剂三厂 四氯化碳分析纯天津市科密欧化学试剂有限公司 d c c化学纯国药集团化学试剂有限公司 水合肼分析纯天津市科密欧化学试剂有限公司 二硫化碳分析纯天津市凯通化学试剂有限公司 碘甲烷分析纯天津市光复精细化工研究所 间甲基苯甲酸化学纯上海飞祥化工厂 对甲氧基苯甲酸化学纯国药集团化学试剂有限公司 苯甲酸分析纯天津市博迪化学试剂有限公司 苯甲醛分析纯天津市科密欧化学试剂有限公司 2 ，4 二氯苯甲醛化学纯国药集团化学试剂有限公司 水杨醛化学纯国药集团化学试剂有限公司 二氯甲烷分析纯天津市化学试剂一厂 无水甲醇分析纯天津市化学试剂一厂 1 4 实验部分 柱层析硅胶2 0 0 3 0 0 目青岛海洋化工厂分厂 薄层层析硅胶g f 2 5 4化学纯青岛海洋化工有限公司 2 2 目标化合物的合成 2 2 1苯甲酰氯( 2 a ) 的合成1 4 8 j 在1 0 0m l 圆底烧瓶q b ) j h 2 k 1 2 2g ( o 1 0m 0 1 ) 苯甲酸，再加入二氯亚砜4 1 6 g ( 0 3 5m 0 1 ) ，加热回流3 小时，蒸出过量的二氯亚砜，再减压蒸馏，收集7 8 - 8 0 馏分( 8 0 0p a ) 1 4 2g ，收率9 2 5 o - c o o h + s o c l 2旦o c 。a 2 2 21 苯甲酰基哌嗪( 3 a ) 的合成1 4 9 】 取无水哌嗪2 5 8g ( 3 0m m 0 1 ) 置于1 0 0m l 圆底烧瓶中，加入3 0m l 冰醋酸 搅拌至溶解后，将3 5 0 甙2 5m m 0 1 ) 苯甲酰氯慢慢滴入，室温搅拌2h ，反应完毕。 向反应液中加入3 0m l 水，用浓n a o h 溶液调p h 至1 2 ，冷却后将悬浮的少量双酰 化产物滤去，用5 1 0m l 氯仿萃取滤液，萃取液水洗至中性，无水硫酸钠干燥， 蒸出氯仿后得浅黄色油状物3 9g ，收率8 2 2 h a - c o c l n h t - h n 、， c h 3 c o o h 闩曰几 兮岂一o h 2 2 3 亚磷酸二异丙酯的合成 于2 5 0m l 三口烧瓶中加入无水异丙醇1 1 5m l ，冰盐浴冷却至 5 ，取 三氯化磷4 4 m l 慢慢滴入，并控制温度 _ 。h 兰i h 一& 暑 2 2 4n 二异丙氧磷酰甘氨酸( 5 a ) 的合成1 5 0 l 1 0m m o l 甘氨酸溶于1 0m l 三乙胺、1 0m l 水、5m l 乙醇的混合溶液中， 用冰盐浴冷却至。1 ，搅拌下滴加1 0m m o l 亚磷酸二异丙酯的5m l 四氯化 碳溶液，约1 0m i n 滴完，继续搅拌反应3 0m i n ，室温反应2 0m i n ，然后用1 5m l 乙醚萃洗两次。水相在冰浴下用l 盐酸酸化至p h = 3 , - - 4 ，用乙酸乙酯( 5 x 5m e ) 提取，提取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体，收率8 5 2 ， m p 3 8 4 0 ( 文献值：3 8 - 4 0 ) 。 c c h 2 州2 + h 最暑焉产螋一o o c 强h 一& g 姜 2 2 5目标化合物1 苯甲酰基一4 n 二异丙氧磷酰甘氨酸哌嗪( 6 a 1 ) 的合成 将化合物5 a0 4 0m m o l ，对二甲氨基吡啶( d m a p ) 0 0 4m m o l ，n ，n 一二环己 基碳二亚胺( d c c ) 0 4 0m m o l 依次加入二氯甲烷1 0m l 中，室温下搅拌2h 后， 加化合物3 a0 4 0m m o l 继续搅拌反应2 4h ，滤去白色沉淀物，旋蒸除去溶剂， 剩余物柱层析分离( 展开剂为甲醇：氯仿= 1 ：4 0 ) 得纯品，为浅黄色粘稠物，收率 6 1 5 悯c 一1 2 一n h - & 吕姜+ 兮臣o h d c c ，d m a p c h 2 c 1 2 兮星一。一。一h 2 0 人。0 _ - - , 2 2 61 n 二异丙氧磷酰甘氨酸哌嗪( 7 a ) 的合成 将3m m o l 无水哌嗪、0 1 2m m o l d m a p 加入含有1 5m l 氯仿的圆底烧瓶中， 搅拌下滴加1 2m m o ld c c 的5m l 氯仿溶液，然后再滴加lm m o l 化合物5 a 的 1 6 实验部分 氯仿溶液，搅拌反应2 4h 。反应完毕后，滤去白色沉淀物，水洗2 次，有机层用 稀盐酸酸化至p h = 3 4 ，取酸层，用氢氧化钠溶液调p h - - 1 2 ，用氯仿萃取，氯仿 层无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得无色粘稠状物质。收率4 8 7 。 h - - x h +一h 2 , o , o n h o o cc - - n h 竺c h c l 3 篙r t 2 4 h hn h + 一 一凡，、 一二_ _ _ u 。 nu-knoh2-nhohn ncc - n hk o 一 一一 一k 一 一 l 2 2 7 肼基二硫代甲酸甲酯的合成刚 冰浴条件下，向6 6g k o h ( o 1m 0 1 ) 、8m l 水和6 7m l 异丙醇的混合体系 中加入6m l8 0 的水合肼( o 1m 0 1 ) ，搅拌下滴加6 1m l c s 2 ( 0 1m 0 1 ) ，保持 体系温度 1 0 1 0 0r a i n ，之后滴加6 2 3m l 冷却的c h 3 i ( o 1m 0 1 ) ，滴加过程中， 体系颜色逐渐变浅，最后变为白色继续拌9 0r a i n 。将沉淀过滤，冰水洗涤，用 c h 2 c h 重结晶，得无色棱柱状的晶体，即为肼基二硫代甲酸甲酯，收率5 2 6 ， m p 8 1 8 3 ( 文献值：8 0 8 2 ) 。 c s 2 + n h 2 n h 2 旦n h 2 n h 一墓- s k 里坠n h 2 n h 一墓一s c h 3 2 2 8 中间体8 a 的合成1 5 2 i 将肼基二硫代甲酸甲酯1 2 2g ( 1 0m m 0 1 ) 和苯甲醛1 2 8g ( 1 0m m 0 1 ) 溶于1 5 m l 异丙醇中，搅拌回流1 2h ，自然冷却至室温，析出大量的浅黄色沉淀，过滤， 沉淀用少量冷的异丙醇淋洗，收率8 4 2 ，m p 1 5 3 1 5 5 ( 文献值：1 5 4 1 5 5 ) 。 卅s 吼+ d 咖孕、。9 球l - s c h 3 2 2 9 目标化合物9 a l 的合成 5 0m l 圆底烧瓶中加入化合物8 a5m m o l 、无水乙醇2 0m l 、化合物7 a5 m m o l ，加热回流1 2h ，反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析分离( 展开剂 1 7 实验部分 为甲醇：二氯甲烷= 1 ：3 0 ) 得到粘稠状纯品。收率为7 5 3 矿瞎s c ”h n u - - 、n o 一h 一& 凄c 百2 h 5 0 h 其余目标化合物参照此法合成。 2 3 目标化合物的结构表征 旨c n o n 一曰c c h 2 h - n - 您p _- uo 化合物6 a 1 ：浅黄色粘稠状物质，产率6 1 5 1 hn m r ( 3 0 0m h z ，c d c l 3 ) 万：1 2 9 - 1 3 3 ( m ，1 2 h ，2 0 c h ( c h 3 h ) ，3 4 1 3 8 0 ( m ，1 0 h ，c o c h 2 ，n ( c h 2 c h 2 h n ) ， 4 5 5 - 4 6 6 ( m ，2 h ，2 0 c h ( c h 3 ) 2 ) ，7 4 0 一7 4 5 ( m ，5 h ，p h - ) ；cn m r ( c d c l 3 7 5 m h z ) 8 ：( 2 3 5 6 ，2 9 8 6 ，4 2 4 5 ，4 2 5 8 ，7 0 8 3 ，1 2 5 3 1 ，1 2 6 8 9 ，1 2 8 3 2 ，1 3 1 4 3 ， 1 6 8 6 0 ，1 7 0 6 5 ) ；儿p n m r ( c d c l 3 ，1 2 0 m h z ) 万：6 2 6 ；i r ( k b r ) - 3 4 0 1 ，3 2 1 0 ， 2 9 7 8 ，2 9 2 5 ，2 8 5 5 ，2 3 7 2 ，2 0 7 1 ，1 7 0 6 ，1 6 3 9 ，1 4 2 6 ，1 3 8 2 ，1 1 4 8 ，1 1 0 5 ，9 9 3 ， 9 2 7 ，7 8 5 ，5 3 0c n l 一；e s i m sm z ：4 1 1 9 m + h 】十，4 3 4 0 m + n a + ，8 2 5 2 2 m + n a + 旨一d ol h 然h c n 一n c c n k u上、o 化合物6 a 2 ：浅黄色粘稠状物质，产率6 3 8 1 hn m r ( 3 0 0m h z ，c d c l 3 ) 1 8 r 臣o 八u 需 实验部分 万：1 0 4 - 1 0 9 ( m ，1 2 h ，2 - o c h ( c h 3 ) 2 ，3 h ，c h c h 3 ) ，3 3 4 3 3 6 ( m ，8 h ， n ( c h 2 c h 2 ) 2 n ) ，4 0 1 - 4 0 3 ( q ，j = 6 9 h z 1h ，c h c h a ) ，4 31 - 4 3 7 ( m ，2 h ， 2 0 c h ( c h 3 ) 2 ) ，7 2 0 ( m ，5 h ，p h 一) ；1 3 cn m r ( c d c l 3 7 5m h z ) 万：( 2 1 2 3 ，2 3 6 6 ，4 1 8 9 ， 4 4 9 8 ，4 6 6 9 ，7 0 6 8 ，7 0 7 2 ，1 2 6 8 9 ，1 2 8 4 5 ，1 2 9 9 3 ，1 3 4 8 6 ，1 7 0 3 l ，1 7 1 9 6 ) ； pn m r ( c d c l 3 ，1 2 0m h z ) 万：5 3 6 ；i r ( k b r ) ：3 2 6 2 ，2 9 7 8 ，2 9 3 0 ，2 8 7 1 ，2 3 7 1 ， 2 0 7 1 ，1 6 4 0 ，1 4 2 4 ，1 3 8 2 ，1 2 3 2 ，1 1 4 9 ，1 1 0 8 ，9 8 5 ，8 9 2 ，7 8 2 ，7 3 4 ，7 0 9 ，5 3 1 c m 1 ：e s i m sr e z z ：4 2 5 9 【m + h r ，4 4 8 m + n a 十，8 7 3 2 2 m + n a + 旨厂一胃hh 2 _ 一 山 - 7 0 _ 宇。 人 6 a 3 化合物6 a 3 ：浅黄色粘稠状物质，产率5 8 5 1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) 万：1 2 6 一1 2 8 ( d ，1 2 h ，2 0 c h ( c h 3 ) 2 ) ，1 5 5 - 1 5 9 ( t ，1 h ，s h ) ，2 7 1 - 2 8 7 ( m ， 2 h ，- c h 2 s h ) ，3 6 0 3 7 4 ( m ，8 h ，n ( c h 2 c h 2 ) 2 n ) ，4 3 3 ( s ，l h ，- c o c h ) ， 4 5 l - 4 6 0 ( m ，2 h ，2 0 c h ( c h 3 ) 2 ) ，7 3 8 - 7 4 2 ( m ，5 h ，一p h ) ；cn m r ( c d c l 3 1 0 0 m h z ) 6 ：( 2 3 7 9 ，2 8 7 0 ，4 2 2 8 ，5 2 5 3 ，7 1 5 0 ，1 2 7 0 6 ，1 2 8 6 5 ，1 3 0 1 6 ，1 3 4 9 6 ， 1 7 0 1 2 ，1 7 0 6 1 ) ；3 1 pn m r ( c d c i a ，1 6 2m h z ) 万：5 3 4 ；i r ( k b r ) ：3 2 4 4 ，2 9 7 8 ， 2 9 2 9 ，2 8 6 3 ，2 3 8 1 ，2 0 6 8 ， 1 6 3 8 ，1 4 2 5 ，1 2 3 l ，1 1 4 4 ，1 1 0 5 ，1 0 0 0 ，9 3 4 ，8 9 3 ， 7 8 2 ，7 3 3 ，7 0 9 ，5 3 0c m ；e s i - m sm z 4 5 7 8 【m + h 】十，4 7 9 8 m + n a 十，9 3 6 8 2 m + n a 十 胃c n o n 一旨c c 罕一c h z _ 一_ 、 _ - 山 - - r o 言。 人 化合物6 a 4 ：浅黄色粘稠状物质，产率5 5 6 1 hn m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 1 9 实验部分 艿：0 8 9 - 0 9 1 ( d ，j = 6 4h z ，6 h ，c h ( c h 3 ) 2 ) ，1 2 4 - 1 2 6 ( m ，1 2 h ，2 0 c h ( c h 3 ) 2 ) ， 1 2 8 1 4 2 ( m ，2 h ，c h 2 c h ( c h 3 ) 2 ) ，1 8 0 一1 8 1 ( m ，i h ，c h ( c h 3 ) 2 ) ，3 3 1 3 6 7 ( m ，8 h ，n ( c h 2 c h 2 ) 2 n ) ，4 1 5 ( s ，l h ，c o n h ) ，4 4 7 4 5 7 ( m ，2 h ，2 0 c h ( c h 3 ) 2 ) 7 3 6 - 7 4 1 ( m ，5 h ，p h ) ；cn m r ( c d c l 3 。1 0 0m h z ) 万：( 2 1 8 8 ，2 3 2 3 ，2 3 7 4 ， 2 4 1 9 ，2 9 6 4 ，4 4 3 1 ，4 9 2 7 ，7 0 9 5 ，1 2 7 0 6 ，1 2 8 6 3 ，1 3 0 1 3 ，1 3 4 9 9 ，1 7 0 6 0 ， 1 7 2 5 7 ) ；儿p n m r ( c d c l 3 ，1 6 2m h z ) 万：6 3 2 ；i r ( k b 0 ：3 2 6 3 ，2 9 7 5 ，2 9 2 9 ， 2 8 6 9 ，2 3 8 1 ，2 0 6 9 ，2 0 7 0 ，1 6 4 2 ，1 4 2 2 ，1 2 4 4 ，1 1 5 0 ，1 1 0 4 ，1 0 0 2 ，8 9 4 ，7 8 2 0 ， 7 31 ，7 0 8 ，5 3 4c l i i 一；e s i - m sm z - 4 6 7 9 【m + h 】+ ，4 8 9 9 m + n a 十，5 0 5 8 1 2 m + k + 胃厂- 曰hi c n 一c 一甲一舀_ 、 _ 一 山h - - 7 1 0 _ 暑。0 人 化合物6 a 5 ：浅黄色粘稠状物质，产率5 7 8 1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) 万：o 8 4 一o 8 9 ( m ，6 h ，c h ( c h 3 ) c h 2 c h 3 ) ，1 2 4 ( s ，1 2 h ，2 0 c h ( c h 3 h ) ，1 5 7 ( s ，2 h ，c h ( c h 3 ) c h 2 c h 3 ) ，1 9 5 - i 9 6 ( d ，j = 2 4 ，l h ，- c h ( c h 3 ) c h 2 c h 3 ) ，3 3 5 - 3 9 8 ( m ，9 h ，n ( c h 2 c h 2 ) 2 n ，c o n h ) ，4 4 7 - 4 5 5 ( m ，2 h ，2 0 c h ( c h 3 ) 2 ) ，7 3 7 ( s ，5 h ，p h ) ；cn m r ( c d c l 3 ，1 0 0m h z ) 万：( 1 1 2 5 ，1 5 7 8 ，2 0 8 4 ，2 3 7 7 ， 3 8 8 5 ，4 2 1 0 ，5 5 1 9 ，7 1 1 0 ，1 2 7 0 5 ，1 2 8 6 1 ，1 3 0 1 1 ，1 3 4 9 9 ，1 7 0 6 2 ，1 7 2 2 4 ) ； j 1 pn m r ( c d c l 3 ，1 6 2m h z ) 万：6 3 4 ；i r ( r 0 3 r ) - 3 2 5 8 ，2 9 7 2 ，2 9 2 9 ，2 8 7