（有机化学专业论文）含嘧啶与三嗪杂环料化合物的合成与结构表征.pdf

含嘧啶与三嚷杂环类化合物的合成与结构表征 摘要 农药在控制病虫害和杂草，增加粮食产量及控制疾病传播等方面， 具有不可替代的作用杂环类农药以其选择性好、生物活性高而代表 了新农药创制的一个方向含嘧啶( 三嗪) 杂环类农药成为当今新农 药创制的一个新的热点。基于以上分析，为了得到新型的高效低毒低 残留农药，本文设计并合成的可能具有生物活性的目标分子为：2 一喹喔 啉酮基一n 嘧啶( 三嗪) 基乙酰胺。 x=nc h h q x _ r z ( ! h 2 c o n 坻庐 n r 3 r l = hc h 3r 2 = c h 3o c h 3 c l r 3 2 c h 3o c h ， c 1 本学位论文分别从两条路线合成目标分子。第一条路线是先合成 了两个喹喔啉酮类和三个2 一( 氯乙酰基一氨基) 一4 ，6 一二取代嘧啶 ( 三嗪) 中间体，再在毗睫溶剂中通过亲核反应合成了6 个目标分子。 部分新化合物通过红外和核磁证明了结构。该合成方法只要三步就可 得到目标物，操作简便，收率高。第二条路线是先用两个喹喔咻酮与 氯乙酸甲( 乙，苯) 醑经亲核反应合成了三个2 一喹喔啉酮基乙酸甲( 乙， 苯) 酯类化合物，再与嘧啶( 三嗪) 胺经取代反应合成了4 个目标分 子。由该方法得到的目标物，其质谱和核磁谱图显示其结构不同于预 期结构，显示有不同的反应机制存在，值得进一步探讨。 另外两类目标分子为含嘧啶环的偶氮类化合物和s c h 班碱类化合 物。 心c 芝n 钆n ；嚼卧r d ) 2 l j “1 、“甜 湖南大学化学化工学院颧士学位论文 僻鸿1 涟 忧心删 应用2 一氨基一4 ，6 一二甲氧基嘧啶与其它高活性的芳环类化合 物偶联，得到了十一种含氮杂环类偶氮化合物。分别用2 一氨基一4 ，6 一二甲氧基嘧啶、苯骈咪( 噻) 唑与芳香醛经缩合反应合成了七种新 s c h i f f 碱类化合物，其中一些目标分子的结构通过取的证实。以上两 条合成路线的设计构思新颖，原料易得，合成方法简单，适于大量合 成。 所得目标物也可用作金属离子络合剂和s c h i f f 碱型配体。 通过上述几条路线，共合成了3 6 个未见报道的新化合物，其中中 间体8 个。部分化合物的结构已经红外、质谱和核磁共振氢谱予以表 征。 关键词有机合成 嘧啶( 三嗪) 杂环新农药创制 酰胺偶氮 希佛碱 塑堕查兰些兰些三兰堡堡主兰堡堡壅一一一 t h e s y n t h e s i s a n dm o l e c u l a rs t r u c t u r ec h a r a c t e r i z a t i o no f h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s c o n t a i n i n gp y r i m i d i u e a n dt r i a z i n e p e s t i c i d e sa l ev e r yi m p o r t a n ti na g r i c u l t u r ea n dc o u l dn o tb es u b s t i t u t e df o ri n p l a n td i s e a s e s ，i n s e c tp e s t , w e e d s a sw e l la st h ed i s e a s e so u t b r e a ka n ds p r e a dc o n t r 0 1 t h es y n t h e s i so fp e s t i c i d e sc o n t a i n i n gh e t e r o c y c l i cr i n gh a sb e c o m ean e w d e v e l o p m e n td i r e c t i o no fn o v e lp e s t i c i d e sc r e a t i o nf o r 泌l l i g hs e l e c t i o na n db i n a c t i v i t y t h eh e t e r o c y c l i cp e s t i c i d e sc o n t a i n i n gp y r i m i d i n e a n dt r i a z i n eh a sb e c o m ea n e wh o t p o i n to f n o v e lp e s f i c i d e sc r e a t i o nf o ri t sh i g i ls e l e c t i o na n d b i o a c t i v i t y t h e h e t e r o c y c l i cp e s t i c i d ec o n t a n i n gp y r i m i d i n ea n d t r i a z i n eh a sb e c o m ean e wh o tp o i n t o fn o v e lp e s t i c i d ec r e a t i o n b a s e do nt h es u m m a r ya b o v e ，t h e t a r g e t m o l e c u l a r d e s i g n e d i nt h i s g r a d u a t i o n t h e s i s a r e ：2 - q u i n o x a l o n y l n - p ) x i m i d i n y l ( t r i a z i n y l ) a c e t a m i d e t w os y n t h e t i cr o u t e sh a v eb e e nu s e di n t h i st h e s i st o s y n t h e s i z et h et a r g e t m o l e c u l a r t h r o u g h t h ef i r s t o n e ，t w o q u i n o x a l o n y lc o m p o u n d s a n dt h r e e i n t e r m e d i a t e s ：2 - ( a c h l o r o a c e t - a m i n o ) - 4 ，6 - r i ( r g p y r i m i d i n e ( m a z i n e ) w e r e s y n t h e s i z e df i r s t l y , t h e ns i xt a r g e tm o l e c u l a r sw e r ea c h i e v e dt h r o u g hs u b s t i t u t e n u c l e o p h i l i cr e a c t i o ni ns o l v e n tp y r i d i n e t h em o l e c u l a rs t r u c t u r eo fs o m en o v e l c o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db ys p e c t r ao fi kn m r t h et a r g e tm o l e c u l a r sc a nb e s y n t h e s i z e do r d yb y3s t e p sw i t hh i g hy i e l da n dt h ee x p e r i m e n ti nt h i ss y n t h e t i c r o u t ei se a s yt oo p e r a t e a sf o rt h es e c o n ds y n t h e t i c r o u t e , 2 - q u i n o z a l o n y l 一( m e t h y l p h e n y l ) 一a c e t a t e w e r es y n t h e s i z e du s i n gq u i n o x a l o n ea n de t h y l ( m e t h y l ，p h e n y l ) c h l o r o a c e t a t eb y w a yo fn u c l e o p h i l i cr e a c t i o n t h e nf o u rt a r g e tm o l e c u l a rv 豫a c h i e v e du s i n g2 一 q u i n o x a l o n y l - ( m e t h y l ，p h e n y l ) 一a c e t a t e a n dp y d m i d i n y l ( t r i a z i n y l ) a m i n et h r o u g h n u c l e o p h i l i cr e a c t i o n t h em sa n dn m ro ft h et a r g e tc o m p o u n d ss y n t h e s z e di nt h i sr o u t es h o w e d t h a tt h e i rs n u c l 胁w e r ed i f f e r e n tf r o mt h a to f e x p e c t e d , w h i c hi n d i c a t e do e c l 1 r l _ e n c e 湖南大学化学化工学院硕士学位论文 o f t h ed i f f e r e n tr e a c t i o nm e c h a n i s md e s e r v i n gf u r l h e rr e s e a r c h t h eo t h e rt w ok i n d so f t a r g e tm o l e e u l a r sa r ea z oc o m p o u n d sa n ds c h i f fb a s e c o n t a i n i n gp y r i m i d i n e e l e v e n a z oc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e d b yu s i n g 2 - a m i n o - 4 ， 6 - d i m e t h y l o x yp y r i m i d i n ea st h e m a i nr e a c t a n tt h r o u g ht h ed i a z o t i z i n ga n dt h e n c o u p l i n gr e a c t i o n 、i t l ls o d i u m n i 砸t ea n ds e v e r a la r o m a t i cc o m p o n e n t sc o n t a i n i n g b a e , h l y a c t i v e r i n g s e v e nt a e w s c h i f fb a s ew e r ef o r m e di n g o o dy i e l dt h r o u g h c o n d e n s a t i o nr e a c t i o n u s i n g2 - a m i n o - 4 ，6 - d i m e t h y l o x yp r i m i d i n e ( 2 - a _ r n i n o b e n z o t h i a z o l e ，2 - a m i n o b e n z i n a i d a z o l e ) a n da r o m a t i ca l d e h y d e s s e v e r a lc o m p o u n d s w e r ec o n f i r m e db yi r t h et w or o u t e sa b o v ea l es u i t a b l ef o rm a s ss y n t h e s i sf o ri t s o r i g i n a ld e s i g n , a v a i l a b l el a wm a t e r i a la n du n c o m p l i c a t e ds y n t h e t i cm e t h o d t h e s y n t h e s i z e dt a r g e tc o m p o u n d s c a na l s ob eu s e da sm e t a lc o m p l e x e sa n ds c l l i 行b a s e l i g a n d s 1 1 l i r t y s 政n o v e lc o m p o u n d s ，n e v e rr e p o r t e d , w e r e s y n t h e s i z e dt h r o u g h s y n t h e s i s r o u t e sa b o v e s e v e r a l c o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r m sa n d n m r k e yw o r d s ：o r g a n i cs y n t h e s i s h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sc o n t a i n i n gp y r i m i d i n e ( t r i a x i n e ) n o v e lp e s t i c i d ec r e a t i o n a m i d e sa z o c o m p o u n d e s c h i f b a s e 塑塑盔兰堡兰韭三堂堡堡主兰堡笙苎一 含嘧啶与兰嚎杂环类新亿合衡的合成与缩祷表征 ( 播妥) 研究生：雷厉军 指导教_ 9 j l i ：陈新斌副教授 牵志良教授 第一部分含瞎靛与兰礤杂环类新仡合物酶合成与结构表蓰 第一掌嚣富 农药在控制痰虫害移杂摹，增麴粮食产量及控裁疾痿传播等方嚣具鸯 不霹蛰代麴馋躅。杂巧类农莼以其选择性好、生镌淫犍裹露代表了薪农药 剖刿熬一个方是。会睦蜓( 兰嚎) 杂环类农药成为当今颡农药刨铡鲍一个 毅灼热点。基于以上羚耩，为7 键翔裁墼鲍莲炊撼毒慑羧罄农鼗，本文设 计并会成的可能具有生物活性的目标分子为：2 一喹喔啭酮基一n 一瞳瞧( 三 嗪) 基乙觥胺。 第二章合嘧啶与童嚷杂环类新化合糖的合成与结构表褫 分别从两条路线合成目标分子。第一条路线是先合成了2 个喹瞩啉酮 类和3 个2 一( 氯乙酰纂氮蓦) 一4 ，6 一二取代嘧睫( 三嗪) 中间体， 再在畦t 啶溶剂中遴过亲棱反应合成了6 个目标分子。部分新化合物通过红 岁卜和浚磁证明了结构。该合成方法只要三步就w 得翔胬标物，操作简便， 牧率离。 第二条路线怒先爝两个睦强淋酮与氯乙酸举 酪经柒核反疵 合成了三个2 一囔喔淋舔基己酸甲 ：n r 5 r 1 r 2 ( 1 0 )( 1 1 ) 这类化合物已有三个商品化，日本组合公司( 1 9 9 0 年) 的睦菌胺 ( m e p a n i p y r i m ，k i f - 3 5 3 5 ) ( 1 2 ) g 日l 苹果褐腐病、黑星病、灰零病有优异的防效， 对自粉病、柑桔树脂病、黑斑病、叶斑病以及交链孢菌产生的病害有很好的 防效1 ”1 。汽巴嘉基公司于1 9 9 4 年开发的环丙嘧菌胺c y p r o d i n i l ( 1 3 ) 对 防治灰霉病、白粉病、黑星病、网斑病、颖枯病、交链孢菌产生的病害、丛 n r 5 0 0 0 m g k g ，大鼠急性 吸入l c 。( 4 小时) = 1 8 m g l l 。其作用机理同于磺酰脲类除草剂，是乙酰 乳酸合成酶( a l s ) 的抑制剂。适宜于对小麦、冬小麦、硬质小麦、大麦、 燕麦及草坪和牧场除草，安全性好，在作物中迅速代谢为无害物。 由瑞士诺华公司开发的三氟丙磺隆( p r o s u t f u r o n ) 【“6 3l ( 2 3 ) ，其商品 名为p e a ke x c e e d ，对大( 小) 鼠急性经口l d 翮分别大于 9 8 6 m g k g ( 1 2 4 7 m g k g ) ，对野鸭和鹌鹑急性经1 ：3l 分别为1 3 0 0m g k g 和 2 1 5 0m g k g ，无“三致”。这也是一种乙酰j l l 酸合成酶( a l s ) 的抑制荆， 主要用于防除阔叶杂草，适用于玉米、高粱、禾谷类作物、草坪和牧场等t 。 同样由瑞士诺华公司开发的环氧嘧磺隆( 0 x a s u l f u r o n ) 【4 9 ”1 ( 2 4 ) ，其 商品名为p y n a me x p e r t ，大鼠急性经口l d 5 0 0 0 m g k g ，急性经皮l d 2 0 0 0 m g k g ；对野鸭和鹌鹑急性经口l d 5 0 2 2 5 0m g k g ，无“三致”。适用于 大豆苗后除阔叶杂草，使用剂量为6 0 9 0 9 h m 2 。 ( 2 3 ) p c h 3 ，n - - - - - t n a 0 2 c k 户飞 = 式n 弋 a 弋乡 o c h 3 ( 2 4 ) 此外还有：p y r i t h i o b a cf ”l ( 2 5 ) ，1 9 9 0 年开发，1 9 9 6 年在美国注册 使用，作于靶标a l s ，用量3 5 1 0 5g h m 2 。r i m s u l f u r o n 【”1 ( 2 6 ) ，1 9 8 9 年 开发，1 9 9 5 年在美国注册登记，适用于玉米、马铃薯，作用靶标a l s ，用量 飞i r 、? 、1 5 - - 1 5g h 2 。综合上述事例，发现= 二和n 、步n 结构很可能是这类农药 新品种的生物活性中心1 2 b 。 1 6有关四氯喹喔啉( 酮) 的研究报道 在开发磺酰脲类农药的过程中，吡啶、呋喃、( 稠) 杂环研究的相对较 多，而四氢喹喔啉( 酮) 等几种杂环研究的比较少，但有文献 报道1 3 1 1 喹喔啉( 酮) 基用生物活性物( 2 7 ) 的合成。美国专利报道i 圳过化 合物( 2 8 ) 对u v 红斑的抗炎活性为l d 。= 0 9 m g k g ，对豚鼠的抑制活性为 l d 。= 1 5 6 m g k g 文献1 3 31 报道化合物( 2 9 ) 的合成及对醛糖还原醇的抑制 活性。 9 湖南大学化学化工学院硕士学位论文 ( 2 7 )( 2 8 )( 2 9 ) 1 7新农药创制与开发的一般过程及发展趋势 一个新农药品种的开发一般要经过以下五个阶段i ”1 ： l 、筛选阶段：设计合成新化合物，发现具有特殊性能的先导化合物，进 行先导优化，找到可能最好的化合物。通常有以下几种方法：也类同合成， b 随机合成，c 天然物，d 生物合理设计。 2 、实用性评价：毒性及对环境影响预测，专利申请，药效、药害的田问 试验，制剂初步研究，生产路线探索，市场调查。 3 、开发与获取注册登记申请数据：慢性毒性试验，环境试验，药效、药 害、作物残留量、施用方法的大规模田间试验，制剂配方研究，工业制艺研 究。 4 、注册登记，审查，工厂建设。 5 、制造销售，上市。 新农药创制研究的发展趋势 l 、组合化学( c o m b i n a t o t o r i a lc h e m i s t r y ) 这是一种在固相有机合成基础上发展起来的新技术，可以一次合成成 千上万个新化合物。即一个化合物库( c h e n l i s 时l i b r a r i e s ) 。如捷利康公司 ( z e n a c o ) 设计的机器人合成仪( r o b o t i c s y n t h e s i z e r ) 设有4 0 1 0 0 个通 道，可以同时进行2 3 步化学反应，反应温度控制在2 1 5 0 。同时合成 2 0 0 0 个化合物( 每个5 0 - 5 0 0 m g ) 。反应产物经分离( 柱层析) ，波谱分析 ( u v + e l s d + m s ) ，再采用数据库搜索，进行结构鉴定，全过程( 包括编号、 数据输入) 自动完成1 3 ，”。 2 ，高通量筛选系统i ”( h i g ht h r o u g h p u ts c r e e n s ) 在不增加资源或实验空间取得高效筛选效率的关键因素是微型化和自动 化。以前作生物活体测试，难度很大，要提供处于特定生长期的植株或昆虫 o r 币啪h k z - u ，n q 渊 h o 眵协jq 仁j o- 幻 g 哕 湖南大学化学化工学院硕士学位论文 及活体的冷冻贮藏。现在作测试的是特定的酶，其需量少且适于贮藏现在 的筛选技术完全适应于以微量滴定板为基础的工艺技术同时，对受测化合 物的用量也较小( 毫克甚至微克) 。整个新化合物的合成，活体筛选都可以 在预定的程序下自动进行。 3 、生物信息学( b i o i n f o r m a t i c s ) 这是一个包括信息科学、生物技术、生物工程和生物动力学等在内的综 合信息系统，可供研究人员进行数据运算与交换、生物合理分子设计。可将 上述新农药刨制趋势概括为1 ： 十 1 8 目标分子的设计： a 综上所述，人们已知在杂环类农药中，嘧啶和三嗪是在农药新品种 中的生物活性中心【2 6 , 2 7 , 。本文拟在目标分子中引入这两个官能团，希望 能获得有活性的化合物。 b 嘧啶和三嗪多以磺酰脲类化合物出现，研究较多，但开发出的具有 高活性的化合物并不多见。但对酰胺类化合物研究较少，而这类物质也有些 具有较强的生物活性。所以，本文拟将四氢喹喔啉( 酮) 与嘧啶和或三嗪 两类活性中间体加以修饰，以酰胺键为桥，构造目标分子。 c 本文拟定的可能具有生物活性的目标分子： 一 墨 塑壹奎兰些兰些三兰堕曼主兰垒堡苎 x = nc h h n n c r l = hc h 3r 22 c h 3o c h 3 c 1 r 3 = c h 3o c h 3 c 1 12 塑堕查兰垡兰丝三兰堕璺主兰垡丝苎一 第二章含嘧啶与三嗪杂环类新化合物的合成与结构表征 2 1 2 一( 4 一( ( 3 一甲基) 一3 ，4 一二氢- - 2 - ( 1 氢) 喹喔啉酮基) 一乙酰基一 氨基) 一4 ，6 一二氯嘧啶的合成 为了得到目标分子，本实验室以前也尝试过使用以下方法洲： 黑邺0 h 一q i 墨。 z r l ；hc h 3 x = nc h y ，z 2 0 c h 3c h , c i 试验条件：在加热条件下，往喹喔啉酮和三嗪的混和溶液( 溶剂为d m a c ) 中加入n a 2 c 0 3 和k i ，结果并不能得到目标物。相反，在碱性条件下，酰胺 键发生断裂，并用柱层析回收到了嘧啶胺( 三嗪胺) 。 y 邺洲n + h 归：n - - _ 弋吼湖h = (一k z ” 、z ”z 由于上述反应是一个亲核取代反应，生成一c o n h 键，而离去小分 子h c l ，即使反应中不加入酸或碱，生成的h c i 溶解在d 姒c 里，使体系 h + 增大。随着 h + 增大，则会发生一c 0 _ n h 一断裂( 详细机理另作讨论) 。 如果向反应体系中加入n a 2 c o , ，则n a 2 c 0 3 是一种强碱，会水解生成 o h 一 。 随着 o h 一 浓度的增大，也会发生c o - n h 一断裂( 机理另加讨论) 。 鉴于上述原因，本人采用如下方法设计合成路线： 北农大于中生、陈馥衡报道1 6 l l 过由酰氯与嘧啶胺反应的方法。 一 a 飞矿弋舢+ y 等摩尔量的酰氯和嘧啶胺在吡啶溶剂中，于室温下反应8 h r ，滤出固体 后，减压除去吡啶，加入0 5 m o l l 的k 2 c 0 3 溶液，以c h c i 。萃取，分离，得 l3 q 一 产品，收率为6 2 - - 9 2 。文中还提到了“缚酸剂”这一概念 湖南化工研究院的罗铁军报道【5 l 】了用胺和氨基酸乙酯与氯乙酰氯反应， 合成n 一烷基( 芳基) 或n ，n 一二烷基一2 一氯乙酰胺和o 一氯乙酰氨基酸乙酯两 类植物生长调节剂。反应中分别用乙酸乙酪和无水苯作溶剂，在口一氯乙酰 氨基酸乙酯的合成中用n a l c 0 3 、n a 0 h 作缚酸剂。 c i c h 2 c o c i + h n r l r 2 c i c h 2 c o n r l r 2 c i c h 2 c o c i+ h 2 n c h r c o o c 2 h 5 。- c i c h 2 c o n h c h r c o o c 2 h 5 从上述事例得到启发，本人在实验中就避免使用强酸( 浓h 。s o 。) 和强碱 ( n a = c 0 。) ，以免酰胺键断裂。考虑到反应过程中会产生强酸h c l ，而h c l 溶 解在d m a c 中，会使体系酸度加大。所以本人认为：必须使用一种溶剂，它 既能溶解两种反应物，又要能够把反应中产生的h c l 转移出反应体系，所以 就考虑选择吡啶作为溶剂。因为会存在以下平衡反应： ，一 盯 这样，产生的h + 就与吡啶生成盐而离开反应体系，反应温度则控制在 6 0 ( 空气浴) ，以保持较好的反应速度。 2 1 1 3 ，4 一二氢- - 2 - ( 1 氢) 喹喔啉酮的合成 l 2 1 1 1试剂与仪器 邻苯二胺( 分析纯，北京芳草医药化工研制公司) ，氯乙酸( 化学纯， 广东汕头新宁化工厂) ，n 一氯代丙酸，氨水( 2 5 ) ，苯( 化学纯) n ，n 一二甲基乙酰胺( 分析纯，天津市化学试剂三厂) ，吡啶( 分析纯，上 海试剂总厂) ，氯乙酰氯， 乙醇，嘧啶( 三嗪) 胺( 由湖南化工研究院 农药所提供) ，t l c 硅胶板( 烟台芝罘黄务硅胶开发试验厂) 。 14 玻璃仪器气流烘干器，电吹风，r e 一8 5 z 旋转蒸发器 x r c l 型显微熔点测定仪( 四川大学科仪厂) 电炉调压变压器 t g 3 2 8 b 分析天平( 湖南湘仪天平厂) d f 1 0 1 b 集热式恒温磁力搅拌器( 浙江乐清乐成电器厂) x r c l 型显微熔点测定仪( 四川大学科仪厂) 红外光谱用p e s y s t e m 2 0 0 0 型( k b r 压片) 质谱用s h i m a d z uq p 一5 0 0 0 型，直接进样。 1 d 讯碌为b r u k e ra m 8 0 型，t m s 为内标。 2 1 l2合成方法 取邻苯二胺1 4 9 于2 5 0 m l 三颈瓶中，装上回流冷凝管，加入1 8 0 m i 水， 几粒沸石，加热，使之回流。取过量3 倍的c l c h 2 c o o h 溶于3 0m 1 2 5 的 浓氨水中，约1 5 分钟内滴加完毕，使反应处于回流状态。每隔5 分钟用p h 试纸测一次体系的p h 值。若p h =n匕-j h 3 c o 上 c i 也h o a c h 3 c o 昏吣h ，硎 o 湖南大学化学化工学院硕士学位论文 2 2 试剂与仪器 2 一氨基一4 ，6 一二甲氧基嘧啶( 湖南化工研究院农药所提供) 其余 试剂未作迸一步说明均为化学纯或分析纯t g 3 2 8 b 电光分析天平( 湘仪天 平仪器厂) x r c - - 1 型显微熔点仪( 四川大学科化厂)温度计未经校正 d s - - s y s t e m 2 0 0 0 型红外光谱仪( k b r 压片) t l c 硅胶板( 烟台芝罘黄务 硅胶开发实验厂) 2 3 合成方法 2 3 1 _2 一氨基一4 ，6 一二甲氧基嘧啶的重氮化 在1 5 0m 1 的烧杯中放置1 5 9 ( 1 0 m m 0 1 ) 2 氨基一4 ，6 一二甲氧基嘧 啶，加入2 0m l 无水乙醇，加热使其溶解。另外将溶有0 7 9 ( 1 0 m m 0 1 ) n a n 0 ： 的1 2m 1 水溶液加入上述烧杯内，用冰水浴冷至0 5 。在不断搅拌下将 3m l 浓盐酸与1 0m 1 水混合后缓缓滴加到上述溶液，控制温度在j 以下， 滴加完毕，用p h 试纸检验，控制溶液为中性或弱酸性( p h = 4 7 ) ，然后在 冰水浴中放置2 5 m i n ，并间歇搅拌以保证其反应完全，此时溶液呈墨绿色。 2 3 2 偶联反应合成偶氮化合物 2 3 2 1 对一( 4 ，6 一二甲氧基一嘧啶一2 一偶氮) 一甲苯2 1 的合成：将 1 1 m l ( 1 0 m m 0 1 ) 甲苯与冰乙酸的混合溶液，在不断搅拌下，加入重氮盐溶 液中，加完后继续搅拌2 0 r a i n ，然后慢慢加入2 5m 1 1 5 的n a o h 溶液至反应 物变为褐色，此时有絮状沉淀生成，溶液呈碱性。粗产物呈细粒状沉淀析出。 抽滤，依次用少量水和无水乙醇洗涤，烘干得淡黄色粉末0 8 1 9 ，收率3 1 3 6 ，测定熔点为m p 8 7 8 8 。红外光谱 i ru m a x ( c m - 1 ) ： 1 6 4 0 8 ( 一 n = n 一) ，1 5 8 4 3 ( c = co rc = n ) ，3 0 2 9 7 ，3 1 9 4 3 ，1 4 5 5 7 ，7 9 7 2 ，7 6 6 4 。 2 3 2 2 对一( 4 ，6 一二甲氧基一嘧啶一2 一偶氮) 一乙苯2 2 的合成：量 取1 2m l ( 1 0 咖0 1 ) 乙苯，合成方法类似于2 3 2 1 ，偶合时反应物变为 红色。抽滤，在甲苯中重结晶，烘干，得白色粉末0 7 9 9 ，收率2 9 0 5 ， f f l p 9 2 9 4 。i ru i l l a 】【( c m - 1 ) ：1 6 3 7 7 7 ，1 5 8 1 8 3 ，3 0 2 6 7 0 ，3 1 9 0 6 7 ， 1 4 9 3 0 9 ，7 9 2 8 4 ，7 6 9 7 0 。 湖南大学化学化工学院硕士学位论文 2 3 2 3 5 一( 4 ，6 一二甲氧基一嘧啶一2 一偶氮) 一2 一羟基苯甲酸2 3 的 合成：用无水乙醇溶解1 3 8g ( 1 0 m m 0 1 ) 水杨酸。慢慢加入到已经冷却的 重氮盐溶液中，溶液变为灰色，并有沉淀生成。加完后，将反应物在热水浴 中加热至全部溶解，冷至室温，再在冰水浴中冷却，结晶，抽滤，在乙酸乙 酯一石油醚中重结晶，抽滤，烘干，得亮黄色粉末1 0 1g ，收率3 2 9 0 ， m p 1 2 8 1 3 0 。i r um a x ( c 旷1 ) ： 1 6 6 6 6 ，1 5 9 4 5 ，3 0 1 9 4 ，1 4 8 6 5 ， 8 5 9 0 ，7 9 2 1 。 2 3 2 4 对一( 4 ，6 一二甲氧基一嘧啶一2 一偶氮) 一邻氯甲苯2 4 的合成： 量取1 2 0m l ( 1 0 r m 0 1 ) 邻氯甲苯，合成方法类似于2 3 2 1 。偶合时反应 物溶液变为黄色，抽滤，用少量水洗涤，再用3m l 环乙烷洗两次，烘干， 得黄色粉末1 5 9g ，收率5 4 3 5 ，r n p 8 8 一- 9 0 。i rum a x ( c _ 1 ) ： 1 6 3 7 5 4 ，1 5 8 0 9 0 ，1 4 9 2 。 2 3 2 5 间硝基一( 4 ，6 一二甲氧基一嘧啶一2 一偶氮) 一苯2 5 的合成：量 取1m l ( 1 0 m m 0 1 ) 硝基苯，合成方法类似于2 3 2 1 ，偶合时溶液变为红 色，在空气中颜色加深，抽滤，水洗，在苯一环己烷的混合溶剂中重结晶， 得黄褐色粉末0 3 3g ，收率为i i 4 9 ，m p 7 4 - 一7 6 c 。 2 3 2 6 间- - ( 4 ，6 二甲氧基一嘧啶- - 2 - - 偶氮) 一苯甲醛2 6 的合成：量 取1m l ( 1 0 r m 0 1 ) 苯甲醛，合成方法类似于2 3 2 1 ，偶合时溶液变为黄 色，抽滤，水洗，用石油醚洗两次，烘干，得褐色粉末0 7 1g ，收率为2 6 0 6 ，r q p 8 3 8 5 。 2 3 2 7 i a - - - ( 4 ，6 二甲氧基一嘧啶2 一偶氮) 一苯乙酮2 7 的合成：量 取i 2m l ( 1 0 m m 0 1 ) 苯乙酮，合成方法类似于2 3 2 1 ，偶合时溶液变为 褐色，抽滤，水洗，用无水乙醇洗两次，烘干，得黄褐色粉末0 5 1g ，收 率为1 7 7 9 ，m p 8 5 8 7 。 2 3 2 8 邻一( 4 ，6 一二甲氧基一嘧啶- - 2 - - 偶氮) 一对甲苯酚2 8 的合成： 量取1m l ( 1 0 m 0 1 ) 对甲苯酚，合成方法类似于2 3 2 1 ，偶合时溶液变 塑查查兰垡兰些三兰苎堡主兰垒丝壅 为褐色，抽滤，水洗，烘干，得淡黄色粉末0 7 7g ，收率为2 7 8 6 ，m p 8 8 9 0 。 2 3 2 9 ( 4 ，6 一二甲氧基一嘧啶- - 2 - - 偶氮) 一均三甲苯2 9 的合成： 量 取1 4m l ( 1 l m m 0 1 ) 均三甲苯，合成方法类似于2 3 2 1 ，偶合时溶液变 为红褐色，抽滤，水洗，无水乙醇洗，烘干，得淡黄色粉末2 2 8g ，收率 为7 9 6 0 ，m p 9 0 9 1 。 2 3 2 1 0 对一( 4 ，6 一二甲氧基一嘧啶一2 一偶氮) 一1 一氯甲苯3 0 的 合成：量取lm l ( 9 r e t 0 0 1 ) l 一氯甲苯，合成方法类似于2 3 2 1 ，偶合 时溶液变为红褐色，抽滤，水洗，无水乙醇洗，烘干，得黄色粉末1 9 7g ， 收率为6 7 2 6 ，m p 8 7 8 9 。 2 3 2 1 1 5 一( 4 ，6 一二甲氧基一嘧啶一2 一偶氮) 一2 一羟基苯甲醛3 l 的合成：量取1m l ( 1 l m m 0 1 ) 水杨醛，合成方法类似于2 3 2 1 ，偶合时 溶液变为黄褐色，抽滤，在乙酸乙酯一石油醚的混合溶剂中重结晶，烘干， 得黄色粉末o 2 7g ，收率为9 2 7 ，1 1 1 p 8 8 9 0 。 2 4 结果与讨论 综上所叙，此类合成方法所需时间短、操作简单，而且大多数偶氮化合 物的收率较高。由于所得偶氮化合物在提纯过程中红有时很难找到合适的溶 剂重结晶，因此改用抽滤后选择合适的洗涤试剂进行提纯，从熔点和薄层色 谱结果分析，其纯度较高。但具体结构有待于核磁共振等分析手段作进一步 确证。关于产物的生物活性另行测试 第三部分一些新型s c t i i 仃碱类化合物的合成 第一章应用2 一氨基一4 ，6 一二甲氧基嘧啶与芳香醛经缩合 反应合成一些新型希佛碱类化合物 1 前言： 在农药的发展中，具有亚胺结构( - - c h = n 二) 的新农药的出现，代 表了农药研发的一个方向。 杀虫剂开发了： c i c h n - - n o ：c 母呲忡 d 飞少洲刑v nc c h 2 n h 一戥刈 2 杀菌剂开发了： c h 3 c o n = c u s5 5 5 6 8 8 4 h 1 从以上的发展情况可以看出，含有( 一c h = n 一) 结构的新型农药开始 出现。另一方面，嘧啶类化合物也是一类生物活性中心。本文尝试用2 一氨 基一4 ，6 一二甲氧基嘧啶与芳香醛进行缩合反应从而得到一类新的希佛碱类 目标分子。其中一些目标分子的结构通过取的证实。 2 五种含嘧啶与芳香环的新s c h i 行碱化合物的合成 2 。1 试剂与仪器： 水杨醛，香草醛( 化学纯，天津市化学试剂一厂) ，2 - 呋喃甲醛( 分 析纯，上海金山亭新化工厂) ，4 ，6 - 二甲氧基嘧啶( 由湖南化工研究院 提供) ，苯并咪唑， 苯并噻唑( 化学纯，上海试剂三厂) t g 3 2 8 b 电光分析天平( 湘仪天平仪器) x r c 一1 型显微熔点仪( i t ) f l 大学科化厂)温度计未经校正d s s y s t e m 2 0 0 0 型红外光谱仪( k b r 压片) t l c 硅胶板( 烟台芝罘黄务硅胶开发实验厂) 2 2 2 2 1 化合物3 2 3 6 的合成 化合物3 2 的合成 心c 弋n 沪n h 2 + p n h 3 c 0 3 2 称取1 5 5 克( 1 0 r et 0 0 1 ) 2 一氨基一4 ，6 一二甲氧基嘧啶于1 0 0m l 三颈 瓶中，用2 51 1 1 l 无水乙醇溶解，控温8 0 8 5 c 水浴中回流。另称取等摩尔量 的茴香醛溶解在1 5 砌无水乙醇中，在约l o 分钟内用滴管滴加到三颈瓶中。 t l c 跟踪反应，2 h r 后停止反应。向反应体系中加入5 0 r n l 水，用e t o a c 3 0m i x 3 萃取，无水n a = s o 干燥，减压去溶剂。粗品在环己烷中重结晶，得3 2 。收 率为1 5 3 ，m p 8 8 9 0 。 2 2 2化合物3 3 的合成 h 3 c o 户= n 、 沪n h 2 + 卜n h 3 c o 3 3 称取1 5 5 克( 1 0 m t 0 0 1 ) 2 一氨基一4 ，6 一二甲氧基嘧啶于1 0 0 m l 三颈 瓶中，用2 0m l 无水乙醇溶解，控温8 0 8 5 水浴中回流。将溶解有i o m m o l 水杨醛的1 5 m l 无水乙醇在约1 0 分钟内滴加到三颈瓶中，3 h r 后停止反应。 32 洲 占 塑堕查兰些兰些三兰堕矍主兰垒丝兰一一 向体系中加入5 0m l 水，用e t o a c 2 0 m l 3 萃取，无水n a 2 s 0 4 = i = 燥，减压去 溶剂。粗品在环己烷中重结晶。收率为2 1 5 ，m p 9 4 9 5 c 。 i rum a x ( c m - 1 ) ： 1 6 3 7 3 61 5 8 0 8 9 1 4 9 21 4 4 9 4 0 2 2 3 化合物3 4 的合成 厂飞 n h 2 + o h c - - e , , o , ， 取等摩尔量的反应物( i 0m m 0 1 ) 于三颈瓶中，用4 0 其方法同2 2 1 、 i ru m a x ( c m - 1 ) ： 2 2 2 ，在环己烷中重结晶。收率为1 7 m l 无水乙醇溶解， 5 ，i n p 9 2 9 3 3 4 1 4 5 93 3 1 3 0 73 1 9 0 6 03 0 2 5 6 91 6 3 8 8 5 1 5 8 1 9 21 4 9 21 4 5 3 4 91 3 6 6 8 8 2 2 4 化合物3 5 的合成 3 5 实验过程仿2 2 1 ，粗品在乙酸乙酯一石油醚的混合溶剂中重结晶两 次，得纯品。收率为1 9 4 ，1 1 1 p 1 0 6 1 0 7 。 2 2 5 化合物3 6 的合成 33 n n o声卜。 啦 妃 h h 湖南大学化学化工学院硕士学位论文 h 2 + 3 6 实验过程仿2 2 1 ，粗品在无水乙醇中重结晶，收率3 5 5 ， m p 2 7 8 2 8 0 。 3 4 第二章应用苯骈杂环胺类和芳香醛进行缩合反应合成几种新型希 佛碱化合物 2 i化合物3 7 的合成 3 7 取5 mm o l 的2 一氨基苯骈昧唑和5 mm o l 的水杨醛于i 0 0m l 三颈瓶中， 用3 0m l 无水乙醇溶解，控温6 0 1 7 ，磁力搅拌，t l c 跟踪反应，6h r 后停 止反应。冷至室温，蒸去部分溶剂，e t o a c 萃取，减压脱溶，在乙酸乙酯一 石油醚的混合溶剂中重结晶，得3 7 。收率7 1 8 ，m p 1 9 2 - - 1 9 4 c 。 i ru m a x ( c m _ 1 ) ：1 6 6 7 5 91 6 1 1 3 11 5 6 9 7 51 5 2 7 1 9 1 4 8 0 7 4 2 2化合物3 8 的合成 c h o 争m + 占吐一 争悦h 如 3 8 实验方法仿( 2 1 ) ，取等摩尔量的反应物( 1 0 mm 0 1 ) 进行反应，t l c 跟踪反应，1 2h r 后停止反应。e t o a c 萃取，减压脱溶，在环己烷中重结晶， 得3 8 。收率3 8 5 ，np 1 1 6 1 1 8 。 i rui n 瓠( c m - ) ：3 3 9 7 5 83 2 7 0 8 63 1 1 2 3 91 6 4 3 2 61 5 9 3 1 5 2 9 6 71 4 4 6 6 4】4 0 0 5 2 2 3 结果与讨论 合成希佛碱的反应历程是氨基和醛基通过脱去一分子水而形成一n = c 一 键，所以要使反应进行彻底，则必须使产生的h ：o 离开反应体系。开始时， 本人参考文献晦 在回流条件下，加入浓峪o | 作催化剂，反应进行很剧烈， 9 n r g一妨 主l 啡 湖南查兰些兰丝三兰垦曼圭兰垡兰奎一 一 篙甓竺曼冀徽