（内科学专业论文）hbvdna复制状态与原发性肝癌关系.pdf

目录 l i i ij lii l t tl ll li l lliil y 17 6 8 6 7 9 一、摘要 中文结构式摘要一1 英文结构式摘要3 二、英文缩略语4 三、论文 前言5刖舌5 资料与方法5 结果6 讨论7 结论8 四、本研究创新性的自我评价9 五、参考文献l0 六、附录 综! 述一1l 致谢1 7 个人简介18 中文结构式摘要 h b v - d n a 复制状态与原发性肝癌关系 目的 探讨原发性肝癌( p r i m a r yh e p a t i cc a r c i n o m a ，p h c ) 与患者血清乙型肝炎 病毒( h b vd n a ) 复制水平的关系。 材料与方法 1 、本文对2 0 0 8 年7 月2 0 0 9 年1 2 月问就诊于我院门诊，初次确诊，从 未经过抗病毒治疗的p h c 患者，随机收集6 0 例，均符合中国抗癌协会专业委员 会推荐的诊断标准【5 】，病历全部来自辽宁地区，其中男性4 9 例( 占8 1 7 ) ， 女性“例( 占1 8 3 ) ，男女之比为4 5 ：1 ；年龄在3 3 岁 - 7 4 岁之间，平均年龄 5 5 4 岁 2 、采用酶联免疫吸附试验e l i s a 法检i 9 1 t j h b v 感染和h c v 感染，判断h b v 感 染标准：h b v1 1 1 1 清标志物h b s a g 、抗h b s 、h b e a g 、抗h b e 和抗一h b c ，即“二对 半”t 6 ，除抗一h b s # i - ，任一项或一项以上阳性者即判断为h b v 感染；抗一h c v 抗体 阳性即为丙型肝炎病毒( h e p a t i t i scv i r u s ，h c v ) 感染。 3 、采用荧光定量聚链反应p c r 法，试剂为深圳匹基生物工程有限公司产品， 对h b v 感染者行h b v - d n a 定量检测，该试剂盒的最低检测水平为： 5 0 1 0 2 c o p i e s m l ，定量检测线性范围为：1 0 1 0 3 5 0 1 0 7c o p i e s m l 。 结果 本研究随机收集p h c 6 0 例，其中h b v 感染者5 3 例( 占8 8 3 ) ；5 3 例合并 h b v 感染的p h c 患者血清h b v - d n a 阳性率9 0 6 ，h b v - d n a 水平介于10 2 1 0 4c o p i e s m l 者8 例( 构成比为1 5 1 ) ，) 1 0 4 c o p i e s m l 者4 0 例( 构成比7 5 5 ) 结论 h b v 慢性持续感染是p h c 发生的重要的始动因子，p h c 的发生与 h b v o d n a 活动性复制成正比例关系，对h b v 感染者监测d n a ，尽早行抗病毒治 疗是预防p h c 发生的有效手段。 关键词 原发性肝癌；h b v - d n a ；抗病毒治疗；预防； 2 英文结构式摘要 t h e r e l a t i o n s h i pb e t w e e n h b v - d n a r e p l i c a t i o na n d p h c o b j e c t i v e t oe x p l o r et h ee f f e c to fv i r a l ( h b v ) r e p l i c a t i o nl e v e lo nt h ep a t h o g e n e s i so f p r i m a r yh e p a t i cc a r c i n o m a ( p h c ) m e t h o d s 6 0c a s e s 、忻t hp h c ，w i t h o u ta n t i v i r u st r e a t m e n te v e r ，w e r es a m p l e dw h i c h d i a g n o s e df i r s t l yi no u t p a t i e n ts e r v i c ei nf i r s ta f f i l i a t e dh o s p i t a lo fc h i n am e d i c a l u n i v e r s i t yf r o ma p r i l2 0 0 8t od e c e m b e r2 0 0 9 h b v - ma n dd n a w e r ed e t e r m i n e db y b o t he l e s aa n dp c r r e s p e c t i v e l yi n6 0p a t i e n t sw i t hp h c r e s u l t s a m o n g t h e6 0p h cp a t i e n t s ，8 8 3 w e r eh b vi n f e c t i o n ，t h ep o s i t i v er a t eo f h b vd n aw a s8 0 6 i nw h i c h7 7 5 o fp a t i e n t s h b vd n aw a sh i g h e rt h a n10 4 c o p i e s m l ，a n d l5 1 w e r eb e t w e e n10 2a n d10 4 c o p i e s m l c o n c l u s i o n s i ti sc o n f i r m e dt h a th b vi n f e c t i o ni sam a j o rs t a r t i n gf a c t o rt op h c ，f u r t h e r m o r e ， t h ep h co c c u r r e n c eh a st h ep r o p o r t i o nt oh b v d n ar e p l i c a t i o n ，g i v e na n t i h b v t h e r a p yt oh b vp a t i e n t st i m e l yc a nd e l a ya n dp r e v e n tp h ce f f e c t i v e l y k e y w o r d s p r i m a r yh e p a t i cc a r c i n o m a ；h b v - d n a ；c h b ；a n t i h b vt h e r a p y ； 3 英文缩略语 4 论文 h b v - d n a 复制状态与原发性肝癌关系 刖看 原发性肝癌( p r i m a r yh e p a t i cc a r c i n o m a ，p h c ) 简称肝癌，是发生肝实质细胞 或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤。据世界卫生组织统计数据显示，全球每年新增 肝癌约6 3 万例，死亡人数约6 0 万人，为癌症的第三号杀手。我国年发病人数约3 5 万，每年约有3 2 万人死于此病，发病率和死亡率约占癌症中的第二位【l 】。肝癌高 发的形势严峻，其起病隐匿、病程短、恶性程度高、病情变化快、生存期短，治 疗方法不理想，因此有效的预防肝癌的发病显得尤为重要。肝癌的发病可能与多 种因素的综合作用有关，其病因和发病机制尚未完全肯定。但乙型肝炎病毒 ( h e p a t i t i sbv i r u s ，h b v ) 感染作为p h c 的主要病因已被世界公认，估计全球 6 0 8 0 的p h c 由h b v 引起【2 1 。但乙肝病毒复制状态对p h c 的影响方面的研究尚 少有报道本文对乙肝相关p h c 患者同时检测乙型肝炎病毒血清学清标志及 h b v - d n a ，旨在探讨肝癌与乙肝病毒复制状态之间的关系。 材料与方法 1 、对象：本文对2 0 0 8 年7 月 - ，2 0 0 9 年1 2 月间就诊于我院门诊，初次确 诊，从未经过抗病毒治疗的p h c 患者，随机收集6 0 例，均符合中国抗癌协会专 业委员会推荐的诊断标准【3 1 ，病历全部来自辽宁地区，其中男性4 9 例( 占8 1 7 ) ， 女性1 1 例( 占1 8 - 3 ) ，男女之比为4 5 ：1 ；年龄在3 3 岁 7 4 岁之间，平均年龄 5 5 4 岁。 2 、采用酶联免疫吸附试验e l i s a 法检澳d h b v 感染和h c v 感染，判断h b v 感 染标准：h b vi h 清标志物h b s a g 、抗- h b s 、h b e a g 、抗h b e 和抗一h b c ，即“二对 半”【4 】，除抗h b s p f ，任一项或一项以上阳性者即判断为h b v 感染；抗h c v 抗体 阳性即为丙型肝炎病毒( h e p a t i t i s cv i r u s ，h c v ) 感染。 3 、采用荧光定量聚链反应p c r 法，试剂为深圳匹基生物工程有限公司产品， 5 对h b v 染者行h b v d n a 定量检测，该试剂盒的最低检测水平为：5 o 毒1 0 2 c o p i e s m l ，定量检测线性范围为：1 0 1 0 3 5 0 1 0 7c o p i e s m l 。 结果；日木 本研究随机共收集p h c 6 0 例，其中单纯h b v 感染者者5 3 例( 占8 8 3 ) ， 单纯h c v 感染者2 例( 3 8 ) ，h b v 和h c v 合并感染者1 例( 1 7 ) ，其他( 非 肝炎病毒感染者) 4 例( 6 7 ) ；合并肝硬化者5 2 例，其中4 5 例为h b v 感染 者( 占本组单纯合并h b v 感染的p h c 患者的8 4 9 ) ，2 例h c v 感染者，1 例 h b v 、h c v 合并感染者，4 例其他。我们主要对以下伴有单纯h b v 感染的5 3 例p h c 进行分析。 1 、p h c 与h b v 血清学检查 5 3 例p h c 患者，h b e a g 阳性3 9 例( 7 3 6 ) 和h b e a g 阴性1 4 例( 2 6 4 ) ， 其检测结果见表1 表1 ，5 3 例p h c 病人乙型肝炎病毒感染状态关系： 附注：d n a 阳性定义为d n a 水平1 0 2 e o p i e s m l ( 即：1 0 2 1 0 4 组+ 1 0 4 组) 2 、p h c 与d n a 检测 5 3 例p h c 患者，其中d n a 阳性4 8 例( 9 0 6 ) ，d n a 阴性5 例( 9 4 ) ， 结果见表1 3 、p h c 与d n a 复制状态 5 3 例p h c 患者按其d n a 不同载量，计算其p h c 构成比，伴有h b v 感染 的5 3 例p h c 患者h b v - d n a 复制状态构成比见图1 6 9 4 0 1 0 2c o p i e s m l 一1 0 2 - 1 0 4c o p i e s l l l d 1 0 4 c o p i e s m l 5 1 0 7 5 5 0 图1 ，5 3 例p h c 患者h b v d n a 复制状态构成比 讨论 原发性肝癌是严重威胁我国人民健康的恶性肿瘤，国内外很多研究已经表明 h b v 是p h c 发生的最重要因素，h b v 感染与肝硬变及p h c 存在着因果关系吲。本 研究中6 0 例p h c 患者有8 8 3 的患者伴有h b v 感染，占这个群体的大多数，提 示在这个群体中，h b v 感染是p h c 发生的最重要危险因素。有关h b v 致肝癌的致 病机理尚不十分明确，目前知道至少通过3 种不同机制致癌：( 1 ) 病毒d n a 整合入 宿主基因组引起染色体不稳定性，进而在很多位点发生杂合性缺失( 1 0 s so f h e t e r o z y g o s i t y ，l o h ) ；( 2 ) h b v 整合入某些特定部位，引起插入突变激活原癌 基因，包括编码调控细胞增殖和分化的基因以及端粒酶逆转录酶( h t e r t ) 等，2 0 一4 0 的h b v 相关p h c 涉及插入突变的机制；( 3 ) 表达的病毒蛋白可以调控 肝细胞的增殖和活性，其中最主要的是h b x 。h b x 蛋白作为一种反式作用因子， 可上调多种病毒及细胞癌基因，参与致癌过程n 1 。 对于h b v 复制及传染性的评估，采用何种标志物检测一直以来尚不明确。目 前公认的表示h b v 感染、病毒复制的标志一般有h b v _ d n a p ( 乙肝病毒脱氧核 糖核酸聚合酶) 、h b c a g 、h b e a g ( h b e a g 的出现意味着h b v 的高复制水平) ，但 这些标志物是病毒存在和复制的间接指标，而且受病毒基因型变异和病人免疫状 态等多种因素影响。而d n a ，位于h b v 核心内，它的含量是宿主体内病毒复制活 动情况的最直接证据，也是其是否具有传染性的直接证据。正如本研究的结果显 示：两种检测方法所得结果具有较好的一致性，5 3 例h b v 感染者d n a 阳性率 9 0 6 ，h b e a g 阳性率7 3 6 ，h b e a g 阳性的患者d n a 阳性率9 4 9 ；而h b e a g 阳 7 性的患者d n a 阴性率5 1 ，h b e a g 阴性的患者中d n a 阳性率7 8 6 ，同时也发现 两种方法存在着一定的交叉阳性和交叉阴性，所以说，h b e a g 并不能完全反映病 毒复制水平。检测h b v - d n a 是对于判断h b v 感染、传染性、指导治疗及筛选献血 者是必要的，这与李启欣呻。1 们等文献报道观点相附。因此，乙肝二对半与h b v d n a 定量同步检测更具有诊断价值。 h b v 感染尤其伴有肝硬化是p h c 发病的最重要危险因素，已得到国内外学者一 致认可，j o s e p m i n i 等研究认为，对于h b v 感染者，伴有肝硬化的较不伴有肝硬化 的p h c c 年发病率平均要高1 5 ，本组研究中合并h b v 感染的p h c 患者5 3 例，其中4 5 例合并肝硬化，达8 4 9 ，提示大多数h b v 感染者经历乙肝、肝硬化、肝癌三部曲， 同时，在疾病进展过程中，h b v 感染、肝硬化，二者协同作用，加速肝癌发生。 本项研究中：5 3 例h b v 感染的p h c 患者d n a 阳性率达9 0 6 ，提示病毒复制可能 在p h c 发生中起重要作用。d n a 水平 1 0 4 c o p i e s m 1 4 0 例( 7 5 5 ) ，比较这三组数值，在这 部分合并乙肝的p h c 患者中，随着病毒载量的上升，p h c 的构成比上升，提示肝 癌发病率与d n a 复制水平成正比例关系。这与y i mh j 口羽的研究结果相符。另外， 对于d n a 1 0 4 c o p i e s m l ，虽然目前的指南上没有指出须抗病毒治疗，但是处于 此病毒水平的p h c 发病率不低，达2 4 5 ，不容忽视，且本组研究中大部分( 7 5 5 ) 患者存在高水平的病毒复制，因此如果能在病毒低水平状态下即行抗病毒治疗， 可能进一步降低肝癌的发病率。 结论二日，匕 综上所述，h b v d n a 复制与原发性肝癌的发生关系密切。因此，对于h b v 感染 者，只要病毒处于可检测水平，尤其伴有肝硬化者，尽早抗病毒治疗，是防止原 发性肝癌发生的重要措施。 本研究创新性的自我评价 本文收集的数据全部为我院治疗的病例，资料真实可靠。经查阅文献，尚未 发现国内有关原发性肝癌的理想治疗及有效预防手段的报道，针对原发性肝癌的 病因学的预防展开研究。对于病毒可检测水平即行抗病毒治疗，尤其伴有病毒复 制及肝硬化者，此举有望降低肝硬化、原发性肝癌的发生率。 9 4 李新生，柴爱琴，乙型肝炎防治进展【j 】，职业与健康，2 0 0 6 ，2 2 ( 7 ) ：4 9 6 - 4 9 7 5f l o rh ，p u j o l ，p h da n dm a r i s o ld e c e s a , p h d ，e ta 1 g e n o t y p i cv a r i a b i l i t yo fh e p a t i t i sv i r u se s a s s o c i a t e dw i t hc h r o n i ci n f e c t i o na n dt h ed e v e l o p m e n to fh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a j j c l i ng a s t r o e n t e r o l ，2 0 0 5 ，3 9 ( 7 ) ：611 618 6 罗瑞虹，赵志新，周旭毓，等中国人群h b v 感染与原发性肝癌关系病例对照研究的 m e t a 分析【j 】热带医学杂志，2 0 0 5 ，2 7 ( 4 ) ：1 3 一1 7 4 3 7m u r a k a m is h e p a t i t i sbv i r u sxp r o t e i n ：am u l t i f u n c t i o n a lv i r a l r e g u l a t o r j 】j g a s t r o e n t e m l ，2 0 0 1 ，3 6 ( 1 0 ) ：6 5 1 6 6 0 8 孙华，张建，曹美芳，h b v d n a 荧光定量监测的临床意义 j 】中国民康医学，2 0 0 6 ， 1 8 ( 1 2 ) ：1 0 0 6 9 赵辉，朱树敏，李长彬，血清h b v d n ap c r 检测与血清学标志物关系的探讨【j 】泰山 卫生，1 9 9 9 ，2 3 ( 1 ) ，6 1 0 李启新，戴伟良，邓建能，乙肝病毒血清标志物人项与其d n a 含量检测结果的对比分 析【j 】中国实验诊断学，2 0 0 3 ，7 ( 5 ) ，4 4 7 11 j o s e pm l l o v e ta n da n n al o k h e p a t i t i sbv i r u sg e n o t y p ea n dm u t a n t s ：r i s kf a c t o r sf o r h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a j n a i lc a n c e rj n a t ，2 0 0 8 ，1 0 0 ：1 1 2 1 1 1 2 3 1 2y i mh j ，i o ka s n a t u r a lh i s t o r yo f c h r o n i ch e p a t i t i sbv i r u si n f e c t i o n ：w h a tw ek n e wi n 1 9 8 1a n dw h a tw ek n o wi n2 0 0 5 h e p a t o l o g y 2 0 0 6 ，4 3 ( 2s u p p l1 ) ：s 1 7 3 s 1 8 1 1 0 到，无论是就我国而言，还是就世界范围而言，肝癌发病率呈上升趋势。而发病 率和死亡率又相当接近。肝癌高发的形势严峻，其起病隐匿、病程短、恶性程度 高、病情变化快、生存期短，治疗方法不理想，因此寻找肝癌的致病原因显得尤 为重要。肝癌的发展大部分经历肝炎一肝硬化一肝癌的3 步曲，在导致肝炎的众多 病因中，乙肝病毒( h b v ) 感染、丙肝病毒( h c v ) 感染和酒精分别位列前三位，同时 近年来脂肪肝引发的肝炎也存逐年递增，相当一部分隐匿性肝硬化由脂肪性肝炎 发展而来。我国是乙肝大国，乙肝携带者约占总人口的7 1 8 ，据估计其中约2 5 发展为慢性肝炎、肝硬化，1 0 左右发展为肝细胞肝癌( p h c c ) 。因此，要更 好地防控慢性肝病、降低肝癌发生率就需要从源头开始阻断肝病进展。由于我国 8 0 以上的肝细胞肝癌患者都具有乙肝背景，所以本文着重阐述h b v 感染相关的 慢性肝炎、肝硬化、肝癌的进展过程。对肝癌的控制和预防具有一定的指导意义。 大量的流行病学和分子生物学研究表明，h b v 感染与肝硬变及p h c c 存在着因 果关系。h b v 的慢性感染可导致肝细胞弥漫性变性、坏死，继而出现纤维组织增 生和肝细胞结节状再生，导致肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，使肝脏变 形、变硬而形成肝硬化。慢性乙型肝炎容易进展至肝硬化的危险因素包括较长的 感染时间、h b v 基因型c 型、高h b v d n a 水平、嗜酒以及合并感染h c v 、h d v 或 h i v 口1 ，其中h b v d n a 载量是乙肝病毒感染者发生肝硬化、肝细胞肝癌的最重要 危险因素，无论h b e a g ( + ) 或( 一) ，无论丙氨酸氨基转移酶正常与否，也无论入组 时患者是否有肝硬化，h b v _ d n a 水平越高，患者发展为肝细胞肝癌和( 或) 肝硬化 的危险性就越大。台湾一项名为r e v e a l h b v 的研究h 吲对3 5 8 2 例和3 6 5 3 例h b v 感染者随访1 1 年发现，基线h b v d n a 3 0 0c p m 1 者与基线h b v d n a 1 0 6c p m 1 者肝硬化累积发生率分别为4 5 与3 6 2 ，肝细胞肝癌累积发生率分 别为1 3 与1 4 9 。另外由于血清h b v d n a 水平在病程中是变化的。刘黎 黎等嘲通过分析基线h b v d n a 、随访终点h b v - d n a 与肝硬化关系时发现，基线 h b v - d n a 水平不能完全反映病程中h b v 复制情况，随访h b v d n a 是对其有效的补 充。无肝硬化的h b v 感染者肝细胞肝癌的年发生率为0 4 - 0 6 ，而伴有 肝硬化的h b v 感染者的年发生率为2 脚，可见肝硬化是肝细胞肝癌发生的一个 重要危险因素，9 0 左右的肝细胞肝癌患者经历肝炎到肝硬化到肝癌的发展过程， 1 0 的患者由h b v 直接致癌。肝细胞肝癌发病的危险因素包括男性、年龄、肝细 胞肝癌家族史、h b v 基因型c 型、高h b v 珈n a 水平、肝硬化、抗h b e a b h b e a g 转换、b c p 区双突变以及合并感染h c v 等，对慢性乙肝患者进行肝细胞肝癌风险 评估有助于指导治疗及肝癌监测刮。 h b v 是d n a 病毒，其与肝癌发病之间的具体机制尚不是很明确，目前认为与病 毒本身以及宿主免疫功能两方面的因素相关。1 h b v 的直接致癌作用：( 1 ) h b v 的整合是指h b v 基因组整合人宿主d n a 中，可发生于急慢性h b v 感染、h b v 携带者、 肝硬化、肝癌癌组织及癌旁组织，在h b s a g ( + ) 的肝细胞肝癌中，约8 5 可检出h b v 的整合，h b v 整合可导致h b v 和宿主细胞的基因序列同时遭到破坏或者发生重整， 从而发生细胞癌变，同时h b v 与宿主细胞整合后也使得人体自身的免疫系统难以辨 识并杀灭病毒。( 2 ) x 蛋白是乙肝病毒x 基因的表达产物，具有反式激活功能，通过 作用于多种转录因子的表达、翻译后修饰等途径，影响细胞的生长周期及细胞转 化，还能与抑癌基因p 5 3 、d n a 修复基因等结合而影响肝细胞肝癌的发生。研究发 现，x 基因在肝细胞肝癌中的表达显著高于癌旁组织和慢性乙肝组织，且其表达多 发生在有h b v 整合的组织中，提示h b v 的整合可能影响x 基因的表达 1 0 oh b vx 基因 的编码蛋白h b x 在h c c 的发生过程中起着重要作用n 1 1 ，但尚未达成进一步结论，还 需要更深入的研究。( 3 ) 目前发现h b v 有a 型h 型8 种基因型，其中亚洲人群主要为 b 型和c 型。研究发现b 型患者出现h b e a g 血清学转换要早于c 型，发展为肝硬化、肝 癌的几率要低于c 型，而c 型h b v 中c 2 亚型的肝癌发生率要高于其他亚型口1 。( 4 ) h b v 基因突变目前研究较多的突变位点包括前c 区6 1 8 9 6 突变、b c p 区a 1 7 6 2 t g 1 7 6 4 a 1 2 双突变，普遍存在于慢性乙肝患者，研究发现前c 区g 1 8 9 6 突变与野生型相比肝癌 发生危险性低，而b c p 区a 1 7 6 2 t g 1 7 6 4 a 双突变的肝癌发生率高于野生型口1 。 2 h b v 的间接致癌作用：流行病学证据表明：伴有肝硬化的h b v 慢性携带者患肝 癌的概率要高于那些没有肝硬化的h b v 携带者。这样说来，因慢性h b v 感染引起的 坏死、炎症、纤维化，在h c c 的致癌过程中起着重要作用，这些因素可以大大加速 肝细胞癌变的机率，并促进肝细胞的增殖，而这一过程又与h c c 的发展相关。一方 面在细胞d n a 复制过程中单链d n a 比双链d n a 更易受影响，因而，肝细胞增殖过程 中的突变机率比静止肝细胞突变的机率要大的多。一旦肝细胞加速增殖的过程触 发，肝细胞对突变d n a 修复的时间相对减聚的大量突变导致肝细胞向癌变的方向发 展。另一方面炎症坏死产生的反应性氧化产物尤其8 一羟基脱氧鸟苷( 8 - o h d g ) 以及 多种细胞因子参与癌变。3 宿主的免疫功能：肝癌的发生除了与h b v 感染密切相 关外，同样与自身的免疫功能、内环境是否稳定等相关。钱炳圭等【1 2 】进行分析研 究认为：h b v 感染并发肝硬化十年以上及h b s a g 与抗- h b e 阳性均可视为发生p h c c 的高危人群，由乙型肝炎迁延成肝硬化和慢性活动性肝炎发展为肝癌者发病率共 占9 5 5 ，并认为发生肝癌的途径至少有两种：1 ) 急性乙型肝炎一慢性肝病一坏死 后肝硬化一肝癌。2 ) 由h b v 引起慢性肝炎基础上不通过肝硬化而直接发展为肝癌， 后者占少数。慢性乙型肝炎还引起肝组织坏死和炎症，促进肝细胞增殖、肝纤维 化，导致肝脏细胞生长失控。近期有学者认为原发性肝癌患者肝内h b v 处于持续活 跃复制状态，h b v 感染导致肝细胞癌变是一个较长的过程，是h b v 在肝内持续反复 刺激，最终导致肝癌【l3 1 。大量的流行病学和分子生物学研究也表明，h b v 感染与肝 硬变及p h c c 存在因果关系【1 4 】。 综上所述，慢性h b v 感染对人类p h c c 有致癌作用是可以肯定的。但目前关于肝 炎病毒致肝癌作用的分子机理及病毒复制水平对p h c 发生的影响尚不十分清楚，有 待进一步深入研究。对于原发性肝癌，积极预防和控制乙型肝炎病毒感染，是减 少其发生的关键所在。 i n 1 9 8 1a n dw h a tw ek n o wi n2 0 0 5 h e p a t o l o g y 2 0 0 6 4 3 ( 2s u p p l1 ) ：s 1 7 3 一s 1 8 1 4 1 l o e j eu h ，y a n gh i ，s uj ，e ta 1 p r e d i c t i n gc i r r h o s i sr i s kb a s e do nt h el e v e lo fc i r c u l m i n g h e p a t i t i sbv i r a ll o a d g a s t r o e n t e r o l o g y ，2 0 0 6 ，1 3 0 ：6 7 8 - 6 8 6 5 c h i e n j e nc h e n h w a i i y a n g j u ns ur i s k o fh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m aa c r o s sa b i o l o g i c a lg r a d i e n to f s e r u mh e p a t i t i sbv i r u sd n a l e v e 1 j a m a ，2 0 0 6 ，2 9 5 ；6 6 - 7 3 刘黎黎，王占耀，佘为民慢性乙型肝炎血清病毒载量水平与肝硬化的关系中华消化 杂j 盆，2 0 0 8 ，2 8 ：7 4 2 7 4 5 j o s e p m l l o v e ta n da n n al o k h e p a t i t i sbv i r u sg e n o t y p ea n dm u t a n t s ：r i s kf a c t o r sf o r h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a jn a i lc a n c e rl n s t ，2 0 0 8 1 0 0 ：l1 2 1 - - i 1 2 3 c h a nh l ，t s ec h ，m of ，e ta 1 h i g hv i r a ll o a da n dh e p a t i t i sbv i r u ss u b g e n o t y p e c ea r e a s s o c i a t e dw i t hi n c r e a s e dr i s ko f h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a jc l i no n c o l ，2 0 0 8 ，2 6 ：1 7 7 - 18 2 m fy u e n ，yt a n a k a ，d yf o n g ，e ta 1 i n d e p e n d e n tr i s kf a c t o r sa n dp r e d i c t i v es c o r ef o rt h e d e v e l o p m e n to