（无机化学专业论文）环糊精及其衍生物与有机、无机药物的超分子组装研究.pdf

摘要 摘要 环糊精( c y c l o d e x t r i n ，简称c d ) 是由六个或六个以上的d ( + ) 葡萄糖以口1 ，4 糖苷键连接而成的环状低聚糖三种重要的c d s 是吐c d 、伊c d 、y c d ，分别由 6 ，7 ，8 个葡萄糖单元组成c d s 分子呈中空圆台形，具有亲水的外表和疏水的内 腔，这种特殊结构使c d s 可以和多种有机分子、无机离子、稀有气体等客体分 子形成包合物在本课题中我们选择a ，伊，) ，c d 和伊c d 的两个衍生物甲基 c d ( m o n o ( 2 一d 一2 一m e t h y l ) c d ，m 矽一c d ) 和羟丙基移c d ( m o n o ( 2 - 0 i - 2 一h y d r o x y p r o p y i ) ? 伊c d ，h p 伊c d ) 为主体，选择了一些有机、无机药物分子作为客体，通过 实验和理论手法详细研究了主客体分子间的包合现象论文的主要内容如下： 1 通过紫外可见光谱法考察了水溶液中邻甲氧基苯酚( g u a ) 分别与a 和 伊c d 的分子间相互作用，利用h i l d e b r a n d b e n e s i 方程给出了两个包合物的稳定 常数( 妁制各了两个固体包合物g u a 伊c d 和g u a 叫c d ，利用元素分析、核磁 共振、傅立叶变换红外光谱、高分辨基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱、热 重以及粉末x 射线衍射方法对固体包合物进行了详细表征基于元素分析以及 1 h 核磁分析的结果，固体包合物的主客体计量比被确定为l ：1 通过1 h 核磁滴 定手段确定了g u a 与c d s 之间的稳定常数此外，核磁滴定结果还表明g u a 在 包合物中位于伊或) ，c d 空腔的大口端采用半经验p m 3 方法研究了a ，伊以及 ) ，c d 和g u a 及其类似物苯酚( p h e ) 、丁香酚( e u g ) 之间的包合作用，阐述了这些 主、客体包合作用过程中体系能量随主、客体相对位置改变而变化的细节，据 此推断出主客体包合物可能的分子结构基于p m 3 方法优化得到的主一客体包 合物在真空中的分子结构和通过实验方法在水溶液中测定的结构一致 2 通过半经验p m 3 方法研究了真空中和水中a 和伊c d 与苯酚和苯甲酸衍 生物之间的包合作用研究发现具有更负相互作用能的包合体系也具有更高的 稳定常数伊c d 包合物的稳定性取决于主客体分子问的体积形状匹配具有较 好的主客体体积匹配的包合物稳定性也较高即使主、客体分子体积之间有较 大差异，只要主客体之间有较好的结构匹配，包合物仍可以获得较高的稳定性 c d 空腔的大小也会影响包合物的稳定性口c d 与单邻位取代苯酚衍生物以及 单对位取代苯酚衍生物所生成的包合物之间的能量差值均大于4 5k j m o i 3 通过紫外可见光谱法和1 h 核磁滴定方法考察了水溶液中亚砷酸钠 摘要 ( n a a s 0 2 ，s a ) 与声一环糊精( c d ) 、甲基够c d ( m o n o ( 2 - d - 2 一m e t h y l ) ? 伊c d ，m 伊c d ) 和羟丙基1 口c d ( m o n o ( 2 口2 一h y d r o x y p r o p y l ) - c d ，h 叩c d ) 的分子间相互作 用基于紫外可见光谱和1 h 核磁滴定的结果，利用非线性最小二乘拟合给出了 这些包合体系的稳定常数，它们的稳定性排序如下：s a m 矽c d s p 邗- c d s 。6 州邱c d 基于连续变量法( j o b sp l o t ) ，三个包合体系的主客体计量比确定 为l ：1 通过观测不同质子化学位移值的变化，1 h 核磁滴定实验给出了所测包合 物在水溶液中的可能结构：阴离子a s 0 2 一可能停留在伊，渺或者h 即c d 空腔 的小口端附近 关键词：环糊精；超分子；包合物；p m 3 i i a b s t r a c t a b s t r a c t c y c i o d e x t r i n ( c d ) i sa nc y c l i co l i g o s a c c h a r i d e sc o n s i s t i n go fs i xo rm o r e g l 眦o s eu 1 1 i t sc o n n e c t e db y 口- 1 ，4l i n l ( a g e s t h et h r e ei m p o r t a n tc d sa r e 玟一，伊a n d 产c dw h i c ha r ec o m p o s e do f6 ，7a n d8g j u c o s eu n i t sr e s p e c t i v e l y 7 r h e yh a v ea h o l l o wt r m l c a t e ds h a p e a sc o n s e q u e n c eo ft h e s es t r l l c t u r a lf e a t u r e s ，c d sa r ec 印a b l e o ff o r m i n gi n c l u s i o nc o m p o u n d sw i t hav a r i e 妙o fg u e s t ss u c ha so 唱a n i c ，i n o 曙a n i c a n dr a r eg a se t c i nt 1 1 i st h e s i s ，、v cs t u d yt h ei n c l u s i o nc o m p l e x a t o nb e h a v i o r so f6 c 一， 伊，) ，- c d ，m o n o ( 2 口2 m e t h y l ) c d ( m p c d ) a n dm o n o ( 2 - d 2 - h y d r o x y p r o p y i ) 声c d ( h 叩- c d ) w i t hs o m eo 玛a n i ca n di n o 喀a n i cd m g sb yb o t he x p e r i m e n t a la n d t h e o i e t i c a lm e t h o d s t h em a i nc o n t e n t sa r ea sf o l l o w s ： 1 t h ei n t e l m o l e c u l a ri n t e r a c t i o n so fa a n d 卢- c y c l o d e x t r i n ( c d ) 髂h o s t sw i m g u a i a c o l( g u a )a sg u e s ti na q u u ss o l u t i 。n w e f ei n v e s t i g a t e d b y u v - v i s 辨t r o s c o p yt h ef o m a t i o nc o n s t a n t s ( j 囝o ft h et w oi n c l u s i o nc o m p i e x e sw e r e c a i c u l a t e dv i ah 订d e b i - a n d b e n e s ie q u a t i o n s o l i di n c i u s i o nc o m p l e x e so f 伊a n d p c d w i t hg u aw e r ep r e p a r e da n dc h a r a c t e r i z e du s i n ge i e m e n t a la n a l y s i s ，m a t r i x a s s i s t e dl a s e rd e s o r p t i o ni o n i z a t i o n t i m eo ff l i g h tm a s ss p e c t r o m e t r y p o w d e rx - r a y d i f b a c t i o n ，i n f r a r e ds p e c t r o s c o p y t h e r n l o g r a v i m e t r i c 粕a i y s i sa n dn u c l e a rm a g l l e t i c s o n a n c es p e c t r o s c o p y b a s e do nt h ef e s u l t so fe l e m e n t a ia n a l y s i sa n d hn m kt h e h o s t _ g u e s ts t o i c h i o m e t 拶o ft h e t w r 0s o i i dc o m p l e x e sw a sd e t e i n e dt 0b e o n e t o o n e a c c o r d i n gt o 1 hn m rt i t r a t i o nm e a s u r e m e n t s ，b i n d i n gc o n s t a n t s b e t w e e ng u aa n dc d sw e r ed e t e r m i n e d f u r t h e 啪o r e 1 hn m rr e s u l t si n d i c a t e dt h a t t h ec o m p l e x e dg u aw a si i k e l yt oh a v es t a y e di nt h ew i d e rr i mo ft h ec a v i 够o f 伊0 r ) ，c d s e m i - e m p i r i c a l p m 3c a i c u l a t i o n sw e r ep e r f l 0 砷e do nt h ei n c l u s i o n c o n l p l e x a t i o n so f6 【- ，伊a n d 弘c dw i t hg u aa n di t sa n a l o g s ：p h e n o l ( p h e ) a n d e u g e n o l ( e u 曲t h ee n e 曙yc h a n g e si n v o l v e di nt h e s eh o s t g u e s ti n c l u s i o np r o c e s s e s w e 他c i e a r i yo b s e r v e d p o s s i b i es t r u c t u r e so ft h es u p r a m o i e c u l a rc o m p l e x e sw e r e p r e s e n t e da n dd i s c u s s e d t h eo p t i m i z e dh o s 卜g u e s ts u p r a m o l e c u l a rs t r u c t u r e s a t e n e f g ym i n i m a ，o b t a i n e db yp m 3m e t h o d ，w e f ej u s ta c c o r d e dw i t ht h es t n j c t u f e s m 锐l s u r e di na q u e o u ss o i u t i o n i i l 2 i n c l u s i o nc o m p l e x a t i o n so f 口a n d c dw i t has e r i e so fp h e n o la n db e n z o i c a c i dd e r i v a t i v e sb o t hi nv a c u oa n di nw a t e rw e r ei n v e s t i g a t e db ys e m i e m p i r i c a lp m 3 m e t h o d t h o s ei n c l u s i o ns y s t e m sw i t hah i g h e rn e g a t i v ev a l u eo fc o m p l e x a t i o n e n e f g yo ri n t e r a c t i o ne n e 曙yw e r ef o u n dt 0h a v ea l s o al a 唱e rv a l u eo ff o r m a t i o n c o n s t a n t ( 玉，f ) i na q u e o u ss o l u t i o n t h es t a b i l i t ) ，o f 伊c d i n c l u s i o nc o m p i e x e s d e p e n d e do nt h es i z e s h a p e f i tb e t w e e nh o s ta n dg u e s t ag o o ds i z e6 t t i n gb e t w e e n t h ev o l u m eo fag u e s tm o l e c u l ea n dt h ef r e es p a c es i z eo fc dc a v i 够w o u l d e 氐c t i v e i yi m p r o v et h es t a b i l i t yo fc di n c l u s i o nc o m p l e x o ft h eg u e s t e v e nt h o u 曲 t h e r ew a sn oa p p r o p r i a t em o l a rv o i u m er a t i o ( m v r ) o fag u e s tt o 伊c dc a v 咄a g o o ds t m c t u r a lm a t c h i n g b e t w e e n t h es h a p eo fag u e s tm o l e c u l ea n dt h ea r r a n g e m e n t o f 卢c dc a v i 够w o u l da i s oo b v i o u s l yi m p r o v et h es t a b i l i t ) ，o f 伊c d i n c l u s i o n c o m p l e xo ft h eg u e s t m o r e o v e r ，t h ec dc a v 时s i z ee x e n e dab i gi n n u e n c eo nt h e 姐b i l i 谚o ft h e s es u p r a m o l e c u l a rc o m p l e x e s t h e r ew a sa ne n e r g e t i ca d v a n 魄eo f l a r g e rt h a n4 5l c j m o l - 1i nf a v o ro ft h ei n t e r m o l e c u l a rc o m p l e x 雒i o n sb e t w e e na - c d a n dm o n o o r t h o s u b s t i t u t e dp h e n o id e r i v a t i v e sr e l a t i v et op h e n o lo rm o n o - p a r a s u b s t i t u t e dp h e n o ld e r i v a t i v e s 3 i n t e n n o i e c u l a rc o m p l e x a t i o n so f 伊，m o n o ( 2 - ( ) 2 一m e t h y l ) 毋a n dm o n o ( 2 一d - 2 h y d r o x y p r o p y l ) 节- c y c l o d e x t r i nw i t hs o d i u ma r s e n i t e ( s a ) i na q u e o u s s o l u t i o na r e i n v e s t i g a t e db yu v v i ss p e c t r o s c o p ya n d1 hn m r t i t r a t i o nm e a s u r e m e n t s t h e i r b i n d i n gc o n s t a n t sd e c r e a s e di nt h eo r d e r ：s a 一 冯良c d s a 书一c d 5 i a h 即一c d b 雹始do nt h ec o n t i n u o u sv a r i a t i o n m e t h o d ( j o b sp l o t ) ， t h e h o s t _ g u e s t s t o i c h i o m e t r i e so ft h ei n c l u s i o nc o m p l e x e sw e r ed e t e 蛐i n e dt ob eo n e - t o 。o n e h n m rt i t r a t i o ne x p e r i m e n ta l s o i n d i c a t et h a ti ns o l u t i o nt h ea s 0 2 _ i o ni sl i k e l yt o h a v es t a y e da to rn e a rt h es m a l l e rr i mo ft h ec a v i t yo f 声一，m 卢一o rh 耶一c d k e y w o r d s ：c y c l o d e x t r i n ；s u p e m o l e c u l e ；i n c l u s i o nc o m p l e x ；p m 3 i v 中国科学技术大学学位论文相关声明 本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工 作所取得的成果除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包 含任何他人已经发表或撰写过的研究成果与我一同工作的同志对 本研究所做的贡献均已在论文中作了明确的说明 本人授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即： 学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电 子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论 文 保密的学位论文在解密后也遵守此规定 作者签名：出 璐年岁月r o 日 第l 章绪论 1 1 环糊精超分子化学 1 1 1 环糊精的结构 第1 章绪论 环糊精( c y c l o d e x t r i n ，c d ) 也称作环聚葡萄糖，是由环糊精葡萄糖基转移酶 ( c g t ) 作用于淀粉所产生的由若干口吡喃葡萄糖单元环状排列而成的一组低聚 糖的总称啦环糊精最早是由v i l l i e r 在1 8 9 1 年作为淀粉降解产物分离得到的 1 9 0 4 年s c h a r d i n g e r 确定环糊精为环状低聚糖结构，因此环糊精又被称为 s c l 跏d i n g e r 糊精常见的三种环糊精有6 【，伊和) ，c d ，它们是由6 个、7 个和8 个d 吡喃葡萄糖单元以a 1 ，4 糖苷键结合而成的”锥筒”状分子，其结构入图1 1 所示3 爹埝一 聿帕 f i g 1 1 s c h e m a t i cr e p r e n t a t i o n so fc y c l o d e x t r i n s ( a ) 口c d ，( b ) 伊c d 的d ( c ) 产c dc o n t a i l i 6 ，7 锄d8g l u c o p y r a n o s i d e 岫i t s ，r e s p e c t i v e i y 中国科学技术大学硕士学位论文 第1 章绪论 如图1 1 所示，c d s 分子的立体结构十分特特殊，呈中空圆台形状空腔内 径随葡萄糖单元增多而增大，有趣的是三种常见c d s 的空腔深度是相同的，都 近似为8 0 0p m 环糊精分子中各个葡萄糖单元皆处于椅式构象，c 2 和c 3 位上 的种羟基位于锥形圆筒外侧大】口端，c 6 位上的伯羟基位于小口端，而c d s 的空 腔表面只有氢原子核和带孤电子对的糖苷氧原子，所以c d s 是腔内疏水、腔外 亲水的两性分子 通常情况下，c d s 分子中一个葡萄糖单元上的2 o h 易于与相邻的葡萄糖单 元上的3 o h 形成氢键在c d 中，整个分子中的仲经基可以形成一个首位相 连的分子内氢键网络；在反c d 中，因为有一个葡萄糖单元处于扭曲的位置，整 个分子内只能形成四个氢键；在y c d 中，由于整个分子的结构柔性较大，分子 内的氢键作用也相对较弱分子内氢键网络的存在或许就是一c d 在三个常见 的c d s 分子中刚性最强而溶解性最差的原因 包含葡萄糖单元数目大于9 的c d s 一般称为大环糊精( 1 a 唱er i n g c v c l o d e x t r i n ) 4 7 聚合度较小的大环糊精一般都形成一个独立的环，立体结构为 一圆筒，但是，当聚合度较大时，形成的环比较复杂1 7 一些大环糊精的结构如 图1 2 所示 一 稳蹰静一 f i g 1 2 s c h e m a t i cr e p r e s e n t a t i o ne a c hi 1 1t o pa n ds i d ev i e w so ft h em o l e c u l a rs t m c t u r e so f c a 9 ( a a n db ，r e s p e c t i v e l y ) ，c a10 ( ca n dd ，r e s p e c t i v e l y ) ，a n dc a14 ( ea n df ，r e s p e c t i v e l y ) i nf i g u r e s1 ca n dl et h eb a n dn i p so c c u rw h e r et h ec o u r s eo ft h e0 2 ，0 3 ，a n dc 6a t o m si s b r o k e n f o rc l a r i t ) ，o n l y0 2 ，0 3 ( r e d ) ，a n dc 6 ( g r e y ) a t o m sa r ed r a w n 聚合度不同，所形成的环的大小和结构也不同，己知道聚合度小于1 4 的环 2 中国科学技术大学硕士学位论文 第l 章绪论 糊精具有一个较大的疏水内腔；大环糊精聚合度为2 6 时折叠成”8 ”字形状，具有 两个疏水内腔此外，大环糊精的环状结构具有不稳定性和多变性，其环状结 构不仅可以随着客体分子而且可以随着溶剂的变化而发生改变目前对大环糊 精的环状结构研究仍处于初级阶段，对其功能和作用尚需要进一步的研究8 1 1 2 环糊精的性质 1 1 2 1 环糊精的物理性质 a ) 结晶特性 c d s 具有良好的结晶性叫1 晶体学研究发现，反c d 水合物有三种结晶形式 即晶型i 、晶型i i 和晶型i i i 晶型i 和晶型i i 几乎相同晶型，晶型i i i 所含水分 子数目则明显多于晶型i 这些水分子多数并非都处在c d s 腔内在晶型i i 中 a c d 内腔只有一个水分子，但在晶型i 和晶型i i i 的两种晶体中，却分别容纳两 个和2 5 7 个水分子a c d 的晶体结构示意图如图l - 3 所示 f i g 1 3 s t r u c t u r eo f 口- c d t h eh e x a g o nc o m p o s e do ft t l es i xg l y c o s i d i co x y g e na t o m si s s h o w ，i lw i t ht h i nl i n e s d o 仕e dl i n e sd e n o t ep o s s i b l eh y d r o g e l lb o n d sb 武、v e e nm eo - 2 h 锄do 3 h o f a 哇；a c e n tg l u c o s eu n i t s o x y g e na t o m sa r es h a d e d 伊c d 有两种结晶形式，即晶型i ( 1 2 个水分子) 和晶型i i ( 1 1 个水分子) 两 种晶形结构上的差异仅在于水分子的分布不同，在晶型i 的晶体中，有7 3 个水 分子处于c d 的腔内或腔口附近成为包合水，而在晶型i i 中处在类似位置的水 中国科学技术大学硕士学位论文3 第l 章绪论 分子只有6 3 个，其它水分子作为结晶水分布于圆筒外围 ) ，c d 水合物的堆积结构类似于c d ，二者具有相同的空间群( p 2 1 ) ) ，c d 晶体中包含1 4 1 个水分子，其中有7 1 个水分子位于c d s 腔内成为包合水) ，c d 空腔半径较大，通常接纳另一个相邻主体分子的两个葡萄糖单元，因此可用于 容纳水分子的内腔空间并没有因腔径增大而有明显增多 b ) 溶解性 口，声，) ，c d 水中溶解度不同，尤其是c d 的溶解度反常的低，一种解释是 伊c d 的结构是刚性的，仲羟基形成完全的环形网络，降低了声c d 的溶解性 能溶解c d s 的有机溶液较少，如吡啶、二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙二醇等 以伊c d 为例，一c d 在乙二醇中2 5 。c 溶解度为2 lg 1 0 0m l ，在二甲亚砜中溶解 度为3 5 l o om l 另一些常见的有机溶剂如苯、甲苯、石油醚等，c d s 在其中的溶解性很差， 主要原因是c d s 与溶剂生成了包合物此外，盐对c d s 在水中的溶解性也有影 响，这可能是由于阴离子的作用 c ) 其它性质 常见c d s ，即a ，与y c d 的物理性质详见表1 1 2 1 1 2 2 环糊精的化学反应性 从c d 的分子性质看，它们还有很大的局限性，所以要适应不同的应用目 的，就需要对c d 进行化学修饰c d 分子内含有伯羟基和仲羟基，因而可以在 保持c d s 主体大环结构的前提下，引入其它具有特殊功能的基团1 2 - 1 5 通过化 学修饰，可以很大程度上改变c d 的化学、物理性质，如调节c d 在不同溶剂体 系中的溶解度，改变c d 包合配位能力等等因此，c d 化学修饰工作在很爹睛 况下是必须的但由于c d 的特殊结构和性质，c d 的选择性化学修饰、分离和 纯化工作一直是一个难点，图1 4 以a c d 为例，给出了修饰c d s 制备的一般途 径 化学法修饰c d s 主要包括四大类，包括： ( 1 ) 酯衍生物：其中取代基以酯键与葡萄糖单元的c 2 ，c 3 或c 6 位相连 具有实际意义的是有机酯的引入，如磺酸酯、羧酸酯和氨基甲酸酯，其中氨基甲 酸酯修饰c d 的化学稳定性高，适用于制备加盖c d s c d s 的无机酸酯研究较少， 主要集中于硝酸酯、硫酸酯以及磷酸酯 4 中国科学技术大学硕士学位论文 议袋避貅书鬣扑k*辎扑藻匠乎 第l 章绪论 盛卓 l 电p 。；岷 严洲9 一 闺岽蒜卜圆 镗眇抽，”产州2 0 9 口鲁：嚣蠲姗l 0 5r = 3 址斗“。 9 8 旧：n ，删一2 0 t ，二n 3 l 1 p ，d i o - o e ，m o h r ，n h j oe c l 国籍然揣铴选勰厶旦3 而而磊蕊i ! 、l 至区晒d 山j h 驰 k r ，n 1 i j 争3p d ；o l a n e ，m o h r 一h 3ee c ， 厂氡_ 竺娑篓堕型竖厂乱篓堕d ，r 百石丽赢叫皇3 迸；：淼t o ：c h t b - c h l9 9 6 已h 1 。o i 再。 f i g 1 4 r e a c t i o ns e q u e n c e sf o r t h es e l e c t i v em o d i f j c a t i o no f a c d ( 2 ) 醚衍生物：取代基与c d s 的c 2 、c 3 、c 6 位以氧原子连接来修饰c d s 这类修饰c d s 最为重要，研究最多的是甲基、乙基与羟丙基醚，又已经有工业 级规模产品c d 进行甲基化后具有高水溶性，达到5 5 1 0 0m l ；c d 羟丙基 衍生物在室温下溶解度更高，甚至可以达到7 5g 1 0 0m l 以上 ( 3 ) 去氧c d s ：有两种常见的去氧c d s ，一类作为最终产物包括一骷和n h - 及氢原子代替加h 基的衍生物；另一类是作为中间体可以进一步衍生化的有以 ( c l ，b r ，i ) 和环氧基修饰的c d s 衍生物 ( 4 ) 特殊功能化的修饰c d s 至于如何控制c d s 化学修饰中修饰基团数目至今仍没有较好的技术路线 通过调整反应物料的摩尔比、亲核试剂的滴加速度可得到单取代或者全取代产 品但由于c d s 分子中含有多个反应活性相同的羟基，所以大多数c d s 衍生物 都是具有不同取代度的混合物这些混合物中的众多不同组分也使后续的分离 纯化任务十分繁重而艰巨 1 1 3 环糊精应用 6 中国科学技术大学硕士学位论文 第1 章绪论 尽管c d s 的发现已逾百年，但由于早期c d s 生成酶稳定性差、产量低、分 离提纯时加入的有机沉淀剂产生毒性等原因，从而使c d s 的研究与应用受到限 制直至七十年代中期，在解决了产量和毒性两大问题以后，才实现了一定规模 的工业生产在随后的2 0 年，c d s 的研究得到迅速发展客体分子与c d s 包合 后可增加难溶解客体的溶解度，提高不稳定物质的氧化性，还可以提高客体的 反应活性c d s 内腔是手性的，因为组成c d s 的每个葡萄糖单元都是手性的，且 2 一羟基以左旋的方式位于c d s 的入口处，因此c d s 具有光学活性，这为不对称 合成提供了手性条件此外，c d s 还可以加速某些异构化反应，以及用于配位催 化反应，酶的高效催化性是通过与底物形成包合物而获得与冠醚比较，c d s 的 结构、性能和酶所具有的微环境更为相似，c d s 作为酶模型研究已有很多报道， 例如用于羰基酸、氰基酸的脱羧反应等可以预料，随着这方面研究的深入，必 将有更多的在通常条件下难以进行的反应，在c d s 催化下得以顺利实现 c d s 由于其结构的特殊性以及能与大量分子或离子形成包合物，使其在很 多方面发挥着很大的作用并且发现了很多有趣的新用途，并且其开发前途很广 c d s 在食品工业、医药领域、农业、日用轻工业、化学领域都有广泛的应用1 6 鉴于c d s 奇特的理化性质和优良的生物学特性，可以预料在今后若干年内，有关 c d s 的修饰、包合、配位、聚合和应用研究仍将是人们非常感兴趣的课题特 别值得提出的是c d s 作为酶模型以及作为自组装与分子识别的主体将有着不可 估量的发展前景仿生化学的一个重要目标就是合成具有酶那样功能的各类主 体分子，通过在c d s 分子中引入合适的功能团，改变c d s 的结构与理化性能，可 以为一些生物体内的反应在实验室中重现提供一条重要的途径随着合成技术 的进步，必将在关于酶的理论和实践研究方面，有新的发现和突破 1 1 3 1 环糊精在医药工业中的应用 这是c d s 最早的应用领域之一，c d s 可与有机化合物生成包结化合物，具 有独特的能吸附各种物质的包结性质，可以起到稳定、缓解、乳化、提高溶解 度和分散度等多种作用9c d s 与药物生成的包合物有以下效果：1 7 - 1 9 ( a ) 药物的稳定性获得提高由于一些药物对光、热、氧较敏感而易变形，影 响药效使用c d s 包结后药物被”封闭”，因与外界隔绝，保持稳定状态，不但溶 解性获得很大改善，且稳定性大大增强，抗氧、抗光热能力也增强如图1 5 所 示，药物p r o s t a g l a n d i ne 2 被c d s 包结在其空腔中，因而显著的改变了自身的性 中国科学技术大学硕士学位论文 7 第l 章绪论 质 口 7 一、 k 一， ，7 一_ 、7 1 - - 羔二，二， c d c ab 1d r u g 正dc 。m p l e x y 一一7 一( 。一i ， f i g 1 5 s c h e m a t i ci l l u s t r a t i o no ft h ea s s o c i a t i o no f 丘e ec y c l o d e x t r i f l ( c d ) a n dd m gt of o m l d r u g j c dc o m p i e x e s ( a ) l ：ld n g c dc o m p l e x ，( b ) l ：2d r u g c dc o m p l e xa n d ( c ) p r o p o s e d m o d e l so fi n c l u s i o nc o m p l e x e sb e t 、v e e np r o s t a g l a n d i ne 2a n d ( a ) 仅一c d ，( b ) - c da n d ( c ) ) ，- c d ( b ) 保持药物的有效成分有些药物具有挥发性、易损失，使用c d 包结后， 被”密封”的物质全部或部分地被包结于空腔内可防止氧化或降解而且，由于 这个包结反应是可逆的，生成的包合物具有晶体结构，受压力影响小，其包结 作用的结果阻止了活性物质的分解，延缓了挥发，并在某些活性成分被暂时”密 封”后，可以表现出缓释性质，使产品的生理利用率提高，药效保持不变 ( c ) 改善水溶性，增强药物的利用率c d s 溶于水，一些不溶性药物在被 c d s 包结后，水中溶解度增加，增强了膜对药物的溶透性，使其更易被吸收，可 以制成注射液 ( d ) 去除药物异昧使用c d s 包结处理后，由于药物被包在分子囊内可遮掩 异味，减少了药物的不良气味，有效地改善了口感 ( e ) 减少药物的刺激性和毒副作用药物在被c d s 包结后，可以减少对皮 肤、喉部以及肠胃的刺激，也可降低一些药物的溶血作用 1 1 3 2 环糊精在手- 陛分离中的应用 8 中国科学技术大学硕士学位论文 a(；】a0呐 。、，彳，7：_-、 、 一、；、 ， 一 一 一 一 一 一 、萝 一 z 色一，：卜r、 第l 章绪论 c d s 在分析化学中应用广泛，可用于色谱、光谱、荧光以及电化学分析中： 近年来，随着对映体在生理过程中的不同作用越来越引起人们的重视，c d s 主 要集中用于对映体选择性的研究特别是在药物领域，由于许多对映体的药理 活性存在显著的差异，故手性生物活性物质和手性药物的拆分倍受关注在耳 前的色谱手性分离研究中，发展最快、应用最广的手性固定相是各种类型的 c d s 衍生物截至目前，c d s 的应用几乎覆盖所有色谱技术 c d s 用于改进对映体分离，主要有两种方式：一是作为手性选择剂添加到移 动相中，这时的移动相叫手性固定相；二是将含合成c d s 的材料作为固定相或 将其涂覆于载体，或作为毛细管内壁涂膜，这种情况下的材料叫手性流动相 c d s 在对映体分离中的主要作用是：( 1 ) 分别结合被分离溶质的一对对映体 形成不同结构和性质的包合物；( 2 ) c d s 的羟基( 主要是c 2 ，c 3 位仲羟基) 或 c d s 修饰基团与被分离对映体以氢键形成不同结构、性质的复合体；( 3 ) 空腔内 紧密适宜的填充、短程范德华作用力稳定形成的包合物如此生成的非对映异 构体在分离体系的各相中表现不同的性质，导致不同的移动速度，不同的分辨 率，最终达到最佳分离效果体系中的c d s 浓度、结构，以及与之相关的p h 值、 温度、离子强度、气相色谱固定相稀释剂和其它有机添加剂，都会影响分离效 果 1 1 4 环糊精包合物的制备及研究方法 1 1 4 1 环糊精包合物的制备 尽管制备c d s 包合物的方法很简单，然而对不同的客体，应选择适合的条 件和方法下面列出一些在实验室中最常用的c d s 包合物的制备路线：2 0 a ) 共沉淀法 共沉淀法即搅拌或振荡c d s 的溶液与客体分子或其溶液的混合物这是最 常用的制备包合物的方法根据客体分子的性质，c d s 的溶液可以是凉的、热 的、中性的、碱性的或是酸性的将计算好配比的主客体加到一起。在一定温度 下( 6 0 8 0 0 c ) 强烈搅拌然后将溶液冷却至室温，在室温下搅拌8 1 6 h 后，放 至冰箱存放因c d s 包合物在冷却过程中会从均相溶液中结晶析出，用沉降法 或用布氏漏斗过滤，收集包合物固体 中国科学技术大学硕士学位论文 9 第l 章绪论 b ) 逐步滴加法 此法与上述方法类似，将计算好配比的客体分子单独溶解于适当的溶剂中， 逐步滴加到不断搅拌的均匀的c d s 溶液中，由于在滴加客体物质的过程中可能 会引起客体物质的细小沉淀，因此混合溶液需要更长时间和更剧烈的搅拌( 1 6 2 4 h ) c ) 固体混合法 客体分子升华后，与c d s 粉末混合值得注意的是客体的升华温度不能超 出c d 的热降解温度此法仅用于易升华的物质 1 1 4 2 溶液中环糊精包合现象实验研究方法 液相体系c d 包合物包合现象的表征可采用紫外可见吸收光谱( u v v i s ) 、 荧光光谱( f l ) 、核磁共振光谱( n m r ) 、圆二色谱( c d ) 等方法研究主、客体之间 的相互作用 a ) u v - s 方法 u v - s 方法是研究c d s 与包含发色团的有机客体之间相互作用的最 常用方法归纳起来，c d s 诱导吸收光谱变化通常会引起：( a ) 最大吸收波长无 位移，吸光度随c d s 浓度的增加而改变( 增大或减小) ；( b ) 不仅吸光度发生变化， 最大吸收波长也有位移在u v - s 光谱中固定客体分子的浓度，主体分子的浓 度不断增加，观察客体吸收峰的变化，根据h i l d e b r a n d b e n e s i 公式计算并比较 不同主、客体之间的平衡常数，根据平衡常数的数值可以推测不同主、客体分 子间相互作用的大小结合有关固体包合物的表征，可以推测影响包合物形成 的因素，这对于研究c d s 及其包合物有重要的指导意义 b ) f l 方法 一般来说，c d s 与客体形成包合物后，对客体分子的荧光有以下几方面的 影响：c d s 的结构保护了客体分子的荧光激发单重态和磷光三重态，使之不被 外界因素所淬灭，即c d 在一定程度上起到了屏蔽作用；形成包合物后，客体分 子的自由旋转受到阻碍，同时溶剂分子所引起的弛豫效应也大大减弱，减少了 因弛豫而失活的客体激发分子：c d s 空腔的疏水性使被包结的化合物类似于在 有机溶剂中，即c d 为客体分子的发色团提供了一个非极性环境这种微环境 的极性改变以及由此产生的酸碱平衡的改变也导致了量子产率的提高，因此增 1 0 中国科学技术大学硕士学位论文 第1 章绪论 加了荧光强度由于f l 光谱灵敏度高，操作简单，因而荧光光谱法的使用相当 普遍 c ) n m r 方法 在不同客体存在下，c d 腔内的h 3 ，h - 5 质子由于受到客体的屏蔽，苯环的 环电流的各相异性，范德华力等影响，其化学位移会有变化，外层的h 2 ，h - 4 ， h 6 受到的影响较小由此可以推断出客体在c d 空腔发生了包结在客体存在 下，如果只有c d 的h - 3 化学位移改变，说明客体在c d 空腔中插入较浅，而同 时c d 的h 5 也发生了位移，说明客体在c d 空腔中插入较深利用c d 的h 3 ， h 5 化学位移变化值可推断出客体在c d 空腔内的构象 利用n m r 不仅可以求得包合物的包结常数，而且也可以用来证明形成包 合物时各组份间的摩尔比 1 1 4 3 固体环糊精包合物实验研究方法 固体包合物可以用物理方法直接表征，通常应采用的方法有粉末x 射线衍 射、红外光谱、热分析、核磁共振、质谱和扫描电子显微镜等。利用粉末x 射 线衍射和红外光谱进行表征时，若包合物谱图和主、客体谱图不能一一对应，则 说明可能有包合物形成核磁共振也是检验c d s 包合物的一种重要方法，主、 客体分子中的氢原子在形成包合物前后所处的化学环境不同，因此氢原子的化 学位移不同，形成包合物后主、客体分子的氢原子在核磁共振谱图上向高场或 低场移动，从化学位移的变化可以推测主、客体相互作用的过程，甚至可以推 测包合物的结构 a ) 热重( 1 g ) 研究 热重( t g ) 分析法是基本热分析方法之一1 g 能给出样品的含水量，由于水 释放的温度不同，t g 可以区分吸收水和结