作用于血液及造血器官的药

12/4/2019,第二十三章作用于血液及造血系统的药物,概述:正常的血液系统：图：常见血液造血系统疾病：,血液的正常流动状态：正常血细胞含量：容积：血容量,凝血-抗凝纤溶-抗溶,贫血白血病,12/4/2019,12/4/2019,药物分类,抗凝血药纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药抗血小板药促凝血药抗贫血药及造血细胞生长因子血容量扩充药,12/4/2019,血液凝固纤溶过程,第一节抗凝血药anticoagulants,概念：是一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物。临床主要用于防止血栓形成和阻止血栓进一步发展。,a,激肽释放酶,a,a,a,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤溶酶原,纤溶酶,内源性凝血途径Bloodvesselinjury,外源性凝血途径Tissueinjury,纤维蛋白降解产物,Ca2+,+Ca2+PL+,+Ca2+PL,凝血酶,Tissuefactor()+,纤溶酶原激活物,双香豆素类,肝素,枸橼酸钠,Ca2+,12/4/2019,抗凝血药的分类,一、凝血酶间接抑制药：肝素、低分子量肝素二、凝血酶抑制药：水蛭素三、香豆素类（双香豆素、华法林、新抗凝）,12/4/2019,（一）主要依赖AT-的凝血酶抑制药,一、凝血酶间接抑制药,12/4/2019,分子量5-30kDa，强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。,肝素（eparin）,D葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列形成的直链粘多糖分子量为530kDa，平均12kDa药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取,12/4/2019,1.抗凝作用：抗凝特点：口服无效，需静脉给药体内体外皆有效。显效迅速，t1/2短。过量出血：用鱼精蛋白对抗抗凝机制：增强抗凝血酶的活性，加速凝血因子a、a、a、Ka、a、a的灭活。（图）。,药理作用,12/4/2019,抗凝血机制,12/4/2019,2.抗动脉粥样硬化作用降血脂：使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。(2)保护动脉内皮细胞：增加血管内皮细胞负电荷，阻止血小板和其他物质与血管内皮的粘附，从而保护动脉内皮细胞。抗平滑肌细胞增殖3.抗炎作用：抑制炎细胞和炎症介质。,12/4/2019,、口服和直肠给药均无效、肌内注射可发生局部血肿。、t1/212h，可随剂量增加而延长。单核吞噬系统灭活。,体内过程,12/4/2019,体内抗凝：1防治血栓栓塞性疾病：心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治。2DIC早期：体外抗凝,临床应用,12/4/2019,出血防治：适当控制剂量及严密监测患者的凝血时间或部分凝血活素时间。治疗：轻度过量，停药即可。出血严重，静脉注射硫酸鱼精蛋白（1.0-1.5mg：灭活100u肝素）血小板减少症其他：过敏、孕妇可致早产和死胎禁忌症与药物相互作用：,不良反应,12/4/2019,低分子量肝素(lowmolecularweightheparinsLMWH),分子量6.5kDa常用制剂：依诺肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin）弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin）洛莫肝素（lomoparin）等。,特点：选择性抑制a，不易出血。T1/2长。,12/4/2019,（二）主要依赖HC的凝血酶抑制药,硫酸皮肤素,12/4/2019,二、凝血酶抑制药：凝血酶是最强的血小板激活剂抑制凝血酶的活性：水蛭素可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合。,12/4/2019,三、香豆素类（Coumarin),华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）双香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）口服有效，口服抗凝血药。,作用特点：1.口服有效，T1/2长（P266表）。2.显效慢，作用持久，不易控制。3.对需快速抗凝者则应先用heparin发挥治疗作用后再用香豆素类药物维持疗效。,12/4/2019,抗凝血机制,12/4/2019,临床应用,与heparin相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞，外周动脉血栓栓塞，肺栓塞等。,12/4/2019,不良反应,1.过量易致自发性出血对抗vitK，输新鲜血。2.胃肠道反应、粒细胞增多等。3.禁忌证同heparin。,12/4/2019,肝素、双香豆素抗凝血药比较,12/4/2019,四、钙离子络合药,枸橼酸钠,12/4/2019,第二节抗血小板药,血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的重要物质之一，在动脉血栓的形成过程中，血小板聚集是起始或触发步骤，这种黏附和聚集启动了血小板的分泌和释放过程，进而纤维蛋白形成稳固的血栓。,12/4/2019,12/4/2019,血小板,膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸,环氧化酶,PG过氧化物,TXA2合成酶,TXA2,腺甘酸环化酶（CA）,ATP,CAMP,磷酸二脂酶,PGD2PGE2PGF2,阿司匹林（-）,双密达莫西洛他唑,（-）,（-）利多格雷,血小板集聚,抗血小板集聚,降解,PGI2,（+）,ADP,血小板活化,噻氯匹定（-）,膜糖蛋白b/a受体,阿西单抗（-）,12/4/2019,抗血小板药的主要作用机制,抑制血小板花生四烯酸代谢增加血小板内CAMP浓度阻断血小板膜糖蛋白受体减少血栓素A2（TAX2）的生成,12/4/2019,抗血小板药比较,12/4/2019,第三节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,纤维蛋白溶解药：图：,12/4/2019,纤溶酶原a链激酶-纤溶酶原Ka复合物t-pA尿激酶与纤维蛋白纤溶酶结合的纤溶酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物降解产物,氨甲苯酸氨甲环酸,-,-,-,12/4/2019,链激酶和尿激酶,临床应用主要用于治疗血栓栓塞性疾病。不良反应.易引起出血。如严重出血可注射氨甲苯酸对抗，更严重者可补充纤维蛋白原或全血。.链激酶：具有抗原性,12/4/2019,二、纤维蛋白溶解抑制药,氨甲苯酸氨甲环酸,12/4/2019,第四节促凝血药,维生素K（VitaminK）来源：K1k2k3k4,来源于食物，脂溶性,人工合成，水溶性,12/4/2019,药理作用及机制：参与肝脏合成凝血因子、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。图：体内过程临床应用.早产儿及新生儿出血等患者.继发于吸收或利用障碍所致的低凝血酶原症3.香豆素类和水杨酸类药物所致的出血,12/4/2019,4.长期口服广谱抗菌药继发vitaminK缺乏症。不良反应,12/4/2019,第五节抗贫血药,贫血的概念贫血是指外周血中单位容积内Hb浓度、和计数低于相同年龄、性别和地区的正常标准。,贫血的类型,小细胞低色素性贫血：缺铁性贫血巨幼红细胞性贫血：缺Vit12/叶酸正常细胞性贫血：再生障碍性贫血,铁剂,Vit12和叶酸,12/4/2019,铁剂,血红蛋白（Hb）由珠蛋白（globin)和亚铁血红素（heme)组成珠蛋白是由两个亚基和两个亚基构成的四聚体，每个亚基含一分子亚铁血红素。,铁制剂：口服剂：硫酸亚铁(ferroussulfate)、枸橼酸铁铵(ferricammoniumcitrate)、富马酸亚铁(ferrousfumarate)注射剂：右旋糖酐铁(irondextran)和山梨醇铁(ironsorbitex),12/4/2019,铁是机体合成血红素的必不可少的原料，其来源:（）红细胞衰亡释放后Fe艹;（）饮食中含有丰富的铁供摄取。妨碍铁吸收的因素：胃酸缺乏或使用抗酸药；多钙、磷食物，茶叶及含鞣酸药物；四环素（络合作用）。促进铁吸收的因素：胃酸；维生素C；果糖、半胱氨酸。,12/4/2019,体内过程,铁主要在十二指肠和空肠上段被吸收。进入血浆的铁经氧化后以转铁蛋白为载体，转运至骨髓和幼红细胞膜上，用于合成血红蛋白。铁主要经肠粘膜和皮肤细胞脱落而排除体外。,12/4/2019,临床应用,治疗缺铁性贫血，疗效极佳。连续用药周b接近正常，但体内贮铁量的恢复需较长时间。,12/4/2019,不良反应,胃肠剌激：恶心、腹痛、腹泻或便秘急性中毒：小儿口服1g以上，严重胃肠症状、休克、呼吸困难救治：导泻、洗胃、去铁胺（络合剂）对症处理,12/4/2019,叶酸和维生素B12,12/4/2019,叶酸和维生素B12作用机制,巨幼红细胞性贫血,叶酸,5-甲基四氢叶酸,还原甲基化,四氢叶酸,辅酶F,传递一碳基团,dUMPdTMP,B12,CH3B12,DNA合成,一碳基团,叶酸缺乏,DNA合成障碍,对RNA和Pr影响少,：,B12缺乏,12/4/2019,B12缺乏,合成异常脂肪酸,恶性贫血,神经系统症状,神经髓鞘磷脂合成障碍,12/4/2019,叶酸的临床应用,用于各种原因所致的巨幼红细胞性贫血。对B12缺乏导致的“恶性贫血”不能改善神经损害作用。,12/4/2019,维生素B12的临床应用,主要用于恶性贫血和其他巨幼红细胞性贫血。,12/4/2019,第六节造血生长因子,红细胞生成素EPO作用：刺激红系干细胞生成促红细胞成熟促网织细胞释放造血功能低下、肾性贫血其他贫血：不良反应：BP、血栓。,12/4/2019,粒细胞集落刺激因子G-CSF（非格司停）作用：增加中性粒细胞