大肿瘤临床试验终点.ppt

一次搞懂 6 大 肿瘤临床试验终点,临床试验终点,肿瘤临床研究(Clinical Trial) 临床试验终点(End Point) OS: Overall Survival, 总生存 PFS: Progression-Free Survival, 无进展生存期 DFS: Disease-Free Survival, 无病生存期 ORR: Objective Response Rate, 客观缓解率 TTP: Time To Progress, 疾病进展时间 TTF: Time To treatment Failure, 治疗失败时间 不同的终点服务于不同的研究目的。,总生存，Overall Survival，OS,定义：从随机化开始至（因任何原因）死亡的时间。 肿瘤临床试验中最佳的疗效终点 当患者的生存期能充分评估时，它是首选终点。 最大的优点是记录方便，无论是院内还是院外，确定患者死亡的日期基本上没有困难。如果研究结果显示生存有小幅度提高，就可认为是有意义的直接临床获益证据。,总生存，Overall Survival，OS,缺点：大型试验随访期较长。 临床试验中常常会用到 5 年生存率，即某种肿瘤经过各种综合治疗后，生存五年以上的患者比例。 肿瘤患者治疗后，一部分复发转移、一部分死亡，一部分生存。80% 复发转移常发生在根治术后 3 年内，10% 左右发生在 5 年内，5 年后再次复发概率很低。因此以 5 年为节点，这是有一定科学性的。 当然，也有用三年生存率和十年生存率表示疗效的。,无病生存期 Disease-Free Survival，DFS,定义：从随机化开始至疾病复发或（因任何原因）死亡之间的时间。 DFS 最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究，目前作为是乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗以及乳腺癌的辅助化疗的主要审批基础。 疾病复发就需要认真的随访，而记录同样比较困难，且肿瘤患者常有合并症容易干扰 DFS 的判断。当患者死于院外时，没有预先记录肿瘤进展情况，此时又往往不能尸检，无法确定复发情况。,无进展生存期 Progression-Free Survival，PFS,定义：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。 与 OS 相比，增加了发生恶化这一节点，而发生恶化往往早于死亡，所以 PFS 常常短于 OS，却也能在 OS 之前被评价，因而随访时间短一些。 PFS 的改善包括了未恶化和未死亡，即间接和直接地反映了临床获益，它取决于新治疗与现治疗的疗效/风险。,无进展生存期 Progression-Free Survival，PFS,缺点：因为增加了发生恶化这一节点，而不同肿瘤进展的定义不同，不同研究在判断肿瘤进展时容易产生偏倚。 因此，在临床试验设计中，肿瘤进展的标准必须要进行明确的定义，还包括 PFS 的评估、观察、分析方法，随访和影像学评价必须是均衡的，最好有一个由影像学专家和临床专家组成的处于盲态的独立裁定小组进行。,2019/11/16,8,可编辑,无进展生存期 Progression-Free Survival，PFS,PFS 包括死亡，更好地反映了药物毒副作用，因此与 OS 有更好的相关性。然而，如果评估 PFS 的过程中，发现大部分患者不是死于肿瘤，而是其他疾病，这时势必 PFS 会有很大偏倚。此时就不得不说与 PFS 类似的另一个评估指标TTP。,疾病进展时间 Time To Progress，TTP,定义：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展的时间。 TTP 主要记录疾病恶化，不包括死亡，考虑的是肿瘤活性，因而当多数死亡事件与肿瘤无关，TTP 是一个可被接受的终点。 此外，如果多重治疗，存在交叉疗效TTP 的差异不会被第二种治疗所掩盖。 TTP 与 PFS 一样，评估所需样本量小，随访时间短于 OS。,疾病进展时间 Time To Progress，TTP,缺点：如果受试者在恶化前就已经死亡，则观察不到他的 TTP，这时记录的 TTP 是不完整的，统计学上叫做 censoring（删失），这对于缺失数据的处理和数据的截止时间决定比较困难。 由于多数临床试验不是双盲设计，这就会将偏倚引入 TTP 的决策中。 患者的随访存在难度：需要确定所有部位的病变，随访时间和间隔不同，TTP 就会存在差异，而多大的差异才能决定临床意义难以确定。 可见，TTP 在预测临床获益差于 PFS，存在多个问题，而且还也需要对进展进行明确的定义和评估。,治疗失败时间time to treatment failure，TTF,定义：由随机化开始至退出试验，退出原因可能是患者拒绝、疾病进展、患者死亡、不良事件等。 由于不单单展现药物疗效，因而不建议用于疗效确认性试验。 TTF 的本质是一具有综合特性的指标，所以，可造成为了达到毒性的降低，而潜在影响了预期疗效的产生。,客观缓解率 Objective Response Rate，ORR,定义：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，