碘-125粒子靶向种植治疗在直肠癌治疗中的应用.doc

碘-125粒子靶向种植治疗在直肠癌治疗中的应用【关键词】碘-125粒子靶向种植直肠癌直肠癌是常见的恶性肿瘤之一。在欧美等发达国家,每20人中就有一人最终患结直肠癌。虽然我国发病率较低,但随着经济的发展、人们生活水平的提高和膳食结构的改变,直肠癌的发病率有逐年上升趋势,尤其在大中城市,这种趋势更加明显。然而,受传统观念的影响和医疗条件的限制,我国直肠癌患者的早期就诊率低,误诊率高,中、晚期病例较多,手术切除率低,预后差,临床治疗的难度大。手术与放疗、化疗、分子靶向治疗和生化调节等非手术治疗相结合的综合治疗,是提高直肠癌治疗水平所推崇的模式。虽然根治手术是治疗直肠癌的首选方法,但是单纯手术后复发率较高,尤其是低位直肠癌保肛术后局部复发率更高。尽管新的化疗药物伊立替康(CPT-11)、奥沙利铂(草酸铂)等治疗晚期直肠癌表现鼓舞人心的疗效,但是,大量的临床研究证实,化疗一线治疗晚期直肠癌的有效率仅30%40%,中位生存期仅停留在1518个月1。二线以上化疗的疗效更低,且化疗的3、4级不良反应较为常见,患者的生活质量极差。期间常常因为不良反应还不得不推迟化疗或减少药物剂量,并同时需要对症和支持治疗。而放射治疗作为肿瘤治疗的四大手段之一,在对实体肿瘤综合治疗中具有十分重要的作用。而放射碘-125粒子组织间种植放疗是近年来应用的一种降低肿瘤局部复发的辅助治疗手段,通过手术或者微创介入方法把带有放射性的粒子植入病变体内或实体瘤区,实现对病变组织的低剂量、持续性、长时间的放射治疗,从而达到降低肿瘤局部复发的目的,体现了放疗近距离的发展趋势，且其安全、可靠、易防护、无污染,具有传统放疗所无法比拟的优点,近年来倍受临床医生和病人的欢迎,并逐渐被广泛作为实体肿瘤的综合治疗重要手段之一2。1碘-125粒子物理学特性碘-125粒子是新型人工合成放射源,以钛合金密封制成微型颗粒,治疗剂量在0.860.46mCi,能量为35.5keV的射线,半衰期约60d,颗粒直径0.8mm,长度4.5mm,辐射距离约17mm。它是微型化的单一放射源,在CT或B超的引导下经皮肤穿插和经植入器植入肿瘤组织,也可以在手术中直视下种植于肿瘤组织或可能有转移的引流淋巴结区域3。与传统放疗相比，碘-125粒子具有明显优势:(1)外照射放疗具有损伤健康组织的危险,产生大量与之相关的并发症,影响病人生活质量,而碘-125粒子植入,直接作用于局部,照射距离短,副损伤小；(2)外放疗不能避免分次短时的不足之处,其只能对肿瘤繁殖周期中一部分时相的细胞起治疗作用。照射结束后,其他时相的肿瘤细胞仍能很快恢复繁殖能力,由静止期细胞转为活跃期细胞,而且细胞倍增时间明显缩短,因此在两次照射之间隙内仍能迅速增长,直接影响放疗效果。而碘-125粒子在病人体内有效持续照射肿瘤长达200d,明显增加放疗效果。不受放射生物学原则的限制4。碘-125粒子具有4个特征:(1)它的放射能量低,对周围健康组织没有损害；(2)照射距离短,只有1.7cm，对医生和家属没有损害；(3)它可以持续24h不间断杀灭肿瘤细胞；(4)粒子作用时间长，可达200d(3个半衰期)。由于碘-125微粒是持续低能放射源,辐射半径小,在获得立体影像后,可根据其辐射距离计算植入量,均匀排布,持续照射杀伤肿瘤细胞,有高度适形效果和剂量叠加效应。同时,碘-125以钛合金密封制成微粒,植入组织后对正常组织损伤小,不被人体吸收,不参与代谢,对环境无污染5。治疗的途径主要有两种:(1)微创应用:通过B超或CT定位引导经皮穿刺植入或经各种腔镜植入放射微粒,适用于孤立可数的病灶。(2)结合手术应用:在整块切除肿瘤的基础上,向淋巴引流区域种植放射微粒,特别是对于不能耐受大范围淋巴结清扫或为了保存重要器官功能而又可能有肿瘤残留的病人。2碘-125粒子靶向种植放疗在直肠癌综合治疗中的应用手术是治疗直肠癌的主要方法,直肠周围空间狭小,实施彻底的手术清扫难度较大，大范围的清扫易造成血管神经损伤,术后排便控制和性功能障碍难以修复，当初病理无残留的病例也常因局部复发难以治疗。直肠癌手术后复发多发生于术后23年之间,可能是由于遗留了肉眼不可见的临床转移灶6。临床证据表明,手术前后的辅助性放疗可降低直肠癌手术后的局部复发率,提高5年生存率。一般采用术后外放射治疗,而传统的外照射为短时程高强度分次照射,受细胞乏氧状态及周期时相的影响,并且常见放射性皮炎、放射性膀胱炎、放射性肠炎、肠狭窄甚至肠坏死穿孔以及白细胞降低等不良反应,常因患者不能耐受放射反应而终止治疗7。由于碘-125粒子组织间植入放射治疗的优点,为治疗直肠癌提供了更好的选择。碘-125粒子外放射治疗主要应用于以下阶段：2.1晚期直肠癌和复发病例的姑息性治疗晚期直肠癌常由于全身情况不佳,难以承受手术和外放射治疗。碘-125粒子组织间植入放射治疗可经皮肤穿刺或经肛门内镜下直接种植于肿瘤部位,手术的创伤小,适用于晚期和复发病例,无明显不良反应,可达到缓解症状、解除梗阻和抑制肿瘤生长的作用,有较好的姑息性治疗效果。2.2在进展期直肠癌综合治疗中的应用局部复发一直是直肠癌治疗中的难题,全直肠系膜切除(totalmesorectalexcision,TME)术后2年局部复发率约9%8,辅以外放疗者仍有近3%的2年局部复发率。直肠癌的根治手术与功能保存呈负相关,直肠癌特别是低位直肠癌保留自主神经的保肛或肛门重建手术,可以降低术后排尿和性功能障碍的发生率,提高生活质量,也可能遗留癌区域有转移的淋巴结,造成术后局部复发。碘-125粒子近距离放疗可根据术中探查情况植于侧韧带盆壁附着处、膀胱侧间隙、闭孔和髂血管周围、直肠上动脉根部乃至腹主动脉周围。由于定位准确,近距离直接杀伤肿瘤细胞,局部有效剂量大,持续作用,且因其辐射距离小,放射性损伤轻微。治疗与手术同时进行,减轻了病人的负担。3碘-125粒子靶向近距离放疗辅助治疗直肠癌的疗效评价1994年Armstrong等9报道手术中应用碘-125粒子近距离放射治疗17例手术有残留的直肠癌肝转移灶，平均生存18个月,42%生存2年和2年以上。1997年Goes等10报道采用碘-125粒子治疗30例复发性直肠癌,于根治性切除或减瘤手术后种植放射微粒,其中有随访资料的28例,肉眼残留者平均随访26.5个月,局部控制率为37.5%,镜下残留者平均随访34个月,局部控制率为66%。Martinez-Monge等11较为系统地研究了碘-125粒子近距离放疗对直肠癌的疗效。1998年报道应用术中种植碘-125粒子治疗29例直肠癌术后复发,所有病例均曾先行手术治疗,72%的病例曾行外放射治疗,复发部位位于盆腔和腹主动脉周围,其中38%的病例切除后有镜下残留,62%有肉眼残留，1年、2年和4年的实际局部控制率分别为38%,17%和17%；1年、2年和4年的总体生存率为70%,35%和21%。1999年Martinez-Monge等12报道大剂量近距离放疗(23例)和碘-125粒子组织内种植(29例)治疗52例复发性直肠癌,总体5年局部控制率为26%,总体5年生存率为4%,并认为对于肉眼或镜下有肿瘤残留但无远处转移的病例均是碘-125粒子组织内放疗的适应证。同年又报道应用碘-125粒子组织内种植治疗56例直肠癌肝转移,1、3、5年的实际局部控制率分别为41%、23%和23%,1、3、5年的总体生存率分别为71%、25%和8%,其对实体性转移灶的疗效优于弥漫性转移灶,认为该治疗方法是一高效和微创的治疗方法13。2002年Koutrouvelis14报道在三维CT引导下以碘-125粒子组织内种植补救治疗1例体积达93cm3的直肠癌盆腔转移灶,种植粒子数达333颗,12个月后CEA由67.0ng/mL下降至5.7ng/mL,其治疗效果显著。我们于手术过程中采用碘-125粒子组织内种植近距离放疗辅助治疗直肠癌,证明该疗法不良反应小,能有效预防直肠癌术后局部复发,提高低位直肠癌保肛手术的比例。4对碘-125放射微粒近距离放疗的几点看法近年来,应用放射性核素内照射治疗恶性肿瘤的实验与临床研究成为热点,并取得较为理想的结果。术后放疗和化疗是直肠癌高危组的标准辅助治疗模式,能有效提高生存率和降低局部复发率。但经外照射和化疗后仍有10%20%患者局部复发,对这部分患者,治疗手段的选择范围将相对受到限制。近年的文献报道应用放射性粒子肿瘤局部永久植入近距离放射治疗,能较有效地控制病变局部进展。近距离靶向给药是一种理想的给药方式,利用靶向药物特点,可以精确控制药物释放,延长药物的传递过程,长时间地维持有效血药浓度。组织间种植碘-125粒子近距离放疗主要应用于晚期直肠癌和局部复发,可否将其与微创手术结合治疗直肠早期癌,以及在进展期癌的治疗中作用有多大,可否替代传统的外放射治疗尚待进一步研究。文献报道的使用剂量主要参照外放疗剂量,并时有吻合口瘘、肠瘘的发生,有必要就其使用剂量进行动物实验研究。总之,碘-125粒子靶向种植放疗是一种有前途的治疗方法,也有待与其他治疗方法进行整合和完善。【参考文献】1徐建明，韩宇.结直肠癌分子靶向治疗的现状和展望J.实用肿瘤杂志，20(6)：465-468.2袁爱华，马文泽，曹秀峰.125I近距离放疗在直肠癌治疗中的应用J.实用癌症杂志，2005，20(3)：319-321.3KumarPP,GoodRR,JonesEO,etal.Retreatmentofrecurrentpelvictumorswithiodine-125J.RadiatMed,1999,7:150-159.4MobitP,BadraganI.ResponseofLiF-TLDmicro-rodsaroundI-125radioactiveseedJ.PhysMedBiol,2003,48:3129-3142.5LeeW,DalyBD,DiPetrilloTA,etal.Limitedresectionfornon-smallcelllungcancer:observedlocalcontrolwithimplan-tationofI-125brachytherapyseedsJ.AnnThoracSurg,2003,75:2153-2156.6袁爱华,曹秀峰,扬蓓,等.手术中种植放射碘-125微粒近距离放疗在低位直肠癌综合治疗中的应用J.肿瘤防治研究,2004,31(1):46-48.7邵庆华,罗开元,杨镛,等.胃肠道恶性肿瘤根治术中125碘放射性粒子近距离治疗疗效观察J.中国实用外科杂志，2002，22(9)：541-542.8李力军，高宏，封国生，等.放射性粒子125I与缓释化疗粒子联合应用靶向治疗复发性直肠癌J.中国实用外科杂志，2004，24(10)：612-613.9ArmstrongJG,AndersonLL,HarrisonLB.TreatmentoflivermetastasesfromcolorectalcancerwithradioactiveimplantsJ.Cancer,1994,73:1800-1804.10GoesRN,BeartRW,SimonsAJ,etal.UseofbrachytherapyinmanagementoflocallyrecurrentrectalcancerJ.DisColonRectum,1997,40:1177-1179.11Martinez-MongeR,NagS,MartinEW.Iodine-125brachytherapyforcolorectaladenocarcinomarecurrentinthepelvisandparaorticsJ.IntJRadiatOncolBiolPhys,1998,42:545-550.12Martinez-MongeR,NagS,MartinEW.Threedifferentintrao-perativeradiationmodalities(electronbeam,high-dose-ratebrachytherapy,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