癌症恶病质药物治疗研究进展.doc

癌症恶病质药物治疗研究进展【关键词】癌症摘要:癌症恶病质是晚期肿瘤患者的常见综合征，它主要由于蛋白质、脂肪和糖代谢严重紊乱而导致出现厌食、体重下降、骨骼肌消耗和乏力等恶病质表现。近年来认为其发病机制主要是肿瘤产物和宿主细胞因子（TNF-、IL-1和IL-6）释放共同作用所致。因此目前针对癌症恶病质的药物治疗主要以促进食欲、抗分解代谢（抗细胞因子）和同化激素类药物为主，以改善患者生活质量和延长生存期。这类药物除了皮质醇激素和孕激素之外，还包括细胞因子拮抗剂、沙立度胺、己酮可可碱、鱼油、褪黑激素、支链氨基酸、中药等。关键词:癌症；恶病质；药物治疗Abstract:Cancercachexiaisacommonsyndromeinadvancedcancerpatients，whichischaracterizedbyprofoundchang-esinprotein，fatandcarbohydratemetabolism，resultinginanorexia，weightloss，musclewastingandpoorperformancestatus.Inrecentyears，cachexiahasbeenunderstoodastheresultofmajormetabolicabnormalitiesduetoacombinationofhostcyto-kinerelease（TNF-，IL-1，andIL-6）andtumorproducts.Atpresent，thepharmacologicaltreatments，includingorexi-genic（appetitestimulants），anti-catabolic（andanti-cytokine）andanabolicagents，allaimtoimprovethequalityoflifeandextendsurvivalperiod.Pharmacologicaltreatments，besidethatofhydrocortisoneandprogestogen，includetheuseofagentscur-rentlyunderinvestigationforcancercachexia，suchascytokineantagon，thalidomide，pentoxifylline，fishoil，melatonin，branched-chainaminoacidsandtraditionalChinesemedicine.Keywords:cancer；cachexia；pharmacologicaltherapy癌症恶病质是晚期肿瘤患者的常见综合征，有50%80%患者出现进行性消瘦、乏力、食欲不振、全身脏器不同程度损害等恶病质表现，严重影响其生活质量，缩短生存期，而且影响治疗方案的实施，降低化疗敏感性，增加治疗的难度和相关治疗并发症的发生。治疗癌症恶病质的最好的办法就是治愈癌症，但目前这个方法在绝大多数肿瘤还不可能实现。因此，临床治疗的主要目的是尽可能地提高癌症恶病质患者的生活质量和延长其生存时间。对癌症恶病质患者的治疗方法是多方面的，包括心理治疗、营养支持和药物治疗等。现就其药物治疗方面的进展作一综述。1促进食欲剂这类药物能够刺激癌症恶病质患者的食欲，增加进食，改善其精神状态，从而提高其生活质量和延长其生存时间。目前公认的这类药物主要有糖皮质激素和孕激素。1.1糖皮质激素糖皮质激素广泛用于与癌症恶病质相关的治疗。其作用机制主要是抑制前列腺素活性以及白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）的产生。大多数研究显示糖皮质激素的有效作用最多持续4周，这些作用包括促进食欲、改善体力状态和控制疼痛等，但是这些研究显示并不能增加患者体重。延长激素治疗时间可以导致患者虚弱、精神错乱、骨质疏松症和抑制免疫反应等1，所以激素主要用于晚期癌症患者。推荐剂量每日为1mg.kg以下的泼尼松。1.2孕激素醋酸甲地孕酮（MA）和醋酸甲羟孕酮（MPA）是人工合成的口服孕激素药物，它们目前被认为是治疗癌症厌食-恶病质综合征的最有效和最安全的药物。MA可以诱导下丘脑产生神经肽（NPY）而刺激食欲，调节下丘脑腹内侧核（VMH）饱食中枢，能够减少下丘脑腹内侧核神经元发放冲动并抑制促炎症细胞因子如IL-1、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子-（TNF-）的活性。癌症患者在甲地孕酮或者甲羟孕酮治疗后，前述细胞因子血清水平下降。MPA是首选的治疗厌食-恶病质综合征的药物，它能够有效地减缓患者体重下降甚至能促进其体重增加，但是药物片剂和口服混悬剂制剂形式的药物动力学特性限制了它的最佳使用效果2。高剂量合成孕激素对食欲和体重的作用是明显的，但重要的问题是药物的剂量、持续时间、开始治疗的最佳时间以及对整个生活质量的影响，仍然是不确定的3。Jatoi等4研究了421例癌症恶病质患者得出结论:单独补充脂肪酸（ecosapeatanolicacid，EPA）或者同时补充鱼油不饱和EPA和甲地孕酮，并不比单独使用甲地孕酮对食欲和体重改善作用明显。MA和MPA两者都能够诱发血栓形成、子宫出血、外周水肿、高血糖、高血压、肾上腺抑制和肾上腺功能减退（如果突然停药的话）等副作用，因此此类药物应用于那些伴有血栓性疾病、心脏病以及其他有风险的疾病的癌症恶病质患者时应特别小心。2细胞因子拮抗剂恶病质发生的确切机制目前仍不很清楚，但有充分证据显示某些细胞因子的介导具有关键作用；尤其是TNF-、IL-1和IL-6在恶病质的发生发展中起到关键作用。已有研究证明，TNF-、IL-1和IL-6的单克隆抗体和细胞因子受体拮抗剂通过在体内相应的细胞因子或与相应细胞因子竞争结合受体而起到改善恶病质作用，但这类药物的半衰期较短，需胃肠外给药和价格昂贵限制了其临床应用。2.1TNF-TNF-是由巨噬细胞分泌的蛋白分子，也可由肿瘤细胞产生，是最早证实与肿瘤恶病质有关的因子。TNF-可通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）而参与癌症恶病质的诱导，LPL可促使脂肪细胞从血浆脂蛋白中摄取脂肪酸，并转变为脂肪。实验动物注射TNF-可诱导厌食、体重减轻和恶病质的发生，伴随恶病质的肿瘤生长，TNF-也随之升高；用TNF-抑制剂注入瘤体，肿瘤生长不受限制，但恶病质症状得到改善。用TNF-抗体可抑制实验动物恶病质的发生，明显提高LPL的活性，这种作用随肿瘤生长而消失。IL-6、TNF-参与了癌症恶病质的发生和发展过程，但其具有抗肿瘤的作用，因而单纯抑制这类因子的活性或阻止其受体功能又有可能破坏机体的免疫功能，加速肿瘤生长。2.2IL-1IL-1是内源性致热原，可引起机体发热。它由巨噬细胞产生，同时又诱导这些细胞产生TNF-。IL-1家族至少包括3个氨基酸序列同源和基因连锁的蛋白质:IL-1、IL-1和白细胞介素1受体拮抗剂（interleukin-1receptorantagonist，IL-1ra）。IL-1和IL-1具有多方面的生物学功能，而IL-1ra为其特异性拮抗剂。IL-1和IL-1通过结合细胞表面的特异性受体可能在急慢性疾病的发病机制中发挥重要作用。IL-1可诱发厌食、体重减轻和低蛋白血症，IL-1能够促进肿瘤生长5。IL-1是一种多功能的促炎症细胞子，它主要产生于有关炎症和免疫反应激活的单核细胞和巨噬细胞，它几乎影响所有类型的细胞。分泌到肿瘤周围的IL-1诱导几种来自于肿瘤和基质细胞的血管生长因子并且通过过度新生血管而促进肿瘤生长6。IL-1受体抑制剂对恶病质有较弱的治疗作用。2.3IL-6由巨噬细胞和成纤维细胞产生，亦可由肿瘤细胞自身分泌。它是一种多功能细胞因子，在各种肿瘤中能够激活JAK信号转导子和转导激活子STAT通路和（或）丝裂原活化蛋白激酶通路（MAPK）通路，因此它主要调节细胞生长和凋亡7。IL-6可降低LPL的活性，刺激巨噬细胞产生IL-1，后者可使IL-6的浓度增加。IL-6免疫单抗可抑制恶病质的发展。动物实验中，IL-6升高的程度与恶病质呈正相关。血清IL-6水平在肺癌患者中升高，与患者急性阶段反应、营养失调和短期生存时间相关8。Cahlin9等实验证实来自于肿瘤本身或来自于宿主组织的血浆IL-6单一抗体削弱了肿瘤生长，因而也改善恶病质患者的营养状态。2.4沙立度胺沙立度胺起初作为一种口服的镇静和抗炎症药物，后来因为其公认的致畸作用而不再使用。因为它具有抗血管生成和免疫调节的特点，目前正在被广泛研究用于晚期癌症治疗1012。沙立度胺是否单独依赖其抗血管生成作用来抑制癌细胞生长还是不明确的，其它机制如免疫调节、抑制TNF-活性及其表达、使癌细胞对促凋亡信号更加敏感，是否有助于抑制癌细胞生长还需进一步研究13-14。Hsu等15认为用低剂量的沙立度胺是安全的，并且能在少数晚期肝癌患者中诱导明确的抑制肿瘤反应。Eisen等11和Hwu等16证明用低剂量沙立度胺能够改善恶病质患者食欲和睡眠。但也存在相反的报道，Teo等17报道高剂量沙立度胺在比格犬的研究中并没有引起体重、食物消耗、神经系统、内分泌系统功能等改变。2.5己酮可可碱（DMXAA）它是一种目前正进行临床试验的抗肿瘤药物，给荷瘤鼠投药可终止肿瘤血供和出现肿瘤出血性坏死，并伴有肿瘤坏死因子产生18。以前的研究显示DMXAA诱导肿瘤和宿主细胞合成TNF和诱导瘤内TNF产生，这与DMXAA的抗肿瘤活性相关。Ching等19用DMXAA治疗接种结肠38腺癌的C57BL.6小鼠证实DMXAA可以诱导部分肿瘤瘤内产生TNF而导致抗肿瘤效应。3其他药物3.1EPAEPA是一种重要的-3多不饱和脂肪酸，在鱼油中含量丰富。动物实验表明，EPA可抑制恶病质动物的抑制脂肪分解和肌肉蛋白水解。相关实验显示在非洲西海岸的渔民中结肠和直肠癌发生率很低，可能最密切相关的是他们摄入鱼油比任何其他保护性食品如纤维、抗氧化剂和维生素等要多得多。EPA可以通过抑制NF-B而抑制IL-6基因启动子，从而减少IL-6的产生。在胰腺癌患者中，发现其可以抑制IL-6的产生及减少肝细胞产生急性反应蛋白，而且可以稳定体重。动物实验还发现其有抗肿瘤的作用。Concalves等20的研究已经证实-3脂肪酸调整脑内促进和降低食欲的神经肽的活性和浓度变化，包括神经肽Y、-黑色素刺激激素和神经递质5-羟色胺以及多巴胺。Moses等21研究显示与那些没有接受补充-3脂肪酸的胰腺癌患者相比，那些连续服用-3脂肪酸8周的胰腺癌患者，尽管静息能量消耗（REE）与前者相同，但是总能量消耗（TEE）和体力活动水平（PAL）明显改善，提示鱼油能够改善生活质量。3.2褪黑激素褪黑激素是松果体产生的激素，能够减少晚期癌症患者循环中TNF-的水平，也能够调整癌症患者被扰乱的24小时生活节律22。在近来一个对照性研究23中，100例转移性实体瘤患者中，用褪黑激素治疗（每天20mg）的患者比服用安慰剂的患者出现体重下降超过10%的要少许多。在化疗方案中增加褪黑激素能够改善治疗反应率和生存率，并能减少处于不良状况肺癌患者的骨髓抑制、神经病和恶病质的出现24。3.3非甾体类抗炎药物非甾体类抗炎药物（吲哚美辛）是环氧合酶抑制剂，能够抑制癌症恶病质相关的炎症细胞因子，改善恶病质状态，提高患者的生活质量。动物实验显示，前列腺素合成抑制剂可延缓肿瘤生长，改善恶病质症状。周伟等25研究显示低剂量吲哚美辛减轻恶病质，减少NF-B活性和TNF-和IL-6血清水平，并阻止体重减轻和肌肉萎缩，而高剂量消炎痛并未提示具有更显著的作用。近来的COX-2选择性抑制剂如塞来考昔（celecox-ib）和罗非考昔（rofecoxib）的出现，几乎可完全避免胃肠道毒性并有较高的抗炎活性，能替代传统的非甾体类抗炎药物用于癌症患者发热和疼痛治疗。COX-2和经COX-2作用产生的前列腺素在癌症的发生中可能通过几种生化机制包括刺激肿瘤细胞生长和新血管生成而起重要作用。而塞来考昔可阻滞血管生成和抑制肿瘤生长。3.4神经肽神经肽Y（NPY）是一个36个氨基酸缩肽，大量分布于脑，包括视丘下部，并定位于这个通路的瘦素下游。NPY是最有效的刺激摄食的缩氨酸，通过一个相互连接的促进食欲的网络起作用，这个网络包括促生长激素神经肽、类阿片活性肽、黑色素浓缩激素（MCH）、苯基二氢喹唑啉和刺鼠相关肽（AGRP）。NPY可能本身刺激摄食，也可能通过刺激其他缩氨酸的释放而刺激摄食活动26。用神经肽促进剂或者拮抗剂，现在只用于肥胖的治疗，但