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谷氨酸受体在中枢神经系统疾病的作用机制 臧印竹王慧 贵阳中医学院贵州省贵阳市550025 【摘要】激活的谷氨酸受体是许多中枢神经系统疾病的始发环节,谷氨酸受体已经成为这些疾病的治疗靶点之一。 本文综述了离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体在抑郁症、失眠和帕金森病中的作用机制的研究进展。 关键词谷氨酸受体；抑郁症；失眠；帕金森病 谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，对神经系统正常功能的维持起着重要作用1；同时，谷氨酸在神经系统内的大量释放和堆积又是引起神经细胞损伤的关键因素。谷氨酸激活其受体产生的兴奋毒性和抑制细胞膜上谷氨酸/胱氨酸转运体所产生的氧化毒性，是许多中枢神经系统疾病如抑郁症、帕金森病、失眠等的始发环节，因而谷氨酸受体已经成为这些疾病的治疗靶点之一。随着分子生物学和神经药理学的研究，已初步揭示了谷氨酸受体和这些疾病有着密切联系，本文就谷氨酸受体在中枢神经系统性疾病方面的研究进展做一综述。 1谷氨酸受体的分类及分布 谷氨酸受体几乎存在于所有种类的神经元上，分为离子型(ionotropicglutamatereceptor,iGluR)、代谢型(metabotropicglutamatereceptor,mGluR)和自身受体3种类型，前两者为突触后受体，后者为突触前受体。根据其最初激动剂的不同，iGluR可分为N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体、-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate,AMPA)受体和红藻氨酸(kainicacid,KA)受体。 mGluR属于G蛋白偶联受体超家族中的第3家族成员，已克隆出的8种不同编码基因，依次命名为mGluR1-8。根据氨基酸系列同源性，信号传导机制和药理学特性将其分为3组：组包括mGluR1和mGluR5；组包括mGluR2和mGluR3;组由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8组成。mGluR的区域性分布为：第组的mGluR分布在突触后，经研究证明mGluR1分布在神经胶质细胞中，mGluR5分布在边缘皮质、基底神经节上；第组的mGluR主要位于突触前，其中mGluR2位于小脑、大脑皮质、丘脑，mGluR3在脑部有广泛的分布,包括神经胶质细胞；第组mGluR也分布在突触前，mGluR4、7、8位于基底神经节运动环，而mGluR6集中在视网膜神经元上2。 2谷氨酸受体在中枢系统性疾病的作用中枢神经系统疾病是指因为脑和脊髓受到了感染、病变、先天遗传、外伤及新陈代谢受到障碍等多方面影响和因素所引起的一种疾病。 在中枢神经系统内，神经元之间的兴奋性突触传递主要由AMPA受体和NMDA受体所介导，这两种受体共存于同一突触内，激活K+、Na+、Ca2+离子通道，而产生EPSP。NMDA受体对谷氨酸的亲和力较高，结合谷氨酸时间较长，引起NMDA受体-通道的反复开放3。 由于谷氨酸是具有神经性毒性的兴奋性氨基酸,而且这种氨基酸的神经毒性与它们对中枢神经元的兴奋性有密切关系，被称之为兴奋毒性(Excitotoxicity)。兴奋毒性常以急性细胞肿胀或者延迟性细胞溃变的方式发展。细胞肿胀主要是Glu与突触后非NMDAR（QA/KA受体，现称AMPA、KA受体）结合，Na+通道开放，大量的Na+向细胞内移动引起的。延迟性溃变主要是NMDA受体激活时Ca2+内流以及代谢型谷氨酸受体激活引起的细胞内Ca2+释放,使细胞内Ca2+浓度持续增高引起的。而且这种变化会引起一系列毒性反应,特别是激活各种降解酶,包括磷脂C、磷脂酶A2、Ca2+激活神经元蛋白酶I和II(calpainI,II)、PKC、NO合成酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化酶等，破坏神经元的脂质膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要成分，使神经元逐步溃变坏死。还有研究表明，增加NMDA受体的活性，将加剧兴奋性毒性的作用4-5。谷氨酸的过量释放，可以导致严重的神经损伤和神经变性，即谷氨酸神经毒性作用，最终导致神经细胞死亡。 2.1谷氨酸受体在抑郁症中的作用 抑郁症是一种发病率高的情感障碍性疾病6。谷氨酸受体在抑郁症发病机制及治疗中作用的研究受到越来越多的关注，其中最受关注的是NMDA受体、AMPA受体,以及代谢型受体组(mGluR1和mGluR5)7。 2.1.1NMDA受体 在NMDA受体复合体上，有一些特殊的结合位点用以传导信号，这些结合位点与抑郁症的产生和治疗有密切的关系8。抑郁症病人海马的NMDA受体的mRNA表达下调，这可能是由于脑内谷氨酸含量升高，NMDA受体适应性下调所致9。研究还发现抑郁症患者额叶皮质NMDA受体复合物中高亲和性甘氨酸结合位点的数目减少。一些抗抑郁药(主要是三环类药物)通过直接拮抗NMDA受体复合体起作用。还有一些抗抑郁药主要是通过改变结合位点的性质，影响离子通道的开放而达到抗抑郁的作用。反复的抗抑郁药给药和电休克使NMDA受体复合体发生了适应性的改变,这些受体识别位点结合性质的改变可能降低了NMDA受体的功能。 2.1.2AMPA受体 AMPA受体由4个亚型构成(GluA1GluA4)，与多种信号转导元件如G蛋白，有丝分裂原激活蛋白激酶等偶联。 在成年海马，AMPA受体主要由GluR1/2和GluR2/3组成的异聚体构成10。AMPA受体激活能产生抗抑郁作用，研究表明AMPA受体增强剂对啮齿类抑郁动物模型有抗抑郁作用，可能是由于增加了脑源性神经营养因子(BDNF)等神经营养物质，使神经发生适应性改变7，从而产生改善抑郁症状的效果。 2.1.3代谢型受体(mGluR) mGlu受体其中的两组是与Gi偶联的(组或mGluR2、mGluR3/组或mGluR4、6、7、8),具有抑制腺苷酸环化酶的作用,组还可以抑制兴奋性神经递质外流，并且调节谷氨酸的传递。另外一组为组或mGluR1和mGluR5是与Gq蛋白偶联的,其作用是激活磷脂酶C,进一步活化谷氨酸。研究表明长期抗抑郁治疗可导致组mGlu的敏感性适应性降低，如长期的丙咪嗪给药增大了mGlu2/3受体在海马切片的表达和功能7。另外有研究显示，小剂量的选择性mGlu2/3受体拮抗剂与丙咪嗪联合给药比单用丙咪嗪能更早的出现受体下调,表明此类拮抗剂可能会缩短经典抗抑郁药的起效时间7。 2.2谷氨酸受体在失眠中的作用 失眠可以造成人的应激反应,使人处于一种兴奋状态,但是随着应激时间的不断延长,兴奋状态的持续,机体的神经系统、内分泌以及内环境都将发生变化。睡眠剥夺实验对大鼠产生的影响机制的研究，目前主要集中在神经元凋亡及氧化应激等方面。长时间睡眠剥夺可引起海马谷氨酸水平增高，谷氨酸与其受体NMDA结合引起细胞膜去极化，导致钙离子内流增加，引起细胞内Ca2+超载而启动凋亡。持续兴奋的神经元发生凋亡，同时兴奋性神经递质谷氨酸过度利用和消耗，从而导致抑制性递质相对过量储存和堆集。 观察谷氨酸受体变化情况表明，在睡眠剥夺的前期,视上核中谷氨酸受体和转运体有较为明显的增加，而后有所降低直到恢复正常12。研究表明Glu对睡眠-觉醒周期起着非常重要的调节作用。Naylor13等发现：觉醒时期Glu水平升高，而睡眠时其水平下降。Cortese14等还发现:睡眠剥夺后海马和丘脑中的Glu水平增加，而且皮质和海马中的Glu受体即-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体在觉醒时比睡眠时的数量增加。 睡眠剥夺后可导致mGluR活动变化，mGlu受体极有可能作为新的失眠药物作用的靶点 2.3谷氨酸受体在帕金森病中的作用帕金森病(Parkinsonsdisease,PD)是一种渐进性发展的神经变性疾病，它不仅表现为严重的运动功能障碍，而且常伴有情感障碍，认知及记忆功能方面的障碍。 实验发现mGluR5在帕金森病模型大鼠海马各区表达下降,应用非竞争性NMDA受体拮抗剂DAP5后表达又上调，说明mGluR5可能在帕金森病LTP诱导过程中具有重要作用，其作用机制可能为NMDA受体依赖性15。有实验证实，突触传递长时程增强(LTP)是中枢兴奋性突触的传递效能的持久变化，和动物的学习记忆功能密切相关16。通过免疫细胞化学方法对多克隆抗体mGluR5在帕金森病模型大鼠海马各区表达变化的研究证实，在海马的CA1区，mGluR5可能通过激活蛋白激酶C(PKC)等，促使由NMDA受体激活产生的短时程增强(shorttermpotentiation,STP)向长时程增强转变，在海马CA3区LTP的诱导下NMDA受体参加。 MGluR5与G蛋白偶联，通过细胞及多种信使系统介导慢突触传递，在LTP的诱导和维持中起重要的调节作用。Glu是公认的神经毒性物质，与各种脑损伤关系密切。由于NMDA受体的高度Ca2+通透性，NMDA受体在这些毒性反应中起主要作用，然而对各种慢性改变及损伤，延迟的毒性反应与Glu诱导的Glu释放有关。 mGluR5对NMDA受体和谷氨酸传递均有调节作用。 2.4谷氨酸受体在其他中枢性疾病中的作用纹状体内注射内源性神经激动剂喹啉酸导致了中型有棘神经元的损害，而中间神经元则幸免，喹啉酸主要作用于NDMA受体，损伤机制尚不十分明确，有研究表明，喹啉酸能够降低星形胶质细胞对谷氨酸的摄取，同时还能影响谷氨酸能系统的其他环节，从而使抑制性神经递质如GABA、Gly及兴奋性神经递质Glu、Asp的含量及二者的比例发生改变，这类似于亨廷顿舞蹈病早期发病阶段的病理变化，局部注射4C3HPG（混合型代谢型谷氨酸受体调节剂，既是组代谢型谷氨酸受体的拮抗剂，又是组谷氨酸受体的激动剂）可以保护纹状体神经元抵抗喹啉酸诱发的变性作用。 在这种受损的中型有棘神经元上，主要表达mGluR5和mGluR3，暗示着4C3HPG通过这两种亚型来介导保护性作用17。 mGluR5的抗体能抵抗慢性神经疼痛，说明mGluR5可能参与了慢性神经伤害的过程18。 3结语 综上所述，谷氨酸介导中枢神经系统大多数突触的快速兴奋性传递,参与几乎所有的脑功能调节过程。谷氨酸受体在中枢神经系统介导兴奋性神经传导，参与记忆学习中的突触传递，神经递质调节等过程和抑郁症、失眠、帕金森病，神经元变性疾病等病理过程均有密切的关系。根据谷氨酸受体各型在中枢神经系统不同功能，开发和应用一些高选择性的激动剂和拮抗剂，推动谷氨酸受体与中枢神经系统性疾病的研究，从而达到治疗疾病的目的。 参考文献 1侯艳宁,江平,吴红海,张昊.谷氨酸和-氨基丁酸对原代培养星形胶质细胞神经甾体合成释放的影响J.中国药理学通报,xx,23(9):1227-30. 2龙锐,杜俊蓉.亲代谢型谷氨酸受体和相关神经疾病.中国药理学通报,xx.25(8):998-1001. 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