22章慢性心功能不全全解.ppt

Clinical example,病史：患风湿性心脏病10余年。近3月来出现心慌,气短, 伴浮肿、腹胀，不能平卧。 体查：重病容, 半卧位, 颈静脉怒张, 呼吸36次/分, 两肺底可闻湿性罗音。心界向左右两侧扩大, 心率130次/分, 血压(110/80mmHg) 。心尖部可闻IV级收缩期吹风样及舒张期雷鸣样杂音。肝脏在右肋下6cm可触及，有压痛，腹部有移动性浊音，骶部及下肢明显凹陷性水肿。,彭 军 中南大学药学院药理学系,治疗慢性功能不全的药物 （ Drugs for the treatment of chronic heart failure ）,慢性心功能不全 （chronic or congestive heart failure，CHF）,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。,心肌原发或继发 收缩和/(或)舒张功能发生障碍,充血性心力衰竭,chronic (congestive ) heart failure, CHF,主要临床表现：,肺循环淤血,体循环淤血,心输出量不足,肺循环淤血,左心室收缩功能下降 左室负荷过重 左室舒张末压增高 左心顺应性下降 左房压增高，肺回流受阻,是左心衰的主要表现 特征：呼吸困难和肺水肿,病理生理基础：,左心衰引起的肺循环淤血,是急性左心衰的严重表现 机制：毛细血管流体静压增高 毛细血管通透性增强,（二）肺水肿,（一）呼吸困难,1.劳力性呼吸困难 左心衰的最早期表现. 2.端坐呼吸 提示心衰严重 3.夜间阵发性呼吸困难 4.心源性哮喘 急慢性心衰的急性发作,体循环淤血,表现：静脉压增高和内脏器官充血水肿。 1.静脉淤血，静脉压增高（颈静脉怒张） 2.水肿 3.多器官淤血和功能障碍 包括：肝淤血肝脏肿大、肝功能异常 胃肠淤血食欲不振、消化吸收不良等 肾淤血肾排泄功能下降,右心衰引起的体循环淤血,心输出量不足,组织器官缺血缺氧的一系列症状和体征： 1.皮肤 苍白或紫绀 2.脑 头昏、乏力、失眠，嗜睡、昏迷 3.肾 滤过功能降低 4.休克,电解质及酸碱平衡紊乱,稀释性低钠血症、低钾血症、代谢性酸中毒等,2、结构变化 心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量 ） 心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增 加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致形态和功能改变）,正常心脏横切面,向心性心肌肥大 室壁增厚，心腔缩小,离心性心肌肥大 心腔扩大，室壁也增厚,二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化） 1、交感神经系统激活 NE浓度升高：胞内Ca2+ ,心肌损伤 血管收缩（后负荷 ） 心率 （耗氧量 ） 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 Ang浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE 释放与ET-1、生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌 3、精氨酸加压素增多：收缩血管,4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构 5、肿瘤坏死因子（TNF-）增多 （巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用 6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2： 排钠利尿、扩张血管（多为有益）,三、 受体信号转导变化,1. 1受体下调，密度 2. 1受体与G蛋白脱藕联，Gs 心脏对 受体激动药敏感性 ，cAMP, 阻断药治疗CHF的依据 ?,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,心脏肥大、变形 心室重构,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,CHF药物治疗的演变,心脏模式（洋地黄，20世纪20年代） 心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代） 心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代） 神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,治疗CHF药物的分类,强心苷类 地高辛等 利尿药与血管扩张药 噻嗪类、硝普钠等 血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等 受体阻断药 卡维地洛等 其他治疗CHF药 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药：氨氯地平 受体激动药：多巴酚丁胺,强心苷类 cardiac glycosides,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,甾核 Steroid,不饱和内酯环 Lactone ring,三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间）,Chemical structure of Digoxin,苷元 aglycone (正性肌力),（C3 、C14) OH；C17具构型。否则苷元失去强心作用。,构效关系,1.苷元：是强心苷作用的关键部位 C3位羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效 C14位羟基（强心必需) C17位不饱和内酯环（打开，被饱和失效） 甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多 极性高） 毒毛花苷-K（4个“OH”） 速效、短效 洋地黄毒苷（1个“OH”） 慢效、长效 数目多 作用加强 稀有糖 维持久,2.糖,【体内过程】 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%) 时间 失时间 方式 (%) 洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90%肾排 毛花苷C 20-30 10-30 min 1-1.5d 33h 90-100% 少 毒毛花苷K 2-5 5-10min 6h 19h 100%肾排 少,【Effect and Mechanisms】 对心脏的作用 对心肌收缩力作用 对心率影响 对心肌耗氧量影响 心肌电生理特性影响 对ECG影响 对神经-内分泌作用 对血管及肾脏的作用,地高辛（digoxin）,【药理作用】 (一）对心脏的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action) 直接作用于心脏 收缩加强、敏捷,心律失常,正性肌力,强心苷,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,利诺丁受体（RyR）单通道活性,抑制Na+, K+ -ATPase,抑制Na+, K+ 交换,Cell内Na+短暂,影响Na+ - Ca2+ 交换机制,C内 Ca2+ i ,Cell内Na+ 超负荷， 失K+,Ca2+超负荷,迟后去极,异位节律点自律性增加,肌质网释钙,钙内流增加,诱导钠通道滑动传导模式,3Na+,2K+,特点：只减慢CHF心脏窦性频率 机制：直接抑制交感神经活性，并兴奋迷走神经； 大量直接抑制窦房结 意义：负性频率心动周期舒张期心室充盈 好，利于CO；心肌自身供血；心肌获充分休 息心功能改善。,2.负性频率作用 （Negative chronotropic action）,窦房结自律性 房室传导 心房ERP 浦肯野纤维自律性，ERP 机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）自律性，ERP（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,与增加迷走神经活性有关,3. 对心肌电生理特性的影响,地高辛,地高辛对心肌电生理的作用,4.地高辛对心电图的影响,治疗量 最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP 2相缩短有关。 P-R间期延长，说明房室传导 Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。 P-P间期延长，说明心率减慢. 中毒量：可引起各种心律失常,R,P,Q,S,T,正常心脏耗氧 （1）对CHF心脏收缩力耗氧量; （2）CO心室内残余血量心室容积室壁张力耗氧量; （3）负性频率耗氧量 总耗氧量；,5.对心脏耗氧量影响：,(二)对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用 治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性； 长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后 中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。 神经内分泌作用 Digoxin 可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用,3.对血管及肾脏的作用,血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流 肾脏作用：CO肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,药理学基础： （1）加强心肌收缩性，增加CO CO缓解CHF时A供血不足症状 CO肾血流尿量水钠潴留血容量缓解V淤血症状 CO收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身V淤血症状 （2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,【临床应用】,一、治疗CHF：各型,强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异 1.伴有房颤及心室率快：疗效最好 2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差 4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差 5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液） 几乎无效。,1.心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性传导心室率 2.心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率； 3.阵发性室上性心动过速：（现已少用),房扑,二、心律失常：,不良反应与注意事项,胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别 CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征） 心脏反应：各种心律失常，危险！ 快速型心律失常：室早、二联律 (33%) ,室性心动过速甚至室颤。与胞内钙超载及严重失K+有关。 过缓性心律失常：窦性心动过缓(60bpm)、房室传导阻滞。,中毒救治停药！,补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞争 Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速。 使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来， 恢复酶活性； /抑制迟后除极 利多卡因： 室性心动过速和室颤； 阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓； 地高辛抗体Fab片段： 极严重中毒。,1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测） 2.血药浓度监测:地高辛3ng/ml(治疗浓度，0.5-2.0ng/ml),洋地黄毒甙45ng/ml （治疗浓度， 1325ng/ml ） -停药； 3.注意药物相互作用： 奎尼丁：与组织结合处置换地高辛，因此可使90%患者血药浓 度提高一倍：合用时减少地高辛用量30-50%。 排钾利尿药：低血钾加重毒性，注意补钾； 钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%； 肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。,【中毒预防措施】,给药方法,经典给药法：较少采用 每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loading dose)的维持量法，可减少中毒发生率. 地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。,利尿药(Diuretics),1. Effects on CHF 血容量 前负荷 血管扩张 后负荷 （促钠，血管内Ca2+） 2. Clinical uses： 轻度CHF：噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 /螺内酯,血管扩张药,特点： （1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳 （2）不良反应多：反射性心率加快，体位性 低血压，水钠潴留等； （3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效 的顽固性心衰病人。,血管扩张药,【抗CHF机制】 扩张V回心血量心脏前负荷肺楔压 、左室舒张末压肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明显者） 扩张小A外周阻力后负荷COA供血(用于CO明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要扩V。 肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠：扩A、V。 哌唑嗪：扩A、V。,效应,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang ,肾素,糜酶,醛固酮,促生长 促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受体,螺内酯,AT1受体 拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,作用于RAS系统药物主要作用,抗血管增殖,抗生长,血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等,抗CHF的作用机制 抑制AngI转化酶的活性： AngII生成 降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调1 缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解 醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基 改善血流动力学： 全身血管阻力，CO，室壁张力，肾血流等。 抑制并逆转心肌肥厚及心室重构,ACEI逆转重构肥厚的机制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。 1、ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含 量 蛋白质合成促生长作用 2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc, c-jun表达 细胞生长增殖,AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点,不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的Ang； 不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率 药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）,-Blocker,【Effect and Mechanism】 拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、肾素分泌 、 RAS） 上调受体，抗心律失常 carvedilol兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基 等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。 可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、 卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）,Clinical Uses: 以NYHA心功能分类-级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意： 应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。 不能突停。,-Blocker,其他抗CHF药物,磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正 性肌力和扩血管外周阻力心输出量。 用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、 利尿药、扩血管药反应差者。 长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。 氨立农(amrinone) 、米力农(milrinone),钙通道阻滞药（CCB）,短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗 长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，且可