血友病的诊断与治疗.ppt

重型 中间型 轻型 因子水平 5 % 特征是自发出血 轻微损伤出血 严重损伤、外科手术 和侵入性检查时出血 每周可出血 1- 2次 每月可出血 1次 可以从不出血 关节受累为特征 可有关节受累 关节受累罕见 (关节血肿),血友病的分型,血友病的临床表现包括三方面：,全身各部位的自发性或损伤后过度出血； 反复出血引致的相关并发症； （血友病性关节病、软组织/肌肉出血形成的血肿或筋膜腔综合征压迫重要器官、神经引至 相关的严重后果、假肿瘤 ） 治疗相关并发症（抗体形成和血制品相关性感染性疾病）。,血友病的出血部位,关节 肌肉 / 软组织 口腔 鼻衄 血尿 胃肠道 擦伤 / 撕裂伤 中枢神经系统出血 损伤相关 任何部位,血友病关节出血,自发性: 0-6 / 月 在有明显临床征象之前就有“先兆” 与以下情况有关 疼痛 / 肿胀 - 皮温高 / 压痛 - 活动范围受限 反复出血 滑膜增厚 - 关节软骨损害 - 骨骺损害 - 关节破坏,关节出血,治疗 止痛 - PARACETAMOL / DEXTROPROPOXYPHENE / 麻醉剂 类似物 不用 NSAID 休息 避免负重 / 限制运动 冰 碎的, 间接运用, 3-4 次/日 制动 部分 /暂时（借助夹板） 浓缩物 尽快 - 1-2 剂 / 日， 1-2 天 - 目的在于使因子水平达 30-50% 5-10% 运动 避免穿刺 监测 / 记录长期结果,关节出血,预防 : 预防性输注凝血因子 恰当的锻炼 / 物理治疗以保持肌肉强壮 保护性设备 膝盖 / 肘 调节活动,软组织 / 肌肉出血,常见部位 腰大肌 / 大腿 / GASTROCNEMIUS / 前臂 / 咽喉与颈部 自发性 / 损伤 / 炎症相关性 诊断: 临床 / 影象 超声波 / CT / MRI,需要紧急凝血因子替代 共 2-4 天 使因子水平达 40-60% 10-20% 密切观察 通常在医院 神经损伤更应该注意 若有筋膜室综合征，则需外科减压 物理治疗 / 锻炼- 尽可能早 皮肤牵引 - ?争论,软组织 / 肌肉出血,血友病口腔出血,自发出血不常见 通常与损伤有关 / 出牙 / 感染 / 牙龈炎 急性出血时可咽下和呕吐或排黑便 慢性出血可导致严重贫血,血友病口腔出血,轻微出血可用抗纤溶药物控制 (止血环酸 - 20-40mg/kg/剂 EACA - 50-100mg/kg/剂) - SWISH, 留在口腔内并咽下 其他局部制剂 凝血酶 / 纤维蛋白 SEALANT 严重/持续性出血时行替代治疗 - 使因子水平达 40-60%，持续 3-4 天 10-20% ， 1-2 天,血友病口腔出血,牙龈炎: - 抗菌素: 阿莫西林 / 甲硝唑 - 抗菌素漱口: CHLOROHEXIDINE - 抗纤溶药物: TA / EACA - 按时刷牙 输凝血因子后洁齿 输一次使因子水平达 20 - 40%，继以 TA / EACA,血友病的鼻衄,可为自发性 / 损伤相关性 通常在鼻前庭 ( LITTLE氏区) 可在几天内导致严重贫血,血友病的鼻衄,让病人坐直 - 避免咽下血液 建议用口呼吸 用裹着布/纱布的冰块压迫两个鼻孔5-15 分钟 如果出血停止, 用TA / EACA 溶液浸泡过的纱布轻轻压迫鼻孔 若出血持续存在，紧紧压迫 24-48 小时 若出血持续存在，行替代治疗，使因子水平达20-40%,血友病的血尿,不常见但可自发发生或损伤后发生 通常无痛 可以是由于泌尿-生殖道损伤所致 可导致显著贫血,轻微 / 无痛性血尿 - 积极补液 2-5 天 - 监测血红蛋白 严重 / 有痛性血尿 - 替代治疗使因子水平达30- 50% - 若有必要，输血 禁用抗纤溶药物 反复 / 持续性血尿 - 行泌尿系检查以除外局部病理学异常,血友病的血尿,血友病的胃肠道出血,通常是由于局部损伤所致 - 溃疡、息肉、血管瘤 可表现为呕血、便血或黑便 可迅速使病人贫血,如有可能，立即行替代治疗 - 使凝血因子水平达 30-80% 20-40% 直至出血被控制 若有必要，输血 尽早行有关检查 - 内窥镜 / 血管造影 抗纤溶药可能有帮助 治疗病因 药物 / 手术 / 栓塞,血友病的胃肠道出血,血友病的擦伤/ 撕裂伤,浅表损伤需要无菌性清洗和压迫 深部伤口需要凝血因子替代治疗 - 使因子水平达 40-50% 直至伤口愈合 10-30% 直至伤口长出肉芽 局部制剂 (凝血酶 / 纤维蛋白 SEALANT) 有用,血友病的急症,中枢神经系统出血 损伤 腹部 / 胸腔 咽部 / 颈部出血 筋膜室综合征 - 前臂: VOLKMANNS 缺血性挛缩 - 髂腰肌 - 腓肠肌 假肿瘤 破裂 医源性并发症 - 化脓性关节炎 - 肢端坏疽和坏死,血友病的急症,在检查之前根据推断进行治疗 使凝血因子达 正常 / 安全 60-100% 30-60% - 维持在 30-50% 10-30% 直至病人稳定 适当的医疗 / 外科介入,血友病中枢神经系统出血,最严重的急性并发症 可能是硬膜下 / 脑室内 /蛛网膜下 可以自发性发生但通常继发于损伤 有时原因不明 损伤后发作可被延迟数天 可伴有局部缺陷, 癫痫或颅内压增高,血友病中枢神经系统出血,在检查之前根据推断进行治疗 立即输注凝血因子 = 60 - 100% 50% 继以 50%， 2-3 周 50% ， 3-5 天 20-40%， 5-7 天 10-20%， 7-14 天 影象学检查以确定类型和范围 其他医疗措施 (抗水肿,抗惊厥, 抗纤溶药物) 若有必要，外科介入(手术前使因子水平达80-100% ) 若可行，进行次级预防,血友病治疗时间段 1960s 低纯度, 小剂量 * 1970s 中等纯度, 中等剂量 * 1980s 高纯度, 大剂量 1990s 极高纯度, 大剂量 *目前大多数发展中国家的治疗措施,血友病的替代治疗 偶尔替代治疗 需要时替代治疗 预防性替代治疗,血友病的预防性凝血因子替代治疗 模式 定义 初级预防 定期连续治疗，2岁以前开始或第1次关节出血 后开始 次级预防 A.定期连续治疗（长期治疗），2岁以后开始或 第2次或更多次关节出血后开始 B.由于频繁出血, 周期性 (短期) 治疗,预防性凝血因子替代治疗 使凝血因子水平一直维持在 1% 通过每2-3天输注一次凝血因子而实现 (为了方便) 显著改变疾病的自然病程 极其昂贵,血友病的关节功能 保存正常的关节功能 (矫形外科学 / 放射学积分 - 0) 或 保留 合理的 关节功能以维持功能上的独立 这两种医护方法的费用差别可以很大,血友病的外科治疗 需要一个医疗组 血液学家 / 化验室 / 外科医师 / 足够的替代治疗 操作安全 5 - 10% 出血发生率 1% 死亡率 600 - 1000 IU/ KG 凝血因子浓缩物/操作 缺乏进行替代治疗的统一的指南,治疗任务： 预防和治疗-出血 预防和治疗-出血相关性并发症 预防和治疗-治疗相关性并发症 治疗标准： 最优治疗-预防性+充分性治疗 基本治疗-及时+基本充分治疗 保守治疗-保守+间断/偶尔性治疗,治疗方案： 替代治疗（凝血因子) - 最基本方法 辅助止血 物理治疗- 预防及治疗关节肌肉并发症 外科治疗- 治疗关节肌肉并发症 其它并发症治疗- 病毒感染、抑制物 基因治疗,按需治疗 预防治疗,替代治疗（凝血因子) 的制剂品种 Historical Progress,1848 Whole blood transfusion 1923 Plasma transfusion 1964 Cryoprecipitate/PCC 1960s Concentrates 1977 DDAVP 1988 Recombinant factor VIII ? Gene therapy,血友病的辅助治疗制剂,辅助止血制剂 -避免血源性致病原的传播 DDAVP 抗纤溶制剂 局部用药 (凝血酶, 纤维蛋白胶) 止血基质 (可吸收的明胶，微纤维胶原),替代治疗（凝血因子)的使用方式,按需治疗- 出血事件发生时，给以及时+充分的凝血因子注射； 预防治疗- 出血事件发生前，定期给以凝血因子注射，维持体 内凝血因子水平1%，最大可能减少出血，防止 关节损伤累积；,替代治疗 - 按需治疗的剂量计算方法,血友病A F首剂剂量 = 体重Kg期望VIII因子水平（%）0.5 1U FVIII/kg = 2%，每12小时给予首剂一半维持 血友病B F首剂剂量 = 体重Kg期望IX因子水平（%）1.0 1U FIX/kg = 1%，每24小时输注首剂一半维持,血友病的治疗期望值及持续时间,该表根据世界血友病联盟（WFH）2005年版血友病治疗指南编译,血友病的治疗期望值及持续时间,替代治疗 - 按需治疗的原则,尽早治疗 - 2小时以内, 如有可能进行家庭治疗 “怀疑时治疗” 充分剂量和足够时间 静脉穿刺时倍加小心 - 合适的针头 (21 - 25G) - 恰当的技术 - 穿刺后加压 10 - 15 分钟 避免导致血小板功能异常的药物 ( 阿斯匹林),替代治疗- 预防治疗的概念（针对重型患者）,最早70年代由挪威Nilson提出； 根据轻中型血友病患者自发出血较少的现象； 通过定期预防性输注凝血因子，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在1%以上； 防止或减少出血次数，阻止血友病关节病等出血相关并发症的恶性循环发展，保持重型患者尽可能的健康生存状态。,预防治疗的意义,明显减少出血次数，尤其是威胁生命的出血事件； 明显减缓关节损害程度与进度 ； 明显改善生活质量指数（QoL）。包括急诊次数、住院天数、影响上学或工作天数等显著减少，患者可以更自由地参与近乎正常人的各方面活动，并获得正常人相同的生存期。,尽管预防治疗需要费用巨大，但由于明显减少后期并发症的治疗费用和综合关怀的社会总费用，以及提高生活质量带来的益处，WFH和WHO均推荐预防治疗做为重型血友病患者的最佳治疗策略。,临时预防（单剂量预防） 在估计可能出血的事件之前而采取的的预防性单一剂量注射。 如外出度假或某些可能较剧烈活动之前保护性或预防性用药。 患者或家长可以根据既往出血诱因的经验，把握临时预防的时机及注射次数。,预防治疗的种类,短期预防 在一段时期内（数周至数月）的预防性注射凝血因子。 主要用于阻断反复出血的“靶关节”进一步出血而导致永久损伤，如患者在3月内反复同一关节出血超过3次，可建议在13月时段维持每周2 3次预防注射，直到该“靶关节”稳定停止出血。 短期预防亦可用于短期运动、外科手术及创伤后的预防措施。,长期预防（持续预防） 在西方国家是预防性治疗中最常见的一种类型； 即患者自确诊血友病便开始长期预防治疗，维持每周注射23次因子的频率； 目的是减少出血次数，防止关节损伤累积，以保证其今后接近正常人的健康生活。,长期预防：初级预防与次级预防,初级预防治疗（primary prophylaxis） 是指幼儿在确诊后第12次出血事件时，尚未出现关节损伤之前，便开始实施预防治疗； 次级预防治疗（secondary prophylaxis） 是在有明显靶关节出血或出现关节损伤后才开始实施，此时患儿年龄稍大，较易于静脉注射等操作。,预防治疗的剂量方案-血友病A,标准剂量方案（欧洲方案）： 2540u/kg/次，至少每周3次 阶梯渐增的剂量方案（加拿大方案）： 每周1次（50u/kg/次）; 每周2次（30u/kg/次）； 每周3次（25u/kg/次）。 （如果3月内单一关节出血超过3次或任何关节及肌肉组织出血超过4次者，则渐增到更高剂量方案）,预防治疗的剂量方案-血友病A,中剂量方案： 每周23次，2025u/kg/次 （费用相当于正常按需治疗而易于被接受） 低剂量方案： 每周23次，1020u/kg/次。 （在一些经济条件有限的发展中国家探讨中） 国外新近修饰改构的重组凝血因子，具有高生物效能及长半衰期特点，如PEGLip-rF只需每周一次预防注射。,预防治疗的剂量方案-血友病B,血友病B患者的预防剂量方案较简单一致，因F半衰期较长（1824小时）： 一般每周只需1-2次（2540u/kg/次）。,预防治疗的条件要求与风险,评估可行性条件： （1）费用承担能力； （2）能够较方便进行静脉注射（注射次数增加与要求注射 技术较高的矛盾;）； （3）患者及家庭成员具备较好的血友病知识，能够较熟 练实施家庭治疗与自我注射，基本懂得出血评估与治 疗记录方法等等。 潜在风险： （1） 2岁患儿过早持续使用因子可能引致抗体发生率增加； （2）仍然存在出血致残的危险，预防治疗的目的只是减少 出血（象轻中型血友病患者一样）。,血友病主要治疗方法： 替代治疗（凝血因子) - 最基本方法 辅助止血 物理治疗- 预防及治疗关节并发症 外科治疗- 治疗关节并发症 其它并发症治疗：病毒感染、抑制物 血友病特点: 发病率低，医护人员深入掌握少，治疗涉及多学科 治疗持续终生，涉及家庭/学校单位/社会 治疗管理 - 综合关怀（comprehensive care）,按需治疗 预防治疗,替代治疗的支持服务,血友病知识教育/咨询 家庭治疗-自我注射才能及时治疗 填写保存治疗记录 血友之家小组,预防治疗的辅助 -必须配合经济有效的血友病综合关怀,（1）健康生活管理与家庭护理； （2）适度锻炼与理疗； （3）易感关节的保护措施。如减震鞋、保护垫、护 具支架等等； （4）任何出血事件的及早充分治疗。,血友病治疗管理的发展 - 综合关怀,血友病治疗中心实施的经济有效的医疗关怀模式； 管理病人甚于预防 /治疗出血和合并症； 注意身体、社会、心理的良好发展重要性； 包括工作和学校的参与者 关注非疾病家庭成员的良好状态；,生物医学模式,替代治疗（凝血因子) 辅助止血 物理治疗 外科治疗,社会心理模式,综合关怀 健康教育/心理疏导 家庭治疗监督 记录与追踪管理 多学科协调的诊治 病人,社会,政府合作 ,综合关怀团队,核心人员 血液病专家（成人/儿科） 护理人员（协调） 理疗师 骨科医生 社会工作者,核心设备/科室 凝血实验室 血库 / 输血医疗机构 放射/超声影象科 相关人员 传染病专家 肝病专家 牙医 疼痛控制专家 风湿科医生 精神病/心理专家 遗传学家/遗传学顾问 妇产科医生 其他,专业人员的重要性 医学专家指导下有效管理病人 护理协调血友病病人/家庭的和谐关系 确保治疗的依从性 执行包括预防治疗在内的治疗方案 维持训练/家庭自我注射 预防出血/合并症,Severe Hemophilia 重度血友病,Life Expectancy 生存期（岁） 13-40 65,Days in Hospital 住院天数 12-15 1-2,Admissions/yr 6-12 0-1,Severe Joint Disease 70-80% 10% 严重关节病变,Annual Clinic Visits 30-40 2-5 年均求诊次数,Unemployment 丧失劳动能力 35-90% 15%,No Comprehensive care Comprehensive care 非综合关怀 综合关怀,FVIII抑制物定义,体内产生的具有灭活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗体（即中和抗体）引起FVIII水平降低，包括两大类： 同种免疫抗体（allo- antibodies）: 血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体. 自身免疫抗体（Auto-antibodies ，获得性FVIII抑制物) 非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体.,HA抑制物发生率,发生率: 22-33% 产生时间 (平均暴露抗原时间) 9-11 天（ 6个 rFVIII试验 ,Lusher 1999) 9-49 天（ 12 个回顾性研究, Kreuz 1999),F抑制物产生机制,FVIII抗体生成是依赖T细胞的过程： 抗原呈递细胞、T细胞和B细胞等多种细胞相互作用的结果. 细胞表面分子遗传易感性：主要组织相容性复合物（MHC）、 T细胞受体、细胞因子受体、各种免疫调节分子. 环境因素,产生抑制物的高危因素,遗传因素 基因突变: 大的缺失, 倒位, 无义突变 HLA基因型; MHCI/II 基因突变 炎症细胞因子的多态性 IL10: IL10G TNF 308GA (AA vs GA or GG OR 19.2; 95%CI 2.4-156.5; ) 抗体产生家族史阳性 开始治疗年龄小: 严重程度 (vs 轻-中型) 预防 按需治疗. FVIII 制剂的抗原性 (有争议) 种族 (黑人 白人),Man-Chiu Poon,FVIII 基因突变和抑制物危险性,高危: 30-50% 大的缺失 内含子 22 倒位;内含子1倒位? 无义突变 低危: 10% 小的缺失 插入 错义突变,抑制物的筛选,常规筛选 成人: 一年或根据临床指证 儿童: 每 3-12月 或 每10-20 暴露天 手术前 当对治疗反应差 抑制物测定 如测不到抑制物但高度怀疑 FVIII 输注后恢复降低 FVIII 输注后半衰期缩短 (T-1/2),实验室检查,1、筛选试验： PT，TT正常，APTT延长. 2、混合试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正； F:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。 3、FVIII抑制物滴度测定 (Bethesda方法) ： 4 、Nijmegen改良法：将患者血浆与缓冲后的正常人血浆共同温育 以保证体系pH稳定，并将缓冲后的正常血浆与乏F血浆对照， 提高准确性与敏感性。,ELISA试验 可测定自身和同种抗FVIII抗体。 敏感性Bethesda法10倍。 二期法FVIII:C 鉴别FVIII减低? FVIII自身抗体? LA阳性 + FVIII:C正常或增加。,0,3,6,9,12,15,1,10,100,残余FVIII活性(%),孵育时间（h）,FVIII抑制物I型与II型的动力学模式, I型，HA，完全灭活VIII:C ,无残余FVIII:C。 II型，AH，快速灭活期，后为平台期，有残余FVIII:C。,实验室检查,排除LA： 依赖磷脂的试验：血小板中和试验、稀释的喹 蛇毒 试验（dRVVT）、组织凝血活酶抑制试验、高岭土凝血时间等延长; 不能立即被正常血浆纠正； 补充外源磷脂缩短或纠正。,诊断与鉴别诊断,诊断 HA出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗无效; F:C减少; 血浆中存在时间依赖性F抑制物 。 FVIII 输注后恢复降低; 半衰期缩短 (T-1/2) FVIII 输注后恢复降低 FVIII 输注后半衰期缩短 (T-1/2),诊断与鉴别诊断,鉴别： （1）获得性血友病： 多成年发病，很少关节畸型，既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病。 （2）LA：FVIII多10%，易发生血栓。,治疗,原则: 积极控制急性出血； 清除抗体或抑制抗体的产生。 根据: 抗体的滴度；患者免疫反应类型；出血程度及FVIII:C。 抗体滴度有时并非与出血严重程度平行。,低水平抑制物 (5 BU) 有些是短暂的 VIII因子治疗, 可产生自然耐受 高水平抑制物 (5 BU) 可能持续数年，常终生,有关定义,High responder (usually 5BU),low responder (usually 5BU),Man-Chiu Poon , MD,slide 34,高反应答与低应答,止血,1、 FVIII浓缩物（hFVIII） 大剂量、高纯度。抗体5BU有效。 初始 50-100 IU/kg，随后10u/(kg.h ) 维持 或大剂量 2g，q1-4h，此外每1BU抗体额外给20IU。 2、重组FVIII浓缩物（rFVIII）： 20 IU/kg/ BU抗体 ，再加 40 IU 或首次100-200 IU/kg，续4-14 IU/(kg.h), iv gtt。,猪FVIII浓缩物（Hyate-C, pFVIII）,猪与人FVIII结构有高度同源性， 与人FVIII制品相似, 且不易与人FVIII抗体发生交叉反应。 适用高反应型抑制物且严重出血患者的治疗(国内尚无)。 付作用：轻度发热，皮疹，血小板减少，偶尔有变态反应。 约30%产生抗猪FVIII抗体。,F旁路制剂-不依赖 FVIII/FIX的止血制剂,（1）凝血酶原复合物(PCC)：含FII，FIX，FX，FVII和酶原，磷脂。 75-125U/kg/次，q12-24h/d，200U/kg/d。 有效率 64%-95%。 (2) 激活的凝血酶原复合物(APCC)： 含FIXa、FVIIa及小量FXIa、FXa、FIIa。 输入体内后， FXa和FIIa很快被体内AT灭活； FXIa、 FIXa产生FVIIIa。 剂量：50100u/kg，q812h, iv gtt,有效率：77.8%86%。 Autoplex”(Batex hyland) 和FEIBA(Immuno)， 副作用：反复、大量,肝脏病易发生血栓（1%-2%）。 应避免与抗纤溶药物合用。,rVIIa（诺其）,通过加速TF/VIIIa途径；直接激活血小板表面的FX。 推荐剂量：90ug-120ug（kg.d），有效率85%-90%， iv或iv gtt，q2-3h, 重复2-4次，直至出血停止。 治疗或手术时间长 35- 70u/kg/次，持续iv gtt。 可与抗纤溶药物同时用。 副作用:血栓性静脉炎，极少血栓与DIC。 禁忌：已知对rVIIa和鼠，牛蛋白过敏者。,DDAVP (1-精氨酸-8-血管加压素，弥凝 ),DDAVP 提高内源性FVIII和vWF水平，中和自身抗体。 抗体滴度5BU，FVIII:C5% 有效。 推荐剂量： 0.3-0.4ug/(kg.d) +50ml NS，iv gtt 或20mlNS，iv，20分钟。 如有效，可重复用药，应间隔24小时。,抗纤溶药物,止血辅助药 保护形成的血凝块不再溶解。适合口腔、鼻、局部伤口出血. 6-氨基已酸（4-6g/d, iv gtt）或 氨甲环酸（0.25g, q12h-qd, iv gtt）， 血尿患者不宜用，以免发生尿道阻塞。 不可与PCC、APCC联用，以免血栓。,原则,1、基因重组产品感染低于人或动物源性血制品，应首选。 2、维持血浆F生理水平是最有效的止血方法。 3、优先推荐如下制剂： （1）ra：适合所有抑制物，但价格较昂贵。 （2）PCC/aPCCs：广泛肌肉组织伤、进行性肝脏病禁用。抗纤溶药应在用PCC/aPCCs 12小时后应用。 (3）首选rF ,次选h F，适合于低反应，低滴度抑制物者。,血浆透析和免疫吸附,迅速清除抗体以制止严重出血。 适应征: 抗体30Bu，且对泼尼松龙治疗无效;危及生命的大出血。 应与免疫抑制剂联合用以获得长期缓解和防止抗体再出现。,免疫抑制剂 抗体5Bu：泼尼松1mg/kgd+CTX12mg/kgd,有效率60%70%。 其他免疫抑制剂方案： 泼尼松+CTX+VCR; 泼尼松+硫唑嘌呤; 泼尼松+环孢素A （200300mg/d）,挽救免疫抑制/调节治疗,Azathioprime Rituximab (anti-CD20) (Stasi R et al, Blood 2004;103:4424-8) 375mg/M2/wk x4 10 patients 8 (4-96 BU) CR; 2 (100 BU) PR add pulse pred, CR 3 relapse CR with re-treatment Cyclosporine (Brox AG et al. Am J Hematol 1998; 57:87-8) 2 CDA (Cladribine (Sallah S et al. Blood 2003;101:943-5),免疫耐受诱导 (ITI),反复输注凝血因子 可诱导耐受,根除抑制物 机制: 尚未完全清楚 诱导特异性 T-LC活性,限制 T-cell 对凝血因子反应 抗-特异性抗体,免疫耐受方案,HA伴抑制物出血的治疗流程 抑制物滴度5BU 轻微出血 严重出血 DDAVP 3ug/kg,qd r FVIII 或hFVIII 100u