BETA阻滞剂在心血管领域主要应用.ppt

报 告 提 纲,-阻滞剂药理学特性简介 -阻滞剂在临床中的主要应用 - 冠心病 - 高血压 - 慢性收缩性心力衰竭 - 主动脉夹层 -阻滞剂在应用中的常见问题,临床第一个 受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，发明者James W Black 1988年获诺贝尔医学奖,-受体阻滞剂的分类,主要分三大类 - 高度心脏选择性的1 - 受体阻滞剂 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受体阻滞作用的 - 受体阻滞剂 (carvedilol labetalol),-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 亲脂性 + 心脏选择性 - 无ISA,-受体阻滞剂的药理学差异,脂溶性的特点 - 口服吸收完全，肝脏“首关清除”效应强 生物利用度低，个体间血药浓度相差大 - 从肝脏清除代谢，半衰期较短 - 易透过血脑屏障和胎盘 水溶性的特点 - 口服吸收不完全，肝脏“首关清除”效应低 - 以原药形式从肾脏清除，半衰期较长 - 肾功能不全的病人需减量,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （一级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （二级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗,注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。 有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。,部分-阻滞剂的药理学特性,-阻滞剂在冠心病中的应用 - 急性心肌梗死 - 梗死后二级预防 - 稳定性和不稳定性心绞痛,报 告 提 纲,-阻滞剂在急性心肌梗死中的应用 -阻滞剂在心梗后二级预防中的应用 -阻滞剂在稳定、不稳定性心绞痛中应用,报 告 提 纲,How ? -阻滞剂在急性心梗中的具体使用 Why ？ 急性心梗时-阻滞剂的使用策略 What ? 临床研究证据,AMI时美托洛尔的禁忌症,血液动力学不稳定者： - SBP240ms,* Everts B et al Eur J Clin Pharmacol 1997;53:23,New Secondary Prevention Guidelines for Patients With CVD(AHA, ACC Sept25,2001),-受体阻滞剂 Start in all（全部病人） (not just those with left ventricular dysfunction or symptoms of failure) post-MI and acute ischemic syndrome patients Continue indefinitely（无限期使用） (rather than six months minimum) The new guildelines are more aggressive（更加积极） than AHAS 1995 consensus panel statement,AMI和二级预防美托洛尔的使用方法,发病当天 缓慢静脉注射：5mg + 5mg + 5mg，每5分钟 注射速率：1mg /分；15分钟后 口服普通片：50mg，qid，200mg/天 第2天 口服普通片：50mg，qid，200mg/天 第3天至出院，之后的二级预防 无禁忌症无限期口服 普通片：100mg bid ；或控释片：200mg qd,* Everts B et al Eur J Clin Pharmacol 1997;53:23,AMI时-受体阻滞剂的治疗策略,急性心梗时要争取在最短的时间内达到最大 的 -受体阻断作用； 冠脉闭塞6小时之内，形成50%的梗死心肌； 12小时， 75%； 18-24小时， 几乎100%。 室颤等恶性心律失常的也最常发生在起病的 最初数小时内。,AMI时-受体阻滞剂的治疗策略,心肌梗死急性期治疗的 时限性（最佳治疗时间窗）！ 单用口服片剂，需几小时才可取得完全的治疗作用，故急性期治疗常规先用静脉注射，使药物迅速发挥作用，进而加用普通剂型口服药物以维持有效浓度； 第三天开始用控释片能获得更加平稳持续的有效药物浓度，副作用更小，耐受性更佳,治疗AMI时倍他乐克剂量的选择,要取得有效的-受体阻断作用（即急性期给药后心率下降幅度达20-25%左右），血药浓度约需达到200-400 nmol/l，倍他乐克的日用剂量为200mg/天时，才可能达到取得完全疗效所需的血药浓度。,Gteborg Metoprolol Trial,治疗方案 起始剂量 静注5mg+5mg+5mg美托洛尔或安慰剂，每隔2分钟 静注15分钟后 每6小时口服50mg美托洛尔或安慰剂，总量200mg，共48小时 随后3个月 口服100mg bid 美托洛尔或安慰剂,Hjarlmarson A et al, Lancet, 1981,60 50 40 30 20 10,n=690 n=692,安慰剂 美托洛尔,所有病人,急性心梗数,54,35,p=0.046,美托洛尔减少再梗死率(4-90天),Rydn L et al, N Engl J Med. 1983,Gteborg Metoprolol Trial,Gteborg Metoprolol Trial,Rydn L et al, N Engl J Med. 1983,美托洛尔减少室颤,Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984; 53:9D-14D.,120 100 80 60 40 20 0,双盲期末,P=0.017,P=0.024,P=0.043,3 12 24,累计死亡数,美托洛尔 (n=698),安慰剂 (n=697),时间(月),降低长期死亡率,Gteborg Metoprolol Trial,第二项中国急性心肌梗死临床研究 ClOpidogrel & Metoprolol in Myocardial Infarction Trial,99年5月获卫生部及国家医药管理局批准，10月 在全国陆续全面启动 1200余家医院正式参加此项研究 样本量：45,852 ，全球心血管领域第二大规模 主试验预期持续了5年(2000-2005.2.9) 主要结果在今年3月9日ACC会议已公布,美托洛尔组 安慰剂组 (n=22,927) (n=22,923) 首剂静脉注射完成率 98.5% 98.6% 3 支静脉注射完成率 90.2% 96.0% 口服200mg完成率 86.2% 91.6%,COMMIT/CCS-2 治疗顺应性,COMMIT/CCS-2 美托洛尔对再梗的疗效,Metoprolol,Placebo,Odds ratio & 95% CI,Metop. better,Placebo better,Outcome,after Re-MI,(22,927),(22,922),Died,206,226,(0.9%),(1.0%),Survived,261,342,(1.1%),(1.5%),ALL COMBINED,467,568,(2.0%),(2.5%),18% SE 6,(2P = 0.002),0.4,0.7,1.0,1.3,1.6,1.9,COMMIT/CCS-2 美托洛尔对室颤的疗效,COMMIT: 美托洛尔对住院期死亡率的影响,天数,% 死亡率,美托洛尔: 1776 例 (7.7%),安慰剂: 1798 例 (7.8%),1% (SE3) 相对危险降低 (2P=0.7),Metoprolol,Placebo,Odds ratio & 95% CI,Metop. better,Placebo better,Cause(s),(22,927),(22,922),Arrhythmia,388,498,(1.7%),(2.2%),22% SE 6,Shock,496,384,(2.2%),(1.7%),-29% SE 8,Other causes,892,916,(3.9%),(4.0%),3% SE 5,ANY DEATH,1776,1798,(7.7%),(7.8%),1% SE 3,(2P 0.1; NS),0.4,0.7,1.0,1.3,1.6,1.9,COMMIT/CCS-2 美托洛尔对总死亡率的疗效,相对危险度 & 95%可信区间,Metop. better,Placebo better,(22,927),(22,922),0,778,691,(3.4%),(3.0%),1,576,528,(2.5%),(2.3%),2-3,430,466,(1.9%),(2.0%),4-7,389,444,(1.7%),(1.9%),8-28,287,311,(1.3%),(1.4%),所有,2460,2440,(10.7%),(10.6%),-1% SE 3,(2p 0.1; NS),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,COMMIT: 美托洛尔对死亡、再梗、室颤或休克的疗效 按事件发生天数,美托洛尔,安慰剂,事件发生天数,COMMIT: 美托洛尔对死亡、再梗、室颤或休克的疗效 按休克指数，限于第0-1天的事件,美托洛尔,安慰剂,相对危险度 & 95%可信区间,Metop. better,Placebo better,休克指数,(22,927),(22,922),好,485,528,(3.0%),(3.3%),一般,422,369,(9.0%),(7.8%),差,447,322,(21.0%),(15.7%),合计,1354,1219,(5.9%),(5.3%),-12% SE 4,(2P = 0.006),0.4,0.7,1.0,1.3,1.6,P 0.0001 for trend,相对危险度 & 95%可信区间,Metop. better,Placebo better,(22,927),(22,922),540,584,(3.4%),(3.6%),335,392,(7.1%),(8.3%),231,245,(10.8%),(11.9%),1106,1221,(4.8%),(5.3%),9% SE 4,(2P = 0.02),0.4,0.7,1.0,1.3,1.6,COMMIT: 美托洛尔对死亡、再梗、室颤或休克的疗效 按休克指数，限于第2-28天的事件,美托洛尔,安慰剂,休克程度,好,一般,差,合计,COMMIT/CCS-2: 临床启示,急性心肌梗死,早期0-1天,不稳定者：不用,稳定者：iv + 口服,2-28天,无禁忌症者：无限期口服,梗死后二级预防,COMMIT: 氯吡格雷对住院期死亡的疗效,死亡 (%),天数（最多至 28 天),Placebo + ASA: 1846 deaths (8.1%),Clopidogrel + ASA: 1728 deaths (7.5%),7% (SE3) 相对危险降低 (2P=0.03),COMMIT/CCS-2: Major contribution,10 million AMI/year worldwide. 3 million STEMI For metoprolol, - We learn appropriate use for well-established class - New data will avoid excess risk, but allow benefit in appropriate patients For clopidogrel, - New addition for treatment for STEMI - Improved patency, mortality and morbidity - Could prevent 20,000 - 30,000 deaths MIs or strokes per year worldwide,- Prof. Christopher Cannon Harvard Medical School, USA,“This is landmark study for several reasons These two major findings may well promote us to launch a revision of the European Society of Cardiologys Guildelines on the management of this disease” - Prof. Jean-Pierre Bassand Immediate Past-President of the ESC,急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂 PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析,0,0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,使用受体阻滞剂n=1132,未使用受体阻滞剂n=1405,住院期间死亡率 %,P=0.0035,Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655,0,0,5,1,1,5,2,2,5,Sharma SK et al Circulation 2000;102:147,P=0.04,% 15 月随访时死亡率,冠脉介入前应用-阻滞剂 具有心脏保护作用,术前使用受体阻滞剂,术前未使用受体阻滞剂,既往研究的荟萃分析 -受体阻滞剂在心梗后二级预防地位,-阻滞剂对既往心肌梗死病人 二级预防治疗的临床疗效 （26项研究，24,000病人）,治疗期间病死率 -阻滞剂 对照组 （n=10452) (n=9860) 827 986 （7.9%) (10.0%） 相对危险度下降23% （95%可信限：15-30%；P0.0001）,-阻滞剂对既往心肌梗死病人 二级预防治疗的临床疗效 （26项研究，24,000病人）,再梗死发生率 -阻滞剂 对照组 （n=9643) (n=9198) 549 693 （5.7%) (7.5%） 相对危险度下降26% （95%可信限：17-34%；P0.0001）,Treating 1000 patients with 100-400mg metoprolol/XL alone for long-term avoids about 21 early deaths, 18 nonfatal reinfarctions.,-受体阻滞剂治疗稳定性心绞痛,Beta-Blocker: First-Line Oral Drug Treatment in Angina Pectoris,Effect on Beta-blocker Calcium Oral antagonist nitrate First-line treatment Yes No No for angina pectoris Prevention of recurrent Proven No No ventricular fibrillation Prevention of Proven No No cardiac death,M.Gabriel Khan: Cardiac Drug Therapy (sixth edition),Beta-Blocker: First-Line Oral Drug Treatment in Angina Pectoris,Virtually all patients with angina should receive a beta-blocker, preferable metoprolol,bisoprolol,or carvedilol, at a cardioprotective dosage, if this approach is not contraindicated The dose of metoprolol is 100-300 mg et.al. The salutary effect of smaller dose is unknown and larger doses are likely to be nonprotective It is important to reemphasize that only the cardioselective,lipid-soluble beta-blockers metoprolol, timolol and propranolol and recently carvediol have been shown in RCTs to decrease mortality in post-MI.,M.Gabriel Khan: Cardiac Drug Therapy (sixth edition),推荐的美托洛尔抗心绞痛剂量,美托洛尔，普通剂型 起始剂量： 50mg bid 维持剂量： 100mg - 150mg bid 美托洛尔，控释剂型 起始剂量：100mg qd 维持剂量： 200mg 300mg qd,推荐的抗心绞痛药物剂量,药物类型 常用剂量 用药次数 和药物 范围(mg/d) (次/天) 硝酸酯类（略） -受体阻滞剂 普萘洛尔，长效剂型 80 - 240 1 美托洛尔，短效剂型 50 - 150 2 美托洛尔，长效剂型 100 - 300 1 阿替洛尔 25 - 100 1 钙通道阻滞剂（略）,-受体阻滞剂治疗不稳定心绞痛,Beta-Blocker: First-Line Oral Drug Treatment in Angina Pectoris,Effect on Beta-blocker Calcium Oral antagonist nitrate Prevention of pain from coronary No Yes Variable artery spasm Prevention of death in patients with No No No coronary artery spasm,M.Gabriel Khan: Cardiac Drug Therapy (sixth edition),Beta-Blocker: First-Line Oral Drug Treatment in Unstable Angina Pectoris,Must add unless contradicated: beta-blocker in sufficient dose(e.g., metoprolol 50-100 mg every 8 hr). Hold the dose if the systolic blood pressure 95mmHg or the heart rate is 45 per min OR give IV beta-blockers for one or two doses followed by oral doses. Severe obstructive atherosclerotic coronary artery is very common, wheares CAS in its pure form is very rare. Thus, in patients with new-onset resting angina not proven to result from CAS, beta-blocker therapy is strongly indicated,M.Gabriel Khan: Cardiac Drug Therapy (sixth edition),-阻滞剂的降压疗效及地位 - STOP-H 和 MAPHY研究 - BPLTTC 结果 - JNC-7 概览,JNC7：降压药物的选择,经大规模临床研究证实能减少高血压并发症的降 压药物包括： A ACEI，ARBs B -blockers：-受体阻滞剂 C CCBs：钙拮抗剂 D Diuretics：噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂是大多数高血压临床试验的基础药 能增加其他药物的降压效应，应作为大多数高血 压病人的初始基础药物，单独或联合其他药物。,JNC7：降压药物的选择,大多数高血压病人需要2种或以上的降压药物才可使血压达标； 足够剂量的单一药物不能使血压达标时应当加用另一类不同的降压药物； 如果血压水平超过目标值20/10mmHg，初始治疗就应当给予2种药物联合使用，或采用固定剂量的复方制剂；初始即联合用药注意观察糖尿病和某些老年人体位性低血压的发生； 只有当血压控制时才采用小剂量阿司匹林治疗，否则增加出血性卒中的发生。,JNC7：强制性适应症的降压治疗,缺血性心脏病 最常见的高血压靶器官损害形式 高血压并稳定型心绞痛： 一线用药：-受体阻滞剂，不能耐受时：CCBs 高血压并急性冠脉综合征（不稳定心绞痛或AMI） 一线用药：-受体阻滞剂和ACEI，可再加用其他 高血压并心梗后二级预防： 一线用药：ACEI，-受体阻滞剂和安体舒通； 同时应加用 强化调脂和阿司匹林治疗,JNC7：强制性适应症的降压治疗,心力衰竭 无症状性心衰：ACEI和-受体阻滞剂 有症状性心衰或终末期心脏病： ACEI，-受体阻滞剂，ARBs和醛固酮拮抗剂，一般需与攀利尿剂合用。,JNC7：强制性适应症的降压治疗,糖尿病 为获得靶目标血压低于130/80mmHg，通常需要2种或以上降压药物联合使用。 噻嗪类利尿剂， -受体阻滞剂， ACEI，ARBs和CCBs可减少糖尿病的CVD和卒中的发生。 ACEI或ARBs可延缓糖尿病性肾病，减轻白蛋白尿；ARBs可减轻微量白蛋白尿。,JNC7：强制性适应症的降压治疗,左心室肥厚 左心室肥厚是CVD发生的独立危险因素 积极的血压控制可延缓左心室肥厚的发生， 措施： 控制体重； 限盐； 使用除直接血管扩张剂、肼苯哒嗪和长压啶外 的其他所有类降压药物。,JNC7：强制性适应症的降压治疗,老年高血压 超过三分之二的65岁以上的老年人患有高血压； 包括单纯收缩期高血压的老年高血压的治疗原则与一般高血压相同； 多数老年人降压药物的起始剂量可能较低，但是对大多数人来说为使血压控制在合适的靶目标水平需要使用标准剂量和联合用药。,JNC7：强制性适应症的降压治疗,痴呆 高血压病人更易出现痴呆和认知功能障碍； 有效降压治疗可能减轻和延缓认知功能损害； 治疗原则等同于一般高血压病人。 其他情况 妊娠妇女、儿童和青少年高血压病人应避免使 用ACEI 和ARBs 类降压药物。,倍他乐克治疗高血压：联合用药,利尿剂,-阻滞剂,-阻滞剂,Ca离子拮抗剂,AT1-受体阻滞剂,ACE抑制剂,ACE抑制剂治疗心衰 每治疗74例可防止1例死亡 ACE抑制剂合并b阻滞剂治疗心衰 每治疗21例可防止1例死亡,合适剂量的单药治疗可使40-60%高血压得到 满意控制，常用有效剂量 单剂：50-200mg/天；联合：50-100mg/天 倍他乐克起始剂量：25mg bid，每隔1周左右 上调剂量，服药的最初几天即取得降压效果， 治疗一周到数周后即达到最大降压疗效 血压达标：140/90mmHg 糖尿病130/80mmHg） 心率达标：静息心率 5560次/分,倍他乐克治疗高血压：怎样用药?,冠心病（心绞痛、心肌梗死、梗死后二级预防） 慢性稳定性收缩性心力衰竭 肥厚性心肌病 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 青少年和妊娠妇女（BP170/110 mmHg） 焦虑等精神压力增加者 偏头痛：缓解率高达60-80% 术前高血压,-阻滞剂降压的最佳人群,-阻滞剂在慢性心衰病人中的应用 从禁忌到常规,-受体阻滞剂之所以能 “心衰禁忌症” 转而成为常规治疗的一部分，就是走出了 “短期药理学” 治疗误区，认识到长期治疗的“生物学效应”，使心衰治疗的概念发生根本性转变，即“修复性策略”：改变衰竭心脏的生物学性质，提高心衰患者生存率。,所有慢性收缩性心衰，NYHA II、III级患者，LVEF3540%，病情稳定者，均必须应用b-阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受 应告知病人： 症状改善常在治疗23月后才出现，即使症状不改善， 亦能降低主要的心血管事件，因此也应维持长期治疗 副作用常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。 -阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰，包括难治性心衰需静脉给药者。 NYHA IV级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用。 应在ACEI和利尿剂基础上尽早加用b阻滞剂、地高辛亦可应用,-阻滞剂在心衰中的应用原则,-阻滞剂在心衰中的应用策略,滴定法：从极低、低剂量开始，每隔2-4周 剂量加倍，3个月左右达到靶目标剂量 如何确定最大剂量：原则与ACEI相同，并不按 患者治疗反应来定，应增加到事先设定的靶剂 量。只有当患者不能耐受靶剂量，才使用较低 剂量，即最大耐受量。高剂量优于低剂量，但 低剂量仍能降低死亡率 个体差异大，治疗个体化，达到靶目标剂量或 最大耐受量，参考指标：静息心率不55次/分,长效美托洛尔在心衰中的应用方法,12.5mg od,25mg od,50mg od,100mg od,200mg od,2周,短效美托洛尔在心衰中的应用方法,12.5mg bid,25mg bid,37.5mg bid,50mg bid,50mg tid / 75mg bid,6.25/12.5mg od,2周,已得到大规模对照研究证实 的-受体阻滞剂的使用剂量,药物名称 起始剂量 增加剂量 靶剂量 (mg) (mg/d) (mg/d) 比索洛尔 1.25 2.5; 3.75; 5; 7.5; 10 10 普通美托洛尔 5/10 10; 15; 30; 50; 75; 100 150 6.25 12.5; 25; 50; 75 ; 100 150 控释美托洛尔 12.5/25 25; 50; 100; 200 200 卡维地洛 3.125 6.25; 12.5; 25; 50 50,低血压：特别是有a阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的2448小时内发生。可将ACEI或扩血管剂减量或与b阻滞剂在每日不同时间应用。一般不将利尿剂减量。 液体潴留和心衰恶化：常在起始治疗35天体重增加，如不处理，12周后常致心衰恶化。应告知病人每日秤体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。 心动过缓和房室阻滞：和b-阻滞剂剂量大小成正比。如心率55次/分，或出现II、III度房室阻滞，应将b-阻滞剂减量或停用。,b-阻滞剂应用时的监测,-阻滞剂在心衰临床应用的注意点,如在-阻滞剂应用期间，心衰有轻中度恶化首 先应调整利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定 如病情恶化需静脉用药时，可将-阻滞剂暂时 减量或停用，病情稳定后可加量或继续使用 如需与静脉正性肌力药合用时，磷酸二酯酶抑 制剂较-受体激动剂更为合适，因后者的作用 可被-阻滞剂所拮抗 虽然-阻滞剂能掩盖低血糖症状，但有资料表 明糖尿病患者获益更多，所以心衰伴糖尿病者 也应当使用,b-阻滞剂在心衰使用中的要点,时限性 短：急性药理学效应。不可用于急性心衰 的抢救治疗；使用的1周之内有可能增加 体液储留（体重恒定，用好利尿剂） 长：生物学效应。症状改善用时长；即使不改 善症状亦能防止疾病发展，坚持长期用药 早：不能在其他药物无效时才用 目标性 靶目标剂量：既往临床试验证据 最大耐受量：清醒静息心率不宜 55次/分,b-阻滞剂在心衰使用中的要点,耐心性 加药要慢： 滴定法 极低剂量 靶目标剂量/最大耐受量 撤药亦要慢：防止病情恶化 可能副作用：低血压/心动过缓/AVB/液体储留 合作性 与ACEI及利尿剂（必要时加用洋地黄）合用 耐受性 避免盲目悲观和乐观。耐受性为85%-90%,静脉-阻滞剂 在急性主动脉夹层中的应用,静脉-阻滞剂在急性主动脉夹层中的应用,急症处理三要素 消除疼痛：吗啡 5-10mg iv，必要时重复使用 降低左心室射血速率（ dp/dt ）： - 遏制夹层延展最重要的因素 - 药物：静脉-阻滞剂 控制收缩压至100-120mmHg： - 在单独-阻滞剂剂量充分的基础上 血压未达标，加用血管扩张剂硝普钠,Eur Heart J, Vol.22, issue 18 ,September 2001,静脉-阻滞剂在急性主动脉夹层中的应用,降低左心室射血强度和速率（ dp/dt ）： - 静脉-阻滞剂 静脉美托洛尔：0.05-0.15mg/kg iv每4-6小时 艾司洛尔：在2-5分钟给0.5mg/kg的负荷剂量， 之后以0.1-0.2mg/kg/min持续静点 - 若病人存在-阻滞剂禁忌症时可考虑： 静脉异搏定或合心爽 剂量的临床考核指标：心率在60-80次/分,Eur Heart J, Vol.22, issue 18 ,September 2001,静脉-阻滞剂在急性主动脉夹层中的应用,控制收缩压至100-120mmHg： - 在单独-阻滞剂剂量充分的基础上 血压未达标，加用血管扩张剂硝普钠 初始剂量：0.25g/kg/min 根据血压水平逐渐增加剂量 特别注意：单独应用血管扩张剂可增加dp/dt 促进夹层扩展，因此应总与- 阻滞剂联合应用,Eur Heart J, Vol.22, issue 18 ,September 2001, - 阻滞剂应用中的常见问题,急性心肌梗死（对血流动力学稳定者） 争取在最短的时间达到最大的-受体阻断效应 最佳治疗时间窗（起病的4-6小时内） - 冠脉闭塞6小时之内，形成50%的梗死心肌 12小时， 75% 18-24小时， 几乎100% - 室颤等恶性心律失常也最常发生在起病的数小时内 慢性稳定性收缩性心力衰竭 滴定法：从小剂量或极小剂量开始每2周左右加倍一次 2-3个月左右达到靶目标剂量,不同疾病-阻滞剂的使用策略,靶目标剂量和最大耐受量 判定指标： 心率：静息心率 50-60次/分 或中等运动量如爬 一层楼梯后心率增加不超过20次/分 -受体阻断效应的绝对性 药物剂量的相对性 长期用药后的撤药方法（特别是CHD者） 剂量每周减半一次，降至25mg bid或最小量， 至少维持10天后停药,-受体阻断效应与剂量,常见-阻滞剂的临床剂量,药物名称 常用剂量 血浆半衰期 用药次数 范围(mg/d) （hr） (次/天) 氨酰心安 50 - 100 6 - 9 1 美托洛尔平片 50 -300 3 - 4 2 美托洛尔缓释片 50 - 300 3 - 4 1 比索洛尔 5.0 - 10 10 - 11 1 卡潍地洛 12.5 - 50 7 - 10 2 索他洛尔 160 320 7 - 18 1-2 心得安 80 320 3 - 6 1-2,1 - 阻滞的选择性问题 - 对血糖的影响 - 对气道阻力的影响 - 对疲劳的影响 - 对中枢不良反应的影响,时间,nmol/L,无1阻滞作用,过度 1阻滞 阻滞 2受体,理想的1阻滞,Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000;95(Suppl 1):I46-51.,血药浓度,血药浓度与1-阻滞效应,45,400,血药浓度与1-阻滞效应曲线,Abrahamsson B, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(Suppl):S46-54.,EHR下降,不同剂型50mg美托洛尔与1-阻滞效应,Abrahamsson B, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(Suppl):S46-54.,血药浓度（nmol/L）,时间（小时）,倍他乐克缓释片 50mg/d 倍他乐克平片 50mg/d,最低有效血药浓度,200,100,0,6,12,18,24,45,Sandberg A, et al.,Eur,J,Clin,Pharmacol,. 1988;33(,Suppl,):S9-14.,600,500,400,300,200,100,0,0,1,2,4,8,12,24,倍他乐克缓释片,100,mg,qd,倍他乐克平片,50,mg bid,血药浓度,(,nmol,/L),时间,(,小时,),不同剂型100mg美托洛尔与1-阻滞效应,不同剂型100mg美托洛尔与1-阻滞效应,0,200,400,1200,24,2,6,9,12,24,Time after dose (h),Sandberg A et al, Eur J Clin Pharmacol 1988;33Suppl:S9S14,倍他乐克缓释片 100mg/d 倍他乐克平片 100mg/d,血药浓度（nmol/L）,时间(小时),血药浓度（nmol/L）,倍他乐克缓释片100mg qd 倍他乐克平片100mg qd 倍他乐克平片50mg bid,Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1988;33(Suppl): S9-14.,不同剂型、剂量血药浓度的变化,08,时间,14,22,08,缓释片100 qd 缓释片200 qd 平片 50,平片 50,平片50,血浆浓度 nmol/l,300,200,100,0,美托洛尔缓释片 100 mg x 1,美托洛尔缓释片 200 mg x 1,Andersson B et al, J Cardiac Failure 2001;7:311-7,美托洛尔平片 50 mg x 3,美托洛尔缓释片与平片比较 15例慢性心衰患者中的3交叉试验,时间 (小时),运动时心率的变化 (%),倍他乐克缓释片100mg qd 倍他乐克平片100mg qd 倍他乐克平片50mg bid,Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1988;33(Suppl): S9-14.,对运动引起的心率升高的影响,美托洛尔缓释片与平片比较 血药浓度 (n=12),时间(h),24,6,12,18,24,Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28-32,美托洛尔缓释片 50 mg,200,100,美托洛尔平片 50 mg,血浆浓度 nmol,0,普通片的崩解、溶出示意图,崩解时限： 15分钟 溶出度： 80,完整的药片,迅速崩解,分散溶出,Durules 缓释片释放示意图,释放度： 1小时 10-40 4小时 40-75 9小时 80,9小时逐渐释放,倍他乐克ZOK崩解及溶出示意图,释放度： 1小时 5-25 4小时 20-40 8小时 35-60 20小时 80,20小时内逐渐释放,常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线,血药浓度,零级控释制剂,缓释制剂,常规制剂,美托洛尔缓释片与平片比较 降低运动时心率(EHR)的升高,EHR的变化 (%),基线,安慰剂,美托洛尔平片 50 mg,美托洛尔缓释片 50 mg,0,-10,-20,Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28-32,时间 (h),24,6,12,18,24,第7天服药前后的时间(小时),血药浓度（nmol/L）,运动时心率自基线的下降 (%),倍他乐克缓释片100mg qd 倍他乐克平片100mg qd 安慰剂,Study I,Lucker P, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(Suppl): S17-27.,倍他乐克缓释片400mg qd 倍他乐克平片100mg qd 安慰剂,第7天服药前后的时间(小时),血药浓度（nmol/L）,运动时心率自基线的下降 (%),Study Iv,Lucker P, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(Suppl): S17-27.,1-阻滞的选择性、药物剂量与给药方法,美托洛尔的1-阻滞的选择性（FEV1等） 50mg qd 平片 200mg qd 缓释片 （ ） 50mg bid 平片 100mg qd 平片 （ ） 50mg q6h平片 200mg qd 平片 （ ） 50mg q6h平片 200mg qd 缓释片 （）,?,1-阻滞的选择性、药物剂量与给药方法,美托洛尔的1-阻滞的选择性（FEV1等） 平片 50mg qd 选择性存在 平片100mg qd 选择性消失，但 50mg bid 时还存在 缓释片 200mg qd 选择性存在，300mg以上消失 平片 50mg 最高峰浓度约等于缓释片200mg,1-阻滞的选择性、药物剂量与给药方法,通过把单次剂量降至50mg并将日给药次数增 至3-4次，维护美托洛尔平片理想的选择性 1-阻滞效应并确保作用覆盖整个24小时 给药次数增加导致依从性下降，病人须配合 控释片一天一片即可达到上述状态,美托洛尔普通 /缓释 / 控释制剂,剂型 美托洛尔盐 释药持续时间 普通片 酒石酸盐 15 min 缓释片 酒石酸盐 (Durules ) 9 hr 控释片 琥珀酸盐 ( ZOK ) 20 hr,药物核心,微囊,片剂,美托洛尔ZOK 缓释片: 多单元微囊系统,Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,(dividable),倍他乐克缓释片药物释放原理,Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,包绕聚合膜的固态药物核心,固态药物：琥珀酸美托洛尔,饱和药物溶液稳定释放药物（zero-order）,饱和药物溶液,不饱和药物溶液，药物释放速率下降,不饱和药物溶液,美托洛尔不同剂量与心率变化的关系,Cardiovascular Drugs and Therapy 3: 529-533 1989,-受体阻断效应与剂量,不同病人的交感紧张度、循环中儿茶酚胺水平 和受体结合位点数量及活性存在差异； -阻滞剂的剂量-效应曲线存在平台期； 药物的临床疗效比血浆半衰期持续时间更长； -阻滞剂的血浆浓度水平与临床疗效之间缺乏 明确的关联性 不能单纯根据血浆浓度水平指导临床治疗，而应根据-阻滞剂的药代动力学特点和病人的临床反应综合加以判定,Framingham：心率与死亡率,Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154,Cumulative survival,RHR in quintilies CV mortality,- 83 bpm 1.31 (1.19-1.47) (p-value0.0001),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,Years after enrolment,Patients with CAD adjusted survival curves for CV mortality by RHR,