精细化工产品导论药物与中间体.ppt

药物的基本知识 心血管药物 抗肿瘤药物及中间体 抗生素类药物用中间体 解热镇痛类药物中间体 新药研究的新方法,内容提要,药物定义 药物（Drug）是指用于治疗、预防和诊断人的疾病、有目的地调节人的生理机能，并能规定有适应症、用法和用量的物质。 包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。,药物的基本知识 1.药物效应动力学（Pharmacodynamics） 药物效应动力学简称药效学，主要研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。,药物在治疗疾病的同时，也会产生不利于机体反应（Untoward reaction or adverse reaction） 包括 副作用（Side effect） 毒性反应（Toxic reaction） 变态反应（Allergy reaction） 继发性反应（Secondary reaction） 后遗效应（Residual effect） 致畸作用（Teratogenesis）等。,药物的基本知识,许多有机化合物存在光学异构体，尤其是药物 如：沙利度胺（Thaldomide)又名反应停,20世纪60年代，沙利度胺的R-构型与S-构型混合使用，主要应用于早期的妊娠反应，作为孕妇用的止吐剂。,R-构型：镇静剂，无致畸作用 S-构型：无镇静作用，致畸变,沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性,1957年1962年，造成数万名婴儿严重畸形。 进一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一个异构体（S-异构体）引起的，而R-构型即使大剂量使用，也不会引起致畸作用,图13：沙利度胺的另一个对映体可 导致 严重的致畸性。,理想药物应具备特点 自身的药物选择性较高、无毒性、避免不良反应、与其他相关药物联合应用可增加疗效； 长期服用不易产生耐药性； 具有优良的药动学特点，最好为速效及长效药； 性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏； 使用服用方便，价格低廉。,受体理论（Receptor theory ） 是从分子水平阐明病理生理过程的现象,解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和效应之间关系的一种基本理论。,受体（Receptor） 是与配体（Ligand）或药物结合的位点，主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。,受点（Receptor side） 其某个部分的立体构象具有高度选择性，能准确地识别并特异地结合某些立体特异性体，这种特定结合部位即称为受点（Receptor side）。,药物代谢动力学（Pharmacokinetics） 药物代谢动力学简称药动学，主要研究机体对药物的处置（Disposition）的动态变化 包括药物在机体内的吸收、分布、生化转换（或称代谢）及排泄的过程，特别是血药浓度随时间变化的规律。药物的代谢与人的年龄、性别、个体差异和遗传因素等有关。,药物结构与药理活性 药物分类 根据药物化学结构对生物活性的影响程度或药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为非特异性结构药物与特异性结构药物。,非特异性药物（Structurally nonspecific drug）主要与药物的理化性质如溶解度、解离度、表面张力等有关，与药物的化学结构关系不大，如甘露醇脱水是利用其渗透压而达到脱水目的。 特异性药物：大多数药物属于特异性药物（Structurally specific drug），也称结构特异性药物，药物的生理活性与其化学结构密切相关。,药效团（Pharmacophore） 是特征化的三维结构要素的组合 分类 分为两种类型 一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构, 即相同的化学结构部分,如磺胺类药物、局麻药、-受体阻断剂、拟肾上腺素药物等,另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们以相同的机理与同一受体键合，产生同样的药理作用，如己烯雌酚的化学结构比较简单，但因其立体构象与雌二醇相似，也具有雌激素作用。,药物发展简史 药物的研究在我国已有几千年历史 神农本草经是我国最早的一部药学著作，该书共收载药物365种，其中大部分药物至今仍广为应用，如大黄导泄、麻黄止喘、常山截疟等。 唐代（公元659年）的新修本草收载药物844种，是世界上第一部由政府颁布的药典，比西方的纽伦堡药典早883年。,明代（公元1594年）李时珍的巨著本草纲目共52卷，收载药物1892种。他提出了科学的药物分类法，叙述了药物的形态、性味和功能，促进了祖国的医药发展。,西药的发展 十九世纪初，化学生物学及生理学快速发展，主要从有效植物中提取具有药用价值的小分子有机化合物，如从鸦片中提出吗啡，从金鸡纳树皮中提取了奎宁等，验证了有效植物中存在着内在的物质基础。,药效团基本概念的提出，指导通过简化、改造天然药物的化学结构，发展了作用相似、结构简单的合成药物。如对古柯碱的结构改造，1890年发现了具有局麻作用的苄佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯），进一步结构改造，导致了普鲁卡因的发现。,本世纪初，德国Ehrlich（1909年）发现胂凡钠明能治疗锥虫病和梅毒，从而开始用合成药物治疗传染病； 可治疗细菌感染的磺胺类药物的发现（Domagk，1935）促使药物结构修饰、电子等排原理等有了新的进展；开拓了抗生素类药物完善的系统研究生产方法，促进了化学治疗（Chemotheraphy）的发展; 40年代第一个抗肿瘤药物氮芥Nitrogen Mastard用于临床，开始了肿瘤化学治疗的历程。,和英国的医学研究人员厄恩斯特鲍里斯钱恩(Ernest Boris Chain)偶然读到了弗莱明的文章。他俩重复了他的工作，证实了他的结果。然后他俩提纯青霉素，给实验室动物加以试用；1941年给病人试用。他俩的试验清楚地表明了这种新药具有惊人的效力。钱恩同弗洛里和弗莱明一起分享了1945年的诺贝尔医学和生理学奖。,1929年，弗莱明发明青霉素（也叫盘尼西林）,在二十世纪三十年代末期，澳大利亚医学研究人员霍德华瓦尔特弗洛里,药物分类 根据药物的作用，我们可以将药物分为心血管类药物、抗肿瘤类药物、抗生素类药物、解热镇痛类药物、激素类药物、利尿药及降血糖药物等。 从生产吨位角度看，化学合成法是主要的药物来源。本章主要从心血管药、抗肿瘤药、抗生素类及解热镇痛类药物等方面来阐述从医药中间体合成临床药物的思想及方法。,心血管药物 心血管系统药物主要作用于心脏或心血管系统，改进心脏的功能、调节血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。,强心苷类 治疗心衰的重要药物，大部分从植物内提取出来，是由糖或糖的衍生物，如糖醛酸、氨基糖等与非糖物质通过糖的端基碳原子连接而成的化合物，其苷元主要由甾核和一个不饱和内酯环所构成，是强心苷药理活性的主要来源。,主要的强心苷类心血管药物,有机硝酸酯 有机硝酸酯类属于一氧化氮供体药物(NO donors drug),是经典的血管扩张剂 包括有机硝酸酯类、亚硝酸酯类及亚硝酸硫醇酯类 作用:主要用于治疗心绞痛，药物代谢动力学特点是吸收快，起效快。 本类药物主要包括硝酸酯类的硝酸甘油和硝酸异山梨醇酯及硝酸异戊四醇酯，亚硝酸类的亚硝酸异戊酯等,硝酸甘油 四硝酸赤藓醇酯 亚硝酸异戊酯,硝酸异山梨醇酯 硝酸异戊四醇酯,苯系衍生物 苯系衍生物用于制备抗心率失常药物，主要用于治疗心动过速型的心率失常。 1普鲁卡因胺（Procainamide hydrochloride），又名奴佛卡因胺(Novocamid),普鲁卡因胺具有抗心律失常活性，可用于室上性和室性心率失常。,制 法,美西律（Meixletine）,适用于室性心率失常，对急性心肌梗死和洋地黄毒引起的室性心律失常效果较好。,制法,苯氧乙酸类 主要用于降血脂，又称抗动脉粥样硬化药，针对胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢而发挥作用。因胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料，开发了氯贝丁酯及其类似物的一类苯氧乙酸衍生物。 氯贝丁酯（Clofibrate），又名安妥明（Atromid）。,其他杂环类 1.胍类 抗高血压药，降压机理是干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，耗竭去甲肾上腺素的贮存。包括胍乙啶和胍甲啶等。,呱乙啶,治疗中度和重度舒张压高的高血压。,肼类 属于直接松弛血管平滑肌的降压药物 肼屈嗪（Hydralazine）是第一个被发现有降压作用的口服降压药。 类似药物还有双肼屈嗪、布屈肼、托屈嗪、恩屈嗪,阱屈嗪,双阱屈嗪,托屈嗪,布屈嗪,恩屈嗪,其中双肼屈嗪、布屈嗪在作用时间和副作用方面优于肼屈嗪。托屈嗪在体内代谢产生肼屈嗪而起作用，恩屈嗪的作用为肼屈嗪的两倍，用于治疗顽固性高血压。双肼酞嗪 （又名血压达静，双肼达嗪）,适用于肾不全高血压,心血管药物研究热点发展趋势 心血管药物在世界药物市场中占有重要地位，多年来销售额一直领先，在世界最畅销的药物中所占的比例也最高。当前已有的心血管药物种类繁多，各有作用特点及缺点。 我国对心血管药物的研制开发取得了很大的进展。近年来已批准投产的新原料药有抗高血压药吲哚帕胺，血管扩张药氟桂嗪，抗心律失常药莫雷西嗪，血脂调节药吉非贝齐等。,抗肿瘤药物及中间体 抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药 分类 按照作用机制可分为以下几类： 1.干扰核酸生成的药物，根据其干扰核酸合成的环节不同又可分为： 嘌呤拮抗物：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、喷司他丁等； 嘧啶拮抗物：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗癌作用，如：氟尿嘧啶; 叶酸拮抗物：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨喋呤。,2.破坏DNA结构和功能的药物，如烷化剂、破坏DNA的抗生素等； 3.影响蛋白质合成的药物，如秋水仙碱、长春花生物碱类； 4.嵌入DNA中干扰转录RNA的药物，如放线菌素等； 5.影响体内激素平衡的药物，如雌激素等。,干扰核酸生物合成的药物中间体 1.嘌呤拮抗物中间体 这类药物又称为抗代谢抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。该类药物在肿瘤的化学治疗上占约40%的比重。,腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体，嘌呤类代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。,巯嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP） 遇光易变色。结构与黄嘌呤相似，用于治疗白血病，对绒毛膜上癌、恶性葡萄胎也有一定疗效。,磺巯嘌呤钠（Sulfomercarpine Sodium，又名溶癌呤）,用于治疗急性白血病及绒毛膜上皮癌的脑和脊椎转移,嘧啶拮抗物中间体 主要为尿嘧啶和胞嘧啶的衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织中的速度较其他嘧啶快。根据电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成的卤化尿嘧啶衍生物中，氟尿嘧啶的抗肿瘤效果最好。 特点: 抗瘤谱较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对治疗结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。,氟尿嘧啶,3.叶酸拮抗物中间体 叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用做抗贫血药。叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。已有多种叶酸拮抗剂用于临床，如氨基蝶呤（白血宁）和甲氨蝶呤,主要作用于二氢叶酸还原酶，效果较好。,甲氨蝶呤,破坏DNA结构和功能的药物中间体 1.烷化剂（Alkylating Agents） 烷化剂也称生物烷化剂，是抗肿瘤药物中使用最早的一种，但其选择性较低，故毒性较大。 分类 按结构主要分为氮芥类、乙亚胺类、烷基磺酸类、亚硝基脲类、三氮烯和肼类。,氮芥类（Nitrogen Mustards） 氮芥类是-氯乙胺类化合物的总称。由于氮芥刺激性较大，经结构改造后以不同的基团代替甲基而得到了一系列的氮芥类药物。通式中的R称为载体，-氯乙胺基为烷化基团。烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基；载体部分可以用来改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤性，也会影响药物的毒性。,a.氮甲（Formylmerphan，又名甲酰溶肉瘤素）,氮甲,美法伦,环磷酰胺（Cyclophosphamide ） 环磷酰胺是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺基，吸电子基团的存在使氮原子上的电子云密度得到分散，降低了氮原子的亲核性，也降低了氯原子的烷基化能力。环磷酰胺在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。,环磷酰胺的类似物还有异环磷酰胺（Ifosfamide）和曲磷胺（Trofosfamide），两者作用机制与环磷酰胺相似，体外对肿瘤细胞无效，需在体内经酶代谢活化后发挥作用。前者比环磷酰胺治疗指数高毒性小，临床治疗肺癌乳腺癌恶性淋巴瘤卵巢癌有效；后者对慢性白血病疗效好。,乙撑亚胺类（Aziridines） 氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用的，因此指导合成了一批直接含有活性的乙撑亚胺基团化合物。 最早用于临床的是三乙撑亚胺(TEM)，治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。六甲密胺(HMM)与TEM结构极相似，抗瘤谱广。通过干扰瘤细胞核酸的合成起抗瘤作用，不属于烷化剂。,三乙撑亚胺,六甲密胺,乙撑亚胺的磷酰胺衍生物可以提高乙撑亚胺类化合物的抗肿瘤作用和减少毒副作用，临床主要应用的有替哌(Tepa)和噻替哌(Thiotepa)。,替哌 主要用于治疗白血病 噻替哌 用于乳腺癌、 卵巢癌、 肝癌、膀胱癌等,噻替哌的合成方法：用硫氯化磷在三乙胺存在下，于无水苯中低温与乙撑亚胺缩合得粗品，石油醚重结晶即得精品。,亚硝基脲类（Nitrosoureas） 亚硝基脲类药物具有-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱的抗肿瘤活性。-氯乙基具有较强的亲脂性，使这类药物易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统的肿瘤。 卡莫司汀（Carmustine、BCNU）,适用于治疗脑瘤，对黑色素瘤和胃肠道肿瘤亦有一定疗效。,亚硝基脲类药物中，N亚硝基的存在使得该氮原子与邻近羰基间的键变得不稳定，在生理条件下分解生成亲电性基团，这些亲电性基团以DNA作为靶，使DNA的碱基和磷酸酯基烷基化，导致链间交联和单键的破裂。 临床应用的其他亚硝基脲类药物如下：,洛莫司汀（Lomustine、CCNU） 淡黄色粉末，不溶于水，略溶于无水乙醇。主要用于治疗各种脑瘤，也用于肺癌、恶性黑色素瘤和各种实体瘤。 合成方法的第一步与卡莫司汀相同， 所得产物用环己胺处理后再氯代得1-（-氯乙基）-3-环己基脲，最后亚硝化即得产品。,与DNA共价结合的金属化合物 顺铂（Cisplatin） 又名顺氯氨铂，化学名为顺式-二氯二胺合铂 （Cis-Diaminedichloroplatinum），是首先用于临床的抗肿瘤铂配合物，其反式异构体无效。 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，具有广谱的抗肿瘤活性，是目前公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。,制法:用盐酸肼或草酸钾还原六氯铂酸二钾得四氯铂酸二钾，再与醋酸铵、氯化钾在pH=7的条件下回流1.5h即得产品。,该药物水溶性。当前铂配合物的研究方向是寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平上的抗肿瘤作用机制，已开发的铂配合物如下：,卡铂（Carboplatin）,抗肿瘤谱和活性与顺铂类似，但肾毒性、消化道反应较低。,异丙铂（Iproplatin）,抗恶性肿瘤的药物的发展趋势 继续从微生物、动植物、海洋生物等筛选有效成分，以及已知有效药物为先导化合物，进行结构改造，寻找毒副作用小、抗癌谱广的衍生物及类似物。 抗癌药物的研究已超出以核酸及其成分为靶点的细胞毒药物。随着细胞生物学和分子生物学的发展，抗肿瘤药物的研究向DNA拓扑酶癌基因及其产物蛋白激酶C、微管蛋白、钙调蛋白等各种新靶点方向发展。,采用生物工程技术研制单克隆抗体、干扰素、白细胞芥素、超氧化物歧化酶、红细胞生成素等大分子新型抗癌药。 肽类药物如亮丙瑞林等也是研发的一个新领域；脂质体包裹、环糊精包裹、抗癌药与抗体结合等靶向制剂均为当前的重点研究方向。,抗生素类药物用中间体 抗生素（Antibiotics）是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭抑制作用的药物。,抗生素的发展 1929年青霉素的发现开辟了抗生素化学疗法的新时代，至60年代期间，找到了重要临床价值的抗生素，使许多感染性疾病得到了有效的控制； 60年代初开始了半合成抗生素阶段，即以生物合成和化学合成的方法制备了一系列药代动力学更佳、疗效更高的抗生素衍生物，半合成青霉素和头孢菌素得到了迅速发展；,80年代后发现的新抗生素的特点是：酶抑剂、免疫调节剂、杀虫剂等药理活性占相当大的比例。 目前在抗生素的领域中，除继续保留一部分力量进行传统的抗细菌、抗真菌等抗生素的研究外，已将大部分的注意力投入到各种药理活性物质的筛选中。 今后抗生素的研发将以药理活性物质为主导，推出各种前所未有的新的抗生素。,抗生素的杀菌作用机制主要有四种： 1.抑制细菌细胞壁的合成； 2.与细胞膜相互作用； 3.干扰蛋白质的合成； 4.抑制核酸的转录和复制。,抗生素按照化学结构大体可分为以下几种： 1.-内酰胺类； 2.四环素类； 3.氨基糖苷类； 4.大环内酯类； 5.其他类。,-内酰胺类（-lactam Antibiotics） -内酰胺类抗生素分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环，根据-内酰胺环是否连接有其他杂环及杂环的结构，可分为青霉素类、头孢菌素类及非典型-内酰胺抗生素类。,非典型的-内酰胺抗生素主要由碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烯和单环的-内酰胺。,1.青霉素（Penicillins） 天然青霉素 青霉素由青霉菌发酵途径得到，具有很好的抗菌作用，对革兰氏阳性细菌如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、阴性球菌及螺旋体等有效。 天然存在的青霉素,半合成青霉素 （Semi-synthetic Penicillins） 青霉素的缺点是不耐酸、不能口服、不耐酶而引起耐药性和抗菌谱窄。 为了克服这些缺点，以从青霉素发酵液中得到的6-氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanic acid）为原料，将各种类型的侧链与之缩合，发展了多种半合成青霉素，按性能可分为耐酸青霉素, 耐霉青霉素, 广谱青霉素等。,a.耐酸青霉素 该类衍生物结构中6位侧链的碳上都有吸电子性的取代基团，如非奈西林(Phenethillin)、丙匹西林(Propicillin)和阿度西林(Azidocillin)等。,b.耐霉青霉素 该类衍生物结构中侧链均具有较大空间位阻的基团，如苯唑西林(Oxacillin)、双氯西林(Didoxacillin)、氯唑西林(Cloxacillin)等。,c.广谱青霉素 如氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、替卡西林(Ticarcillin)、磺苄西林(Sulbenicillin)等。,2.头孢菌素类（Cephalosporins） 头孢菌素的基本结构特点 头孢菌素又称先锋霉素。天然的头孢菌素C(Cephalosporin C)是由与青霉菌近缘的头孢菌属的真菌所产生的抗生素，其结构由D-氨基己二酸和7-氨基头孢烷酸（7-ACA）缩合而成,半合成头孢菌素类药物 根据半合成青霉素改造的经验，在侧链酰胺的位上引入亲水性基团-SO3、-NH2、 -COOH,成功地获得了一些广谱、可口服的头孢菌素，如头孢磺啶(Cefsulodin)、头孢氨苄(Cefalexin)、头孢羟氨苄(Cefadorxil)、头孢拉定(Cefradine)等,头孢呋辛（Cefuroxime）对-内酰胺酶有高度的稳定性而引起人们的关注。将2-氨基噻唑与头孢呋辛中的甲氧肟结合，构成了系列耐酶和广谱的氨噻肟头孢菌素，如头孢噻肟(Cefotaxime)。,四环素类（Tetracycline） 四环素药物是由放线菌产生的一类口服的广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌包括厌氧菌有效，四环素类抗生素为并四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氢化并四苯（1,2,3,4，4,5,5,6,11,11,12,12-dodecahydronaphthacene）的基本结构。,1.天然四环素类抗生素Natural Tetracyclines 金霉素（Chlortetracycline） 金霉素是1948年自金色链丝菌的培养液中分离出来的一种抗生素，临床上用其盐酸盐治疗斑疹、伤寒、泌尿道感染、阿米巴痢疾等。,土霉素（Oxytetracycline） 土霉素是1950年自土壤中皲裂链丝菌的培养液中分离出来的一种抗菌素。为淡黄白色结晶或结晶性粉末，无臭，在空气中稳定。本品的抗菌谱和适应症与金霉素相似，但稳定性较高，副作用较小.,四环素（Tetracycline） 四环素为淡黄色结晶性粉末，无臭，在空气中稳定；露置日光下颜色变深。本品的抗菌谱和抑菌效力与金霉素及土霉素相似，但服后毒性和副作用小，吸收较快，血中浓度较高。,四环素类抗生素,天然四环素类药物的缺点 长期服用易产生耐药性、化学结构不稳定、半衰期短、影响牙、骨骼的生长等，故临床已少用，现由半合成的四环素类代替.,氯霉素（Chloramphenicol）是于1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到，确定了分子结构后次年即用化学方法合成。由于其毒性大、抑制骨髓造血机能、引起再生障碍性贫血，因而临床应用受到限制。但它在治疗伤寒、斑疹伤寒等方面迄今为止仍是首选药物，其他抗生素无法替代。氯霉素是第一个含硝基的天然药物，结构中的二氯乙酰胺基与抗菌活性有关。 氯霉素有四个旋光异构体，仅D-(-)苏阿糖型有抗菌活性，具有左旋光性。,解热镇痛类药物（Antipyretic analgesics） 能使发热病人的体温恢复正常，但